COURS ET EXERCICES CORRIGÉS DE CHIMIE ORGANIQUE LICENCE 3 CHIMIE, Exercises of Organic Chemistry

Download COURS ET EXERCICES CORRIGÉS DE CHIMIE ORGANIQUE LICENCE 3 CHIMIE and more Exercises Organic Chemistry in PDF only on Docsity! Les Organométalliques LES ORGANOMÉTALLIQUES I- PRÉSENTATION GÉNÉRALE Victor Grignard découvrit, autour de 1900, que les halogénures d’alkyle et d’aryle réagissent avec le magnésium métallique pour donner des solutions homogènes. Ces travaux ont été le point de départ de l’utilisation des réactifs organométalliques en synthèse organique. Les « réactifs de Grignard» se révélèrent être des nucléophiles carbonés réactifs et continuent depuis lors à être très utiles en synthèse. Les réactifs organolithiens ont eu une application en synthèse un peu plus tard. Au cours de ces vingt cinq dernières années, l’utilité des réactions impliquant des ions métalliques et des composés organométalliques s’est considérablement étendue. Certains métaux de transition, comme le cuivre, le palladium et le nickel, ont accédé à des places importantes en méthodologie de synthèse. Outre l’apport des réactifs pour la synthèse organique, l’étude systématique des réactions des composés organiques avec des ions et complexes métalliques a permis de créer un grand nombre de composés organométalliques, dont beaucoup possèdent une structure et une réactivité uniques. Dans ce chapitre, nous présenterons quelques exemples d’organométalliques des groupes IA et IIA et nous verrons le rôle de quelques métaux de transitions en synthèse organique. I-1- Liaison carbone-métal Les organométalliques sont des composés dans lesquels un atome de carbone est directement lié à un atome de métal; leur formule générale est de type : C Métal R R2 R1 Les métaux étant des éléments plus électropositifs que le carbone, cela entraîne une polarité de la liaison carbone-métal qui place une forte densité électronique sur le carbone. C M δ− δ+ Cette liaison carbone-métal présente est représentée par : Cette distribution électronique est responsable du fort caractère nucléophile et de la basicité élevée de ces composés. I-2- Exemples de formules - Nomenclature • Lorsque le métal est monovalent (exemple (Li, Na, K, ...), la formule de l’organométallique s’écrit 1  Les Organométalliques simplement R-M. Exemple : R-Li (organolithien). • Lorsque le métal est divalent (exemple : Ca, Mg, Zn, ... ), on distingue : • Les organométalliques symétriques R-M-R et, • Les organométalliques dissymétriques ou mixtes R-M-X (ou X est un halogène). Exemple: R-Mg-X (organomagnésien mixte). II- LES ORGANOMÉTALLIQUES DES GROUPES IA ET IIA Les composés du lithium et du magnésium sont les plus importants des organométalliques des groupes IA et IIA (colonnes 1 et 2 du tableau périodique). Les métaux de ces deux groupes sont les plus électropositifs de tous les éléments. Préparation a) Action des halogénures sur un métal La réaction du magnésium ou du lithium métallique avec un halogénure d’alkyle ou d’aryle dans l’éther diéthylique (oxyde de diéthyle) est la méthode classique de synthèse des réactifs de Grignard et des organolithiens. RX + Mg RMgX RX + 2Li RLi + LiX R-Br + R'Li L’ordre de réactivité des halogénures est RI > RBr > RCl b) Echange entre halogénure et un composé organométallique (échange halogène-métal) RLi + R'-Br Ar-Br + BuLi Ar-Li + BuBr RC CH Ordre de réactivité des halogénures : R-I > R-Br > RCI c) Métallation (échange hydrogène-métal) R'Li+ RC C Li + R'H RC C+ R'MgBr + NaNH2 MgBrRC CH + R'H RC CRC CH Na + amidure de sodium NH3 Bien qu’elle soit d’une utilité limitée pour la synthèse d’autres types de Grignard, la métallation est un moyen important de préparation d’une large gamme de composés organolithiens. 2  Les Organométalliques liaison carbone-carbone, la portée de cette réaction est en fait assez limitée. Comme conséquence de cette réaction nous avons la réaction de Wurtz. Réaction de Wurtz Lors de la formation de l’organomagnésien, il est nécessaire d'avoir toujours le magnésium en excès par rapport à RX sinon la réaction de duplication de Wurtz devient importante, ce qui diminue le rendement de la réaction. + + Mg + 2Na RMgX 2 RX 2 RX RX R-R R-R R-R + MgX2 + MgX2 + 2 NaX A-4-2- Addition nucléophile (AdN) A-4-2-1- Addition nucléophile sur la double liaison C=O La réaction entre un réactif de Grignard et un composé carboné met en jeu l’addition du réactif sur le carbonyle. On représente souvent l’état de transition de l’addition des réactifs de Grignard sous forme d’un cycle constitué du groupe carbonyle et de deux molécules du réactif de Grignard. On dispose de nombreuses preuves en faveur de ce mécanisme qui met enjeu un complexe trimoléculaire. C O R' R' Mg R X O R R' R' Mg X R Mg X C O R' R' R Mg R + MgX2 a) Fonction carbonyle Le groupement carbonyle est très polaire et réactif: C O R R C R R O δ+ δ- C R R O on le note La réaction se produit en deux étapes : • AN en solvant éther anhydre C O R2 R1 R MgX + C O R2 R1 R MgX (halogénure d'alcoolate magnésium) • Hydrolyse en milieu acide dilué 5  Les Organométalliques C O R2 R1 R MgX H2O H C OH R2 R1 R + MgXOH Cette réaction permet la synthèse des diverses classes d’alcools. R MgX + méthanal aldéhyde cétone C O H H C O R1 H C O R2 R1 R CH2OH CH OH R1 R C OH R2 R1 R Alcool Ire Alcool IIre Alcool IIIre Des réactions secondaires se produisent parfois lorsque les substrats sont des cétones stériquement encombrées. Enolisation L’énolisation de la cétone est parfois une réaction concurrente. L’énolate n’étant pas réactif vis-à-vis de l’addition nucléophile, on a la cétone inchangée après hydrolyse. L’énolisation est le plus sérieusement compétitive lorsque l’addition est retardée par des facteurs stériques. RMgX + CH3 CH2 C O C(CH3)3 CH CCH3 C(CH3)3 OMgX + RH Réduction Les additions de Grignard sont sensibles aux effets stériques et, avec des cétones encombrées, on observe un processus concurrent impliquant la réduction du groupe carbonyle et faisant intervenir un état de transition cyclique similaire à celui de la réduction de Meerwein-Pondorff-verley. R RR C O R C C H MgX+ C OR H C C Mg CR + C COMgX H L’importance de cette réaction augmente avec le volume stérique de la cétone et du réactif de Grignard. La réduction concurrente peut être minimisée dans des cas gênants en utilisant le benzène ou le toluène comme solvant. b) Fonctions dérivées des acides carboxyliques Citons : 6  Les Organométalliques C O Cl R C O R OR' CR O O CR O C O Z R δ+ δ- chlorure d'acyle ester anhydride d'acide forme générale On a exclu les acides carboxyliques et les amides possédant un hydrogène mobile. Cette réaction se fait en deux étapes : • Première étape: addition-élimination C O Z R1 R MgX + C O Z R1 R MgX C O R1 R- ZMgX R MgX C O R1 R MgX R Le composé obtenu est instable à cause des deux groupements attracteurs, il se stabilise par perte de ZMgX. La cétone se formant dans le milieu réactionnel, au contact de l’organomagnésien, subit à son tour une addition nucléophile décrite précédemment. • Deuxième étape : hydrolyse en milieu acide dilué. H2O H + MgXOHC O R1 R MgX R + HC OH R1 R R Intérêt : cette méthode conduit à la synthèse d’alcools tertiaires très encombrés. Lorsque la réaction des organomagnésiens avec le chlorure d'acide en excès est menée à basse température, Elle conduit à la formation d’une cétone. On doit contrôler les conditions de la réaction pour éviter la formation d’un alcool tertiaire en ajoutant le réactif de Grignard à la cétone à mesure qu’elle se forme. CH3CH2CH2 C O Cl CH3(CH2)5MgBr+ - 30 °C CH3CH2CH2 C O (CH2)5CH3 92% c) Synthèse des acides carboxyliques : Action du dioxyde de carbone : Cette réaction a lieu en deux étapes comme les réactions précédentes. C OR MgX + O AdN C O R O MgX H2O H MgXOH + HC O R OH + halogénure de carboxylate magnésium Remarque : si on utilise un excès de RMgX par rapport à CO2, il peut se produire une double addition. 7  Les Organométalliques Il faut utiliser le nitrile n’ayant pas de H mobile en α de CN, sinon il peut se mettre sous sa forme tautomère et réagir avec l’organomagnésien. C NRCH2 C NHRCH R' MgX C NRCH MgX + R'H A-4-2-6- Action des organomagnésiens sur les composés α,β-insaturés Avec les cétones α,β-insaturées, on a une addition 1,2 ou une addition 1,4 (addition de Michaël). Le produit provenant de l’addition 1,4 étant majoritaire. Les aldéhydes conduisent également au mélange de produits d'addition 1,2 et 1,4. Mais les aldéhydes peuvent conduire uniquement au produit d’addition 1,4 si nous avons une forte conjugaison. 1- RMgX 2- H3O CH CHCH3 C O CH3 CH CHCH3 C OH CH3 R CHCH3 R CH2 C O CH3 addition 1,2 addition 1,4 ou addition de Michaël (25%) (75%) A-4-2-7-Action sur les isocyanates Les isocyanates aryliques additionnent aisément les organométalliques pour former des amides. (CH3)2CHMgCl + N C OC6H5 éther H3O C6H5NH C O CH(CH3)2 isobutyranilide A-4-2-8- Réaction avec des éléments autres que le carbone a) Action du dioxyde de soufre RMgX + SO2 H3O SR O OH (acide sulfinique) b) Action du dioxygène : Préparation des peroxydes RMgX H3O + O O R O OMgX R O OH + MgXOH Si on a un excès de RMgX, l’hydroperoxyde réagit sur le magnésien pour donner un alcool. RMgX H3O MgXOHR O OMgX R O MgX2 R OH2 + 10  Les Organométalliques c) Action du diiode Cette réaction illustre encore le caractère nucléophile des organomagnésiens. RMgX + I2 RI + 1/2 MgX2 + 1/2 MgI2 B- LES ORGANOLITHIENS B-l- Définition Les organolithiens répondent à la formule générale R-Li. Ils sont obtenus de façon similaire que les organomagnésiens. Une méthode utile de préparation des organolithiens fait intervenir un échange métal- métal. B-2- Propriétés chimiques La réactivité des réactifs organolithiens est généralement similaire à celle des réactifs organomagnésiens. Ils sont moins gênés lorsqu’ils agissent sur les carbonyles; d’où leur utilisation dans la synthèse d’alcools tertiaires très encombrés. B-2-1- Action avec le dioxyde de carbone RLi + CO2 H3O RCOOH B-2-2- Action avec les cétones et aldéhydes Les organolithiens réagissent avec les aldéhydes et les cétones pour donner les alcools. RLi H3O C O R2 R1 + C R1 R2 OH OH B-2-3- Action sur les composés carbonylés α,β -insaturés R 1- RMgX 2- H3O CH CHR1 C O Ar CH CHR1 C Ar OH2- H3O CHR1 R CH2 C O CH3 1- RLi CH CH R R1 C Ar OH + majoritaire (75%) minoritaire (25%) 11  Les Organométalliques B-2-4- Réaction avec les dérivés d'acides carboxyliques Les organolithiens réagissent avec les sels d’acides carboxyliques, les chlorures d’acides ou des anhydrides d’acides pour donner des cétones. R COOH CH3Li R COOLi CH3Li CCH3 OLi R OLi H3O C O R CH3 B-2-5- Action sur les doubles liaisons éthyléniques Contrairement aux organomagnésiens, les organolithiens réagissent avec les doubles liaisons éthyléniques. Les oléfines simples agissent à haute pression et donnent différents composés par la longueur de leur chaîne. CH2 CH2 RLi LiCH2 CH2R LiCH2 CH2 CH2 CH2R La position de la lithiation est déterminée par les acidités relatives des hydrogènes disponibles et par l’effet orienteur des groupes substituants. Les hydrogènes allyliques et benzyliques sont assez réactifs face à la lithiation du fait de la stabilisation de résonnance des anions résultants. OCH3OCH3 + BuLi Li OCH3 Liéther, 30°C 2h + majoritaire minoritaire C C H OCH3 H + tert-BuLi C C H OCH3 H H Li THF 0°C S Dans les composés hétérocycliques, le site privilégié pour la lithiation est habituellement celui adjacent à 1 hétéroatome. + BuLi THF, 30°C 1h S Li 12  Les Organométalliques Les énolates de zinc préparés dans les conditions de Reformatsky subissent des réactions d’addition avec les nitriles. Les produits initiaux sont des esters β-amino-α,β-insaturés qui peuvent s’hydrolyser spontanément en β-cétoester. CHR Br CO2C2H5 + R'CN Zn C C R C2H5O2C NH2 R' H2O CHR C O R' C2H5O2C La combinaison Zn/CH2Br2/TiCl4 donne lieu à un réactif organométallique appelé réactif de Lombardo. Il convertit les cétones en groupe méthylènes. Le réactif actif présumé être une entité dimétallatée qui s’additionne sur la cétone sous l’influence de l’acidité de Lewis du titane. Le groupe méthylène est ensuite créé par élimination β. CH2Br2 + 2 Zn Br Zn CH2 Zn Br C O R R C H2C R O R Zn Br Ti Cl Cl Cl C CH2 R R TiCl4 - ZnBrCl LES ORGANOCADMIENS B-l- Préparation Les composés organocadmiens peuvent être préparés à partir de réactifs organomagnésiens ou de composés organolithiens par réaction avec des sels de cadmiens (II). CdCl2 + 2 RMgX R2Cd + 2 MgXCl R2Cd + 2 LiClCdCl2 + 2 RLi Ils peuvent également être préparés directement à partir des halogénures d’alkyle et d’aryle par réaction avec un cadmien métallique fortement réactif obtenu par réduction des sels de cadmien (II). B-2- Réactivité La réactivité des organocadmiens est comparable à celle des organozinciques correspondants. L’application la plus courante des composés organocadmiens a été la préparation des cétones par réaction avec les chlorures d’acides. Les organocadmiens ne régissent pas avec les cétones et les esters. 15  Les Organométalliques CdR2 + 2 R'COCl 2 C O R' R + CdCl2 IV- LES DÉRIVÉS ORGANOMÉTALLIQUES DES MÉTAUX DE TRANSITION LES ORGANOCUIVRÉS OU ORGANOCUPRATES Contrairement aux réactions impliquant le lithium et le magnésium, où les réactifs sont utilisés en quantité stœchiométriques, une bonne part des réactions impliquant des métaux de transition s’avèrent être des processus catalytiques. IV-1- Préparation Les composés organocuivrés résultent de la réaction de réactifs organolithiens avec des sels de cuivres. RLi + Cu(I)X RCu + LiX 2 RLi + Cu(I)X 3 RLi + Cu(I)X [R2CuLi] + LiX [R2CuLi2] + LiX Les espèces de proportion 2 : 1, appelées cuprates, ont été fréquemment utilisées comme réactifs de synthèse. On peut préparer les réactifs organocuivrés 1 : 1 directement à partir d’un halogénure et de cuivre métallique fortement réactif obtenu par réduction des sels de cuivre (I) avec du naphtalénure de lithium. IV -2- Réactivité Le développement de la chimie des composés organocuivrés a mis un grand nombre de nouvelles réactions importantes à la disposition des chimistes travaillant dans le domaine de la synthèse. Les progrès sont dus à l’étude de l’effet catalytique des sels de cuivre sur les réactions des réactifs de Grignard avec les cétones α,β- insaturées. En présence d’une quantité catalytique de sels de cuivre [Cu(I)], la réaction aboutit à une addition conjuguée. CH CHCH3 C O CH3 1) CH3MgBr/CuI 2) H2O/H CHCH3 CH2 C CH3 CH3 O   Les réactions les plus importantes des organocuprates sont des substitutions nucléophiles sur les halogénures et les sulfonates, l’ouverture des cycles des époxydes, les additions conjuguées sur les 16  Les Organométalliques composés α,β-insaturés et les additions sur les acétylènes IV-2-1- Les réactions de substitution nucléophile Cette réaction de substitution des halogènes est plus générale et donne de meilleurs rendements que les substitutions au moyen des réactifs de Grignard ou de réactifs lithiens. RX + (CH3)2CuLi RCH3 + CH3Cu(I) + Li + X Les halogénures allyliques donnent à la fois des produits SN2 et des produits SN2’ Le processus de substitution SN2’peut mettre enjeu une coordination initiale sur la liaison double. R2Cu(I) + CH2 CH CH2 X R2Cu(I) CH2 CH CH2 X R2Cu(III) CH2 CH CH2 + X RCu CH2 CH CH2 + RCu(I) + X IV-2-2- Ouverture des époxydes Les époxydes saturés sont ouverts avec un bon rendement par les dialkylcuprates de lithium. Le groupe alkyle est introduit sur le carbone le moins encombré du cycle époxyde. CH3CH2 O + (CH3)2CuLi CH3CH2 CH OH CH2CH3 IV-2-3- Les réactions d'addition conjuguée Les organocuprates mixtes réagissent avec les énones conjuguées. Ils donnent des réactions d’addition 1,4 communément appelées addition de Michael. R2CuLi hydrolyse CHR1 CH C O R2+ CHR1 R CH2 C O R2 Plus le composé est facile à réduire, plus il est réactif vis-à-vis des cuprates (cas des cétones et des aldéhydes). Les esters et les nitriles α,β-insaturés ne sont pas aussi facile à réduire que les cétones correspondantes, il ne réagissent pas spontanément avec les dialkylcuprates. Les esters ont un comportement limite vis-à-vis des dialkylcuprates standard. IV-2-4- Addition sur les acétylènes Les esters acétyléniques conjugués régissent spontanément avec les cuprates, l’addition syn. étant favorisée du point de vue cinétique. 17  Les réactions concertées LES RÉACTIONS CONCERTÉES I- GÉNÉRALITÉS I-1- Définition Les réactions concertées sont des réactions dont les processus sont à étape unique. Le mot «concerté» signifie qu’il y a un seul état de transition et donc qu’aucun intermédiaire n’intervient dans le processus. A l’état de transition, la création et la rupture de liaisons se déroulent en même temps. Ces réactions sont regroupées dans une catégorie de réactions appelée réactions péricycliques. I-2- Réactions péricycliques Une réaction péricyclique est caractérisée par une modification des relations entre liaisons sous forme d’une réorganisation concertée continue des électrons. Les réactions péricycliques passent par des états de transition cyclique. Les réactions de cycloaddition font partie de cette classe de réactions. I-3- Mécanisme des réactions péricycliques La compréhension du mécanisme des réactions péricycliques est due à Woodward et Hoffmann qui ont admis que les propriétés de symétrie des orbitales directement mises en jeu déterminaient le déroulement de ce type de réactions. I-4- Règles de Woodward et Hoffmann Les règles de sélection des réactions de cycloaddition peuvent être déduites de l’étude de l’aromaticité de l’état de transition. Pour les cycloadditions [4+2] suprafacial-suprafacial, l’état de transition est aromatique. Pour les cycloadditions [2+2], le mode suprafacial-suprafacial est anti-aromatique tandis que le mode suprafacial-antarafacial est aromatique. Les règles généralisées de Woodward et Hoffmann pour la cycloaddition sont résumées ci-dessous : Règles de sélection pour les cycloadditions m+n m+n Supra-supra Supra-antara Antara-antara 4n Interdite Permise Interdite 4n+2 Permise Interdite Permise 20  Les réactions concertées II-LES RÉACTIONS DE CYCLOADDITION Les réactions de cycloaddition aboutissent à la formation d’un nouveau cycle à partir de deux molécules mises en réaction. Le mécanisme de ces réactions est un processus concerté. Un mécanisme concerté nécessite qu’un état de transition unique; Au Cours de ces réactions, il n’y a donc pas d’intermédiaires réactionnels caractérisables par ses propriétés chimiques ou physiques. On peut citer deux exemples importants de cycloaddition se déroulant habituellement selon un mécanisme concerté: • La réaction de Diels-Alder X X X + • La cycloaddition dipolaire B C A X B A C X A C B X + Soient deux polyènes conjugués de p et q atomes de carbones respectivement. On appelle cycloaddition [p+q], la réaction de cyclisation résultant de la création de deux liaisons simples C1-C1’et Cp-Cq, formation accompagnée de la disparition concomitante de deux doubles liaisons. 1 2 1' 2' + cycloaddition [2+2] 3 4 5' 6' 1 2 3' 4' 1' 2' 1' 2' + 3 4 1 2 + cycloaddition [4+2] cycloaddition [4+6 Les cycloadditions [4+2] sont connues sous le nom de réactions de Diels-Alder. 21  Les réactions concertées A- LA RÉACTION DE DIELS-ALDER A-l- Caractéristiques générales La cyclocondensation des diènes et des alcènes (diénophiles) est une méthode très utile de formation de cyc1ohexènes substitués. Cette réaction est appelée réaction de Diels-Alder (Otto Diels et de Kurt Alder, chimistes allemands). La réaction de Diels-Alder est une cycloaddition [4π+2π]. Elle est dite cycloaddition [4π+2π] parce que 4 électrons π venant du diène et 2 électrons π venant de l’alcène (communément appelé diénophile). Le mécanisme de la réaction est un mécanisme concerté. + A-2- Aspects stéréochimiques des réactions de Diels-Alder a- Conformation des diènes Les diènes conjugués peuvent adopter deux conformations notées s-cis et s-trans. La conformation s-trans est en général plus stable que la conformation s-cis. Mais l’état de transition d’une réaction concertée nécessite que le diène adopte la conformation s-cis. Le diène et le diénophile s’approchent l’un de l’autre dans des plans à peu près parallèles. Un diène qui ne peut adopter la conformation s-cis ne peut pas donner de réaction de Diels-Alder. b- Les diénophiles Les composés présentant un niveau de réactivité élevé en tant que diénophile doivent posséder au moins un substituant fortement attracteur d’électrons sur la liaison double ou triple carbone-carbone. Les dérivés alkylés sont des diénophiles réputés médiocres. c- Cinétique : règle d’Alder La règle d’Alder stipule que la réaction s’effectue plus facilement (ou est accélérée) avec un diène riche en électrons (substitué par des atomes ou groupe d’atomes donneurs d’électrons) et un diénophile pauvre en électrons (substitué par des atomes ou groupe d’atome attracteurs d’électrons). d- Stéréo spécificité de la réaction de Diels-Alder L’expérience montre que l’action du butadiène sur le butène-2 est stéréo spécifique syn. Lors d’une réaction de Diels-Alder, le diène et le diénophile s’approchent dans deux plans parallèles afin de permettre un recouvrement axial (approche supra-supra). + + (méso ou cis) (thréo ou trans racémique) (cis ou Z) (trans ou E) Δ Δ 22  Les réactions concertées O O O O O O approche exo approche endo O HH O O H H O O O produit minoritaire exo produit majoritaire endo L’addition de diénophiles sur le cyclopentadiène, par exemple, favorise habituellement le stéréoisomère endo, même s’il est plus encombré. Les prévisions stéréochimiques s’appuyant sur la règle d’Alder se font, en général, en disposant le diène et le diénophile de telle façon que tout substituant insaturé du diénophile recouvre le système π du diène. Plusieurs facteurs contribuent à déterminer le rapport endo/exo de chaque cas spécifique, par exemple les effets stériques, les interactions dipôle-dipôle et les forces de dispersion de London. Les interprétations s’appuyant sur les orbitales moléculaires font valoir les interactions orbitalaires secondaires entre les orbitales π du (des) substituant(s) du diénophile et la liaison π se formant entre C2 et C3 du diène. Il y a peu d’exception à la règle d’Alder, dans la plupart des cas, la préférence pour l’isomère endo est relativement modeste. g- Interprétation de la règle de l’endo La seule méthode qui permet d’expliquer la formation plus vite du composé endo le moins stable est la méthode des orbitales frontières. Ceci peut, en général, s’interpréter par des interactions secondaires favorables entre orbitales frontières, ne faisant pas intervenir les atomes de carbone directement dans la formation du nouveau cycle. Exercice d’application Préciser la régiosélectivité de la réaction : + CO2MeEtO ? Solutions Dans : EtO δ+ COOCH3 25  Les réactions concertées Le groupement a un effet mésomère donneur de par ses doublets libres. Il en résulte un fort caractère négatif du Cl, cela constituera le site nucléophile attaquant électrophile. D’où la régiosélectivité : CO2Me CO2Me + EtOEtO h- Effet des substituants Les réactions de Diels-Alder sont sensibles à des effets stériques de deux types: • Des substituants volumineux sur le diénophile ou aux extrémités du diène peuvent gêner l’approche des deux composants l’un vers l’autre et ralentir la réaction (exemple des diènes substitués en position 1 vis-à-vis de l’anhydride maléique) • L’autre type d’effet stérique: est lié aux interactions entre les substituants du diène. L’adoption de la conformation s-cis du diène dans l’état de transition rapproche les substituants orientés s-cis des positions 1 et 4 du diène. De petits substituants sur C2 et C3 du diène exercent une faible influence stérique sur la vitesse de l’addition de Diels-Alder. Le 2,3-diméthylbutadiène réagit avec l’anhydride maléique environ 10 fois plus vite que le butadiène, à cause de l’effet électronique des groupes méthyles. En revanche, la présence de substituant tert- butyle sur les deux positions C2 et C3 empêche d’atteindre la conformation s-cis et aucune réaction de Diels- Alder n’a été observée avec le 2,3-di-tert-butylbuta-l ,3-diène. OO R R O O + R = tertio-butyle O R R O • La présence de substituants électro-donneurs sur le diène et de substituants électro-attracteurs sur le diénophile favorisent et accélèrent la réaction. i- effet des acides de Lewis Les acides de Lewis tels que le chlorure d’aluminium (AlCl3), le tétrachlorure d’étain (SnCl4), le chlorure de zinc (ZnCl2) et le chlorure de diéthylaluminium (Et2AlCl) catalysent les réactions de Diels-Alder. L’effet catalytique résulte de la coordination de l’acide de Lewis avec le diénophile (formation de complexe), ce qui a pour effet d’exalter l’aptitude électroaccepteur du groupe substituant. R H H O H + MXn R H H O H MXn R H H O H MXn 26  Les réactions concertées Le diénophile complexé est alors plus électrophile et plus réactif vis-à-vis des dérivés riches en électrons. On pense que le mécanisme de l’addition est toujours concerté et l’on observe une stéréospécificité élevée. Les catalyseurs acides de Lewis augmentent habituellement la régiosélectivité de la réaction. CO2CH3CO2CH3 + CH3CH3 CH3 CO2CH3 + Réaction non catalysée (120°C , 6h) Réaction catalysée par AlCl3 (120°C , 6h 70 % 95% 30 % 5% j- Régiochimie La régiochimie de la réaction de Diels-Alder est sensible à la nature des substituants portés par le diène et le diénophile. La combinaison d’un électrodonneur sur le diène et d’un électroattracteur sur le diénophile donne les cas de réactions de Diels-Alder normales. Dans certains cas, les substituants sont inversés de sorte que le substituant électrodonneur se trouve sur le diénophile et l’électroattracteur sur le diène, cas de réactions de Diels-Alder à demande électronique inversée. A-3- Exemples de réactions de Diels-Alder On distingue deux grands groupes de réaction de Diels-Alder : - les réactions de Diels-Alder normales dans lesquelles, le diène est substitué par un groupement donneur d’électrons et le diénophile par un groupement attracteur d’électrons, - les réactions de Diels-A1der à demande électronique inversée. Dans ces réactions, le diène est substitué par un attracteur d’électrons et le diénophile par un donneur d’électrons. a) Les réactions de Diels-A1der régiosélectives normales + attracteur donneur attracteurattracteur donneur attracteur+ donneur donneur Type A : Type B : b) Les réactions de Diels-A1der à demande électronique inversée Les réactions de Diels-Alder normales se produisent entre les diènes riches en électrons et des diénophiles pauvres en électrons. Lorsque ces substitutions sont inversées, c’est-à-dire un diène pauvre en électrons (porteur de groupements électroattracteurs) et un diénophile riche en électrons (porteur de groupements électrodonneurs), on parle de réaction de Diels-Alder à demande électronique inversée. 27  Les réactions concertées La régiosélectivité de l’addition de Diels-Alder correspond à la mise en vis-à-vis d’atomes de carbone ayant les plus gros coefficients dans les orbitales frontières. + attracteur donneur attracteurattracteur donneur attracteur+ donneur donneur attracteur donneur + orientation de type "ortho" orientation de type "para" attracteur+ donneur favorisé favorisé   Interaction entre HO-BV expliquant la régiosélectivité des réactions de cycloaddition de Diels-Alder Les concepts d’orbitales frontières peuvent aussi servir à expliquer la très forte catalyse exercée par les acides de Lewis dans certaines réactions de Diels-Alder. Les diénophiles qui sont soumis à la catalyse sont généralement ceux qui sont porteurs de groupes activateurs carbonylés. Les acides de Lewis forment des complexes au niveau de l’oxygène du carbonyle, ce qui a pour effet d’exalter l’aptitude électroaccepteur du groupe substituant. O ZnCl Cl O AlCl Cl Cl Cette complexation accentue à la fois l’énergie et les effets de distorsion des orbitales du substituant et exalte tant la réactivité que la sélectivité du diénophile. A-5- Les réactions de Diels-Alder intramoléculaires Les réactions de Diels-Alder intramoléculaires se sont révélées très utiles dans la synthèse de composés polycycliques. O O H3C CH(CH3)2 0°C H H3C (80%) H CH(CH3)2 30  Les réactions concertées La stéréosélectivité d’un certain nombre de réaction de Diels-Alder intramoléculaire a été analysée et il semble que les facteurs conformationnels de l’état de transition jouent un rôle prédominant dans la détermination de la structure du produit. Comme dans les réactions intermoléculaires, la catalyse acide selon Lewis améliore souvent la stéréosélectivité des réactions de Diels-Alder intramoléculaires. On a également remarqué dans certains systèmes que la stéréosélectivité était fonction du substituant activant présent sur la double liaison, aussi bien pour les réactions thermiques que pour les réactions en catalyse acide de Lewis. B- RÉACTION DE CYCLOADDITION DIPOLAIRE Les réactions de cycloaddition dipolaire sont comparables aux réactions de Diels-Alder puisqu’il s’agit de cycloadditions [4π+2π] concertées. Dans les réactions de cycloaddition dipolaire, l’autre réactif, habituellement un alcène ou un alcyne, est appelé dipolarophile. La réactivité des dipolarophiles dépend à la fois des substituants présents sur la liaison π et de la nature du dipôle engagé dans la réaction. La cycloaddition dipolaire-1,3 est une réaction très utile pour la construction d’hétérocyc1es à cinq chaînons. La stéréochimie de la réaction de cycloaddition dipolaire 1,3 est analogue à celle de la réaction de Diels- Alder, c’est addition syn stéréospécifique. Quelques exemples de dipôles N N CR2 N N NR RC N CR2 RC N NR N N CH2 R2C NR O N N CR2 N N NR RC N CR2 RC N NR N N CH2 diazoalcane azoture ylure de ntrile imine de nitrile ou nitrilimine diazométhane nitroneR2C NR O B-1- Régiochimie de la réaction Dans la prédilection des structures des produits de cycloaddition dipolaire-1,3, deux questions sont d’intérêt primordial : 1- Quelle est la régiosélectivité de la réaction ? 2- Quelle est la stéréosélectivité de la réaction ? 31  Les réactions concertées Beaucoup d’exemples spécifiques ont démontré que la cycloaddition dipolaire-1,3 est une addition syn stéréospécifique par rapport dipolarophile. B-2- Interprétation des orbitales frontières Lorsque le dipôle 1,3 et le dipolarophile sont tous les deux dissymétriques, il y a deux orientations possibles pour l’addition. Les facteurs stériques et les facteurs électroniques doivent jouer un rôle dans la détermination de la régiosélectivité de l’addition: On peut interpréter la régiosélectivité en termes des orbitales frontières. Comme dans les réactions de Diels-Alder, l’orientation la plus favorable est celle qui met en jeu une interaction complémentaire entre les orbitales frontières du dipôle et du dipolarophile. Selon les énergies relatives des orbitales du dipôle-1,3 et du dipolarophile, l’interaction la plus forte peut s’exercer entre l’orbitale moléculaire HO du dipôle et la BV du dipolarophile ou inversement. Pour les dipolarophiles porteurs de groupements attracteurs d’électrons, l’interaction HO du dipôle-BV du dipolarophile est habituellement dominante. L’inverse est vrai pour les dipolarophiles comportant des substituants donneurs. B-3- Prévision de la régiosélectivité de la cycloaddition dipolaire-1,3 C- LES CYCLOADDITIONS [2+2] Parmi les réactions de cycloaddition dom l’utilité générale en synthèse a été montrée figurent les cycloadditions [2+2] des cétènes et des alcènes. On peut analyser la stéréosélectivité de la cycloaddition cétène-alcène dans le cadre des règles de Woodward et Hoffmann. Pour qu’elle soit un processus permis, la cycloaddition [2+2] doit être suprafacial pour l’un des composants et antarafacial pour l’autre. Le cétène, qui utilise l’orbitale moléculaire BV de basse énergie, est le composant antarafacial et interagit avec la HO de l’alcène. 32  Les réactions concertées présentent une autre particularité stéréochimique H3C CH3 CH3 CH3 H3C CH3 CH3 CH3 Le mode disrotatoire dans lequel les groupes méthyles s’écartent devrait être plus favorable pour des raisons stériques. 35  Les réactions concertées IV- LES RÉARRANGEMENTS SIGMATROPIQUES A- Définition Les réarrangements sigmatropiques thermiques impliquent une réorganisation concertée des électrons au cours de laquelle un groupe attaché par une liaison σ migre vers une position ou extrémité plus éloignée du système d’électrons π adjacent. Il y a migration simultanée des électrons π. Les réactions sigmatropiques sont des processus concertés gouvernés par la symétrie des orbitales. On précise la description des migrations sigmatropiques en indiquant la relation entre les centres de la réaction dans le fragment migrant et le système π. L’ordre [ij] est donné par le nombre d’atomes du fragment migrant et le nombre d’atomes du système π directement impliqués dans les changements de liaison. B- Régiochimie de la réaction sigmatropique Comme pour d’autres réactions concertées, les orbitales interagissant dictent la facilité des différents réarrangements sigmatropiques et de la stéréochimie du processus. La migration peut se produire suivant deux processus topologiquement distincts. Lorsque le groupe migrant reste associé, durant le processus, au même côté du système π conjugué, la migration est dite suprafaciale; l’autre possibilité implique un processus au cours duquel le groupe migrant passe du côté opposé du système π, et la migration est dite antarafaciale. On analyse les critères de symétrie des orbitales des réactions sigmatropiques en examinant les interactions entre les orbitales du système π et celle du fragment migrant. Une autre analyse consiste à construire l’ensemble de base des orbitales et à classer le système résultant comme étant de type Möbius ou de Hückel. Cette classification faite, on compte le nombre d’électrons engagés dans le processus pour déterminer si l’état de transition est aromatique ou antiaromatique. Cas de la migration d’un atome d’hydrogène annulène de Hükel antarafaciale 1,3 antiaromatique à 4 électrons : interdit annulène de Hükel suprafaciale 1,5 aromatique à 6 électrons : permis annulène de Möbius antarafaciale 1,7 aromatique à 8 électrons : permis Classification des migrations sigmatropiques d’hydrogène par rapport à l’ensemble de base des orbitales. 36  Les réactions concertées Cas de la migration d’un groupe alkyle annulène de Hükel de retention suprafaciale 1,3 antiaromatique à 4 électrons : interdit annulène de Möbius d'inversion suprafaciale 1,5 antiaromatique à 6 électrons : interdit annulène de Möbius d'inversion suprafaciale 1,3 aromatique à 4 électrons : permis annulène de Hükel de retention suprafaciale 1,5 antiaromatique à 6 électrons : permis   Classification des migrations sigmatropiques de groupe alkyles par rapport de base des orbitales. C- Règles de sélection généralisées de Woodward et Hoffmann appliquées aux processus sigmatropiques La généralisation des règles de Woodward et Hoffmann appliquée aux processus sigmatropiques conduit aux règles de sélection ci-dessous : Règles de sélection généralisée pour les migrations sigmatropiques [1,j] A ordre [1,j] 1+j Supra/rétention Supra/inversion Antara/rétention Antara/ inversion 4n Interdit Permis Permis Interdit 4n+2 Permis Interdit Interdit Permis B ordre [i,j] i+j Supra/supra Supra/antara Antara/antara 4n Interdit Permis Interdit 4n+2 Permis Interdit Permis D- Exemples de réactions sigmatropiques R R R R O O migration 1,3 du groupe alkyle migration 1,5 du groupe alkyle réarrangement sigmatropique 3,3 d'un hexa-1,5-diène réarrangement sigmatropique 3,3 d'un oxyde d'allyle et de vinyle 37  Les réactions concertées 3- Réarrangement sigmatropique [3,3] : réarrangement de Cope et Claisen Les réarrangements sigmatropiques d’ordre [3,3] sont très courants. On peut représenter l’état de transition de ce type de processus sous forme d’une interaction entre deux fragments allyles. Les principes de symétrie des orbitales appliquées aux réarrangements sigmatropiques [3,3] concertés démontrent que ce sont des processus permis. Les prédictions et analyses stéréochimiques s’appuient sur l’état de transition mis en jeu par un mécanisme de réaction concerté. Dans le cas d’un processus suprafacial pour les deux fragments, l’état de transition est aromatique et le processus thermique est permis. 3-1- Le réarrangement de Cope Le réarrangement thermique des 1,5-diènes par sigmatropie [3,3] est connu sous le nom de réarrangement de Cope. Le réarrangement de Cope est la conversion par un mécanisme sigmatropique [3,3] d’un dérivé de l’hexa-1,5-diène en hexa-1,5-diène isomère. La réaction est à fois stéréospécifique et stéréosélective. Elle est stéréospécifique en ce que les relations de configuration Z ou E sur l’une ou l’autre des liaisons doubles sont conservées dans l’état de transition et régissent la relation stéréochimique sur la liaison simple formée du produit. En général, quand le produit peut exister sous les deux formes stéréoisomères E et Z, il y a stéréosélectivité en faveur de l’un des deux. Des substituants conjugués sur C2, C3, C4 ou C5 accélère le réarrangement. Des substituants donneurs sur C2 et C3 accélèreent aussi la réaction. On peut expliquer l’effet des substituants en terme de stabilisation de l’état de transition en décrivant leur influence sur les deux systèmes allyliques interagissant. X Y 1 2 3 4 5 6 Y X * * Y X L’influence nette d’un substituant sera déterminée selon qu’il stabilise plus efficacement l’état de transition on l’état fondamental a- Caractéristiques régiochimiques Le réarrangement de Cope passe habituellement par un état de transition de type chaise. On peut habituellement prévoir et analyser les caractéristiques stéréochimiques de la réaction sur la base d’un état de transition de type chaise qui minimise les interactions stériques entre les substituants. Ainsi le composé A réagit principalement par l’état de transition B pour donner le composé majoritaire C. Le produit minoritaire passe par l’état de transition moins favorable B’. 40  Les réactions concertées CH3 CH3 Ph CH3 Ph CH3 H CH3Ph Ph H3C Ph H3C Ph H3C CH3 A B C (majoritaire) A B' D (minoritaire) b- Le réarrangement d’oxy-Cope Quand le système diénique est porteur d’un hydroxyle au niveau du C3, le produit du réarrangement de Cope est un énol qui est ensuite converti pour donner le composé carbonylé correspondant. Ce processus est appelé réarrangement d’oxy-Cope. La réaction d’oxy-Cope a connu une amélioration importante lorsqu’on a découvert que les réactions étaient nettement catalysées par les bases. Quand le groupe hydroxyle en position C3 est converti en alcoolate, la réaction est accélérée d’un facteur de 1010-1017. Ces réactions baso-catalysées sont appelées réarrangement d’oxy-Cope anionique HO HO O O OO réarrangement d'oxy-Cope réarrangement d'oxy-Cope anionique H Le schéma réactionnel sigmatropique [3,3] est pratiquement général pour les autres systèmes qui comportent un ou plusieurs hétéroatomes à la place du carbone dans l’entité hexa-1,5-diène. La plus utile et la plus largement étudiée de ces réactions est le réarrangement de Claisen, dans lequel le système réagissant comporte un atome d’oxygène. 3-2- Le réarrangement de Claisen et variantes a- Le réarrangement de Claisen Le réarrangement sigmatropique [3,3] des oxydes d’allyle et de vinyle est appelé réarrangement de Claisen. Du point de vue mécanistique, il est analogue au réarrangement de Cope. Le produit étant un composé carbonylé, l’équilibre est habituellement favorable. 41  Les réactions concertées O O O OHO O RO OR O O OROR - ROH Réarrangement de Claisen des oxydes d'allyle et de vinyle Réarrangement de Claisen des oxydes d'allyle et de phényle Réarrangement de Claisen des orthoester De même que le réarrangement de Cope, la réaction de Claisen est sensible aux substituants du système réagissant. Les groupes cyano facilitent le réarrangement par un facteur de 102 sur les positions 2 et 4 et ont des effets moindres sur les autres positions. Un substituant donneur, le triméthylsilyloxy par exemple, en C2 accélère fortement la réaction. Comme dans le cas du réarrangement de Cope, on arrive à une meilleure interprétation des ces effets de substituant en analysant leur effet sur la stabilité de l’état de transition. Réarrangement de Claisen des oxydes d’allyle et de phénols Les réarrangements de Claisen des oxydes d’allyle et de phényle en ortho-allylphénols ont été les premiers réarrangements sigmatropiques [3,3] à être étudiés en détail. La réaction passe par une cyclohexadiénone qui s’énolise pour donner le phénol stable. O O OH Lorsque les deux positions ortho portent des substituants, le groupe allyle subit une seconde migration, qui donne le phénol para-substitué O O OHO H3CO OCH3 H3CO OCH3 H3COH3CO OCH3OCH3180°C   42  Les réactions concertées Transfert de chiralité : Basé sur la même méthode, on peut utiliser l’alcool allylique chiral suivant. Au cours du réarrangement on aura conservation de la stéréochimie. Cela est du à l’état de transition, en effet ici on fait un réarrangement [3,3], donc l’état de transition est de type Zimmerman-Traxler, d’où un très bon transfert de chiralité. Me Me O Me OEt Δ O OEtMe Deux points importants sont à souligner pour cet exemple: Le groupe méthyle qui est en avant du plan, avant réarrangement, se retrouve aussi en avant du plan après le réarrangement. De plus sa configuration absolue est R avant et après réarrangement, mais ça c’est pas une règle c’est juste une observation car il faut toujours revérifier les ordres de priorité selon les règles de Cahn- Ingold-Prelog. La stéréochimie E de l’insaturation reste inchangée avant et après réarrangement. O Me Me OEt O OEt MeO Me OEt O Me OEtMeMe β- Réarrangement d’Eschenmoser Il ressemble au réarrangement de Johnson mais cette fois-ci, le groupement R = OEt est remplacé par R = NR’2. Le réarrangement se décrit comme la pyrolyse (par chauffage) d’un mélange d’alcool allylique et d’acétals d’amide. Cette réaction a lieu par échange de l’alcool allylique et d’un des groupes alcooxy de l’acétal d’amide, suivi d’une élimination. La stéréochimie de la réaction est analogue à celle des autres variantes du réarrangement de Claisen. Le réarrangement d’Eschenmoser conduit par réarrangement sigmatropique [3,3] à une amide insaturé-1,4. σ [3,3]OH MeC(OMe)2NEt2 Xylène, 150°C C OMe CH3 NEt2 O CH2 CH CH2 O NEt2 O NEt2 - MeO - H δ- Réarrangement de Carroll Le réarrangement de Carroll est un réarrangement extrêmement stéréosélectif L’exemple suivant montre le réarrangement de Carroll classique. Celui-ci commence par une transestérification entre l’alcool allylique A et le cétoester B, pour donner un nouvel ester C. Ce nouveau cétoester C peut exister sous deux formes, une forme cétone C (minoritaire) et une forme énol D (majoritaire). C’est 45  Les réactions concertées cette forme énol D qui va permettre le réarrangement sigmatropique pour donner l’acide E. Or comme pour le faire cette sigmatropie, on chauffe, on va observer une décarboxylation pour finalement obtenir la cétone G. OH CO2Et O + O O O O O OH O H O O Δ σ [3,3] A B C D E H Δ - CO2 OH O F G γ- Variante de Ireland La variante de Ireland, permet de faire le même réarrangement de Carroll toujours en chauffant, mais cette fois-ci on évite la réaction de décarboxylation. Car cette fois on ne part plus d’un cétoester, mais tout simplement d’un ester. Ce réarrangement se produit dans des conditions beaucoup plus douces que pour la méthode des orthoesters. Cette réaction a lieu à température ambiante ou légèrement au-dessus. Après hydrolyse on peut obtenir des acides carboxyliques γ,δ- insaturés. O O O OTMS O OTMS 1- LDA 2- TMSCl 1- σ [3,3], 60°C 2- neutralisation La stéréochimie de Claisen de l’éther silylé d’énol de l’ester peut être contrôlée non seulement par la stéréochimie de la liaison double de l’alcool allylique, mais également par la stéréochimie de l’éther silylé d’énol. La stéréochimie de l’éther silylé d’énol peut être contrôlée par les conditions de préparation. La base habituellement utilisée pour la formation de l’énolate est le diisopropylamidure de lithium. Lorsque l’énolate est préparé dans du THF pur, l’énolate E est généré et cette stéréochimie est conservée dans le dérivé silylé. Si le solvant contient du HMPT, l’énolate Z prédomine. La formation de l’énolate E peut s’expliquer dans le cadre d’un état de transition cyclique dans lequel le proton est extrait à partir de l’orientation favorisée du point de vue stéréoélectronique. Le passage à l’énolate Z dans le HMPT peut être attribué au fait qu’un état de transition non cyclique est favorisé, en raison de la forte solvatation de l’ion lithium par le HMPT. 46  Les réactions concertées 4- Les réarrangements sigmatropiques (2,3) Les réarrangements les mieux étudiés sont les réarrangements des ylures d’azote ou de soufre et les réarrangements des allylsulfoxydes et des sélénoxydes. Une condition pour un processus sigmatropique [2,3] est que l’atome en position allylique soit apte à se comporter en groupe sortant lorsque l’atome adjacent amorce sa liaison avec le système allylique : Y X Y X La classe des réarrangements sigmatropiques (2,3) est représentée comme : X Y X Y RCH X CHZ CHZX RCHou neutre anionique Le modèle de réarrangement sigmatropique (2,3) est également observé avec les entités anioniques comme dans les réarrangements de Wittig, dans lesquels une base forte convertit les éthers allyliques en α- allylalcoolates. OZCH2 OZCH ZCH ZCH R R R R Obase H 47  Réactions d’addition nucléophiles sur le carbone insaturé RÉACTIONS D’ADDITION DES NUCLÉOPHILES SUR LE CARBONE INSATURÉ I- GÉNÉRALITÉS La formation de liaisons carbone-carbone est l’élément fondamental de la construction de l’édifice moléculaire dans la synthèse des molécules organiques. Beaucoup de processus de formation de liaisons carbone-carbone impliquent une réaction entre un carbone nucléophile et un carbone électrophile. Parmi les réactions décrites dans ce chapitre, on trouvera certaines méthodes de formation de liaisons carbone-carbone parmi les plus utiles en synthèse organique : la condensation aldolique, condensation de Claisen, les réactions de Darzens etc. Dans tous ces processus, il y a addition d’un nucléophile carboné sur un groupe carbonyle (site électrophile). Les additions nucléophiles sont des réactions qui se font par étape; dans des conditions basiques, le premier stade de la réaction comprend l’addition de l’agent nucléophile pour former un composé d’addition intermédiaire, ordinairement un anion. L’addition se complète ensuite par l’union d’un proton (ou d’un cation métallique) au siège négatif de l’anion intermédiaire. Le schéma de ce mécanisme est donné ci- dessous : C X C O B A C C X O A B OX C C A B+ agent nucléophile substrat produit d'addition intermédiaire C C C O ORNu C C C O OR C C C O ORNu Nu+ O C CH BH Nu C OR   Le type de produit final isolé dépend de la nature du substituant X porté par le nucléophile carboné, de celle des substituants A et B sur le groupe carbonyle et de la manière dont A, B, et X interagissent pour contrôler les trajets réactionnels accessibles au produit intermédiaire de l’addition. I-1- Les carbanions Une méthode générale de production de nucléophiles carbonés consiste à extraire un proton fixé sur un carbone à l’aide d’une base de Brönsted. Les anions ainsi produits sont des carbanions. La vitesse de déprotonation comme la stabilité du carbanion résultant sont accrues par la présence de groupes substituants 1. susceptibles de stabiliser une charge négative. Un groupe carbonyle directement lié au carbone anionique peut délocaliser une charge négative par résonance; c’est pourquoi les composés carbonylés sont particulièrement importants dans la chimie des carbanions. Les anions formés par 50  Réactions d’addition nucléophiles sur le carbone insaturé déprotonation du carbone situé en alpha d’un groupe carbonyle porte la plus grande partie de leur charge négative sur l’oxygène et sont communément appelés énolates. C O R CH2R' C CHR' OH R C CHR' O R cétone énol énolate C O R CHR' Les groupes fonctionnels permettant une délocalisation de la charge négative d’un carbanion sur un atome plus électronégatif tel que l’oxygène entraînent une forte augmentation de l’acidité des liaisons C-H. Les groupes carbonyles, nitro, sulfonyles et cyano par exemple, exercent un fort effet stabilisateur sur les carbanions. Un atome d’hydrogène attaché au carbone lié à l'un des groupes activants en α est dit activé. La présence de deux groupements d’effet mésomère –M accélère l’activité de l’hydrogène. C C CH3 OEt O O C C EtO OEt O O I-2- Régiosélectivité et stéréosélectivité lors de la formation des énolates Une cétone dissymétrique peut donner deux énolates régioisomères par déprotonation : C O CH2 CH3R B CH CR CH3 O CCH2 CH2 O R+ ou A B Pour bien exploiter en synthèse le potentiel des ions énolates, il faut contrôler la régiosélectivité de leur formation. Il n’est pas souvent possible de conduire la déprotonation de façon à former un énolate à l’exclusion de l’autre, mais on peut souvent choisir des conditions expérimentales qui favoriseront nettement le régioisomère voulu. La composition d’un mélange d’énolates peut être régie par des facteurs cinétiques ou par des facteurs thermodynamiques. La proportion des énolates est gouvernée par le contrôle cinétique quand la composition des produits obtenus dépend des vitesses relatives des deux réactions concurrentes d’ablation des protons. 51  Réactions d’addition nucléophiles sur le carbone insaturé CCH2 CH2 O R A B C O CH2 CH3R B+ CH CR CH3 O [A] = [B] ka kb ka kb En revanche, lorsque les deux énolates peuvent subir une interconversion rapide, l’équilibre s’établira et la composition des produits obtenus reflètera la stabilité thermodynamique relative des énolates. La proportion des énolates est alors gouvernée par le contrôle thermodynamique. CH CR CH3 O C O CH2 CH3R B+ [A] = [B] ka k-b CCH2 CH2 O R k k-a kb k Les conditions idéales pour le contrôle cinétique de la formation d'énolates sont celles dans lesquelles la déprotonation est rapide, quantitative et irréversible. On approche de ces conditions idéales en utilisant une base très forte, comme le diisopropylamidure ou l’hexaméthyldisilylamidure de lithium, dans un solvant aprotique en l’absence d’un excès de cétone. Le lithium, comme contre ion, est plus efficace que le sodium ou le potassium pour la formation régiosélective de l’énolate sous contrôle cinétique. Ces réactions sont effectuées à très basse température. Il faut utiliser des solvants aprotiques car les solvants protiques permettent l’interconversion des énolates en autorisant la protonation-déprotonation réversible, ce qui donne lieu à une composition d’énolate par contrôle thermodynamique. Un excès de cétone catalyse également l’interconversion. Les conditions du contrôle cinétique favorisent habituellement l’énolate le moins substitué. En revanche, à l’équilibre, l’énolate le plus substitué est habituellement l’espèce dominante (contrôle thermodynamique). I-3- Déprotonation des cétones α,β-insaturées La déprotonation cinétiquement contrôlée des cétones α,β-insaturées s’effectue d’habitude de préférence au niveau du carbone α’ adjacent au groupe carbonyle. L’effet électroattracteur du groupe carbonyle serait responsable de la déprotonation plus rapide sur cette position. Cependant, dans des conditions de contrôle thermodynamique, c’est l’énolate correspondant à la déprotonation au niveau du carbone γ qui est majoritaire. 52  Réactions d’addition nucléophiles sur le carbone insaturé Dans la condensation de Claisen-Schmidt des méthylcétones, la formation d’une double liaison trans est favorisée. Dans l’état de transition de l’élimination de la molécule d’eau conduisant à une double liaison cis, il y a interaction stérique défavorable entre le substituant R de la cétone et le groupe phényle. L’étude de la condensation de la 2-butanone avec le benzaldéhyde a contribué à mieux connaître les facteurs qui ont une incidence sur la structure des produits. La butanone réagit avec le benzaldéhyde au niveau du groupe méthyle. ArCH O + C O CH3CH2 CH3 PhCH CH C O C2H5 HO - H2O 1-phénylpent-1-èn-3-one Si l’aldéhyde est en excès (cas de la propanone et acétone), on obtient : ArCH O + C O CH3 CH3 PhCH CH C O CH HO - 2 H2O CHPh b) Exception : Biosynthèse de l’acide citrique à partir de l’éthanal et de l’acide oxalacétique. Le carbanion provient de l’aldéhyde. HO C C C OH O O O + CH3CH O H C O C HO O OH COOH CC HO O OH COOH COOH HO Oxydation II-3- Contrôle régiochimique et stéréochimique des condensations aldoliques mixtes des aldéhydes et cétones aliphatiques Le problème du contrôle des condensations aldoliques mixtes entre aldéhydes et cétones présentant plusieurs sites possibles d'énolisation est intéressant. On réalise habituellement ce type de réaction en convertissant le composé carbonylé qui doit servir de nucléophile en énolate, en éther silylé dénol ou en métalloénamine. Le nucléophile ainsi activé peut alors réagir avec le second composant de la réaction. Tant que l’étape d’addition est plus rapide que le transfert de protons ou que d’autres mécanismes d’interconversion des composants nucléophiles et électrophiles, l’adduit a la structure voulue. Les réactions de ce type sont dites condensations aldoliques dirigées. La plupart des énolates peuvent exister sous forme de deux stéréoisomères : H R O R1 2 R2 H O R1 R1 R O R2 OH R1 R O R2 OH énolate Z énolate E cétol syn érythro cétol anti thréo De même, la plupart des produits de condensation aldolique formés à partir d’un énolate de cétone et de l’aldéhyde peuvent avoir deux structures diastéréoisomères ; on peut les désigner par érythro et thréo ou par syn et anti. 55  Réactions d’addition nucléophiles sur le carbone insaturé Dans des conditions de contrôle cinétique, l’énolate formé à partir de la 2,2diméthylpentan-3-one est l’isomère Z. Quand il réagit avec le benzaldéhyde, seul l’aldol syn se forme. On peut expliquer ce résultat stéréochimique par un état de transition cyclique de conformation chaise. H CH3 O C(CH3)3 énolate Z PhCO - 72°C O CH3 H HO Ph H C(CH3)3 H OPh CH3 H O tBu δ- δ- Li+ (Rendement = 78% : 100% syn) On retrouve la même préférence pour la formation d’un aldol syn chez d’autres énolates Z dérivés de cétones dont un des substituants du carbonyle est volumineux. Les énolates de cétones dans lesquels l’autre substituant est volumineux présentent une stéréosélectivité décroissante selon l’ordre tert-butyle > isopropyle > éthyle. II-4- Condensations aldoliques intramoléculaires et annellation de Robinson a)- Condensations aldoliques intramoléculaires Les méthodes permettant de réaliser la condensation aldolique peuvent être appliquées aux composés dicarbonylés dans lesquels les deux groupes sont convenablement disposés pour une réaction intramoléculaire. Pour la formation d’un cycle à cinq ou six chaînons, l’utilisation d’une base en quantité catalytique est souvent satisfaisante. b)- Annellation de Robinson Il s’agit d’une réaction entre un aldéhyde ou une cétone conjuguée (accepteur) et un anion énolate. La séquence réactionnelle commence par l’addition conjuguée de l’énolate sur une énone conjuguée; une cyclisation a lieu ensuite par une condensation aldolique intramoléculaire. Une déshydratation se produit souvent donnant un dérivé de la cyclohexénone. Cette procédure permet de construire un nouveau cycle à six chaînons à partir d’une cétone. O O CH2 CH C O CH3 O O B O - BH - B OH BH O O CH2O O B O O OH O - BH - H2OBH - B O 56  Réactions d’addition nucléophiles sur le carbone insaturé III- RÉACTIONS DE CONDENSATION DES IMINES ET DES IONS IMNIUM Les imines et les ions iminiums sont des analogues azotés des composés carbonylés, ils peuvent subir des additions nucléophiles semblables à celles mises en jeu dans les condensations aldoliques. L’ordre de réactivité est : C=NR < C=O < [C=NR2]+ < [C=OH]+. Les ions iminiums étant plus réactifs que les imines, les condensations mettant en jeu des imines s’effectuent souvent dans des conditions acides favorables à la protonation de l'imine. III-l- Réaction de Mannich La réaction de Mannich est la condensation d’un dérivé carbonylé énolisable avec un ion iminium. La réaction attache un substituant α-diakylaminométhyle. (Confère cours sur addition électrophile). III-2- Réaction de condensation catalysée par les amines : réaction de Knœvenagel Les ions iminium sont des intermédiaires dans un groupe de réactions de formation des composés α,β- insaturés dont les structures correspondent à celles obtenues par les condensations aldoliques mixtes suivies de déshydratation. Ces réactions sont catalysées par amines ou des tampons contenant une amine et un acide sont appelées condensation de Knœvenagel. ArCH O + ArCH NC4H9C4H9NH2 + H2O CH3NO2 + B - BH CH2NO2 ArCH NC4H9 CH CH2NO2 Ar NC4H9 CH CHNO2 Ar NHC4H9 H ArCH CHNO2 + C4H9NH2 - B BH On pense que le mécanisme général met en jeu comme électrophiles actifs des ions iminium et non l’amine qui joue simplement le rôle de base par la condensation des aldéhydes aromatiques avec le nitrométhane. Les conditions des réactions catalysées par les amines sont habituellement appliquées à des composés acides contenant deux substituants électroattracteurs tels que les esters maloniques, les esters cyanoacétiques et le cyanoacétamide. Les nitroalcanes sont également des réactifs nucléophiles efficaces: L’unique groupe nitro active suffisamment les hydrogènes en α pour permettre la déprotonation dans des conditions faiblement basiques. Habituellement le produit isolé est le dérivé « déshydraté ». H2C CO2Et A A = COOEt : malonate d'éthyle CN : cyanoacétate d'éthyle COCH3 : acétylacétate d'éthyle La présence d’un proton acide dans le nucléophile potentiel est importante pour deux raisons. Il permet tout d’abord aux bases faibles, comme les amines, de fournir une concentration d’énolate suffisante pour la réaction. Il facilite ensuite l’étape d’élimination qui amène la réaction à son terme. 57  Réactions d’addition nucléophiles sur le carbone insaturé IV -5- Réaction de Perkin C’est la condensation d’un aldéhyde n’ayant pas d’hydrogène en α du carbonyle (C=O) avec un anhydride d’acide en présence de sel de potassium de l’acide carboxylique. Elle sert à préparer l’acide cinnamique ainsi que ses dérivés et exige une température élevée. Le mécanisme admet un carbanion à partir de l’anhydride. CH3 C O C CH3 O O B - BH CH3 C O C CH2 O O ArCH O CH3 C O C O O C Ar O H BH CH3 C O C O O C Ar OH H - H2O CH3 C O C O O C Ar H H2O/H isolement HO C O C Ar H + CH3COOH IV-6- Condensation de Stobbe : acylation des cétones par des esters C’est une méthode importante pour exalter la réactivité et la sélectivité dans la modification synthétique des cétones. Le carbanion provient de la cétone. C O CH3R' B C O CH2R' + BH C O EtO R R' C C R O O OEt - EtO R' R O O Si l’on prend un ester activé, le carbanion provient de l’ester (succinate d’éthyle). Dans cette réaction, l’anion du succinate d’éthyle se fixe sur une cétone sous l’action de ta base. Le produit d’addition initiale se cyclise grâce à une substitution nucléophile sur le groupement ester le plus éloigné et ensuite, par une élimination catalysée par une base, le cycle s’ouvre pour engendrer un carboxyle. R H2C H2C COOC2H5 COOC2H5 C2H5O - C2H5OH HC H2C COOC2H5 COOC2H5 C O R O CHR2C COOC2H5 CH2 CO OC2H5 O R2C COOC2H5 O OC2H5 O O - C2H5OO R2C COOC2H5 O R2C COOC2H5 C2H5O C R R COOC2H5 H2C COO isolement H2O C R COOC2H5R H2C COOH IV-7- Bcnzoïnation Cette réaction est une condensation des aldéhydes aromatiques sur eux-mêmes. La réaction se fait par l’intermédiaire de la cyanhydrine. L’ion cyanure agit comme catalyseur spécifique de la réaction. Trois propriétés sont à la base de cette spécificité : 60  Réactions d’addition nucléophiles sur le carbone insaturé a) Réactivité nucléophile de l’ion cyanure lui permettant de se fixer sur le carbonyle, b) Acidité des atomes d’hydrogène adjacents à la fonction nitrile, c) L’aptitude du groupement nitrile à quitter la structure cyanhydrine du dernier composé intermédiaire de la réaction. ArCO + NC CAr O H CN CAr OH CN Ar CH O C C Ar O CNH Ar HO C C Ar O H CN Ar HO C C Ar O H Ar HO benzoïne + NC Bien que la réaction donne de bons rendements avec les aldéhydes aromatiques, elle ne réussit pas avec les aldéhydes aliphatiques parce que dans ces derniers cas, la réaction fait intervenir des hydrogènes en α. V- ADDITION-CYCLISATION NUCLÉOPHlLE : RÉACTION DE DARZENS C’est la condensation en milieu basique d’un ester α-halogéné sur un carbonyle. La réaction a lieu en deux étapes : 1ère étape: addition de l’énolate d’un α-halogénoester sur le composé carbonylé ; 2ème étape: l’oxygène de l’alcoolate formé lors de l’addition effectue alors une attaque nucléophile, éjectant l’halogène et formant un α,β-époxyester (ester cyclique). CH2 CO2C2H5 Cl - EtOH CH CO2C2H5 Cl CO R R CR R O CH Cl CO2C2H5 - Cl O CHC R R CO2C2H5 EtO La réaction est très utile pour la préparation des aldéhydes et des cétones. O CHC R R CO2C2H5 KOH - EtOH O CHC R R CO2, K H2SO4 Δ O C R R C O O H H C CH R R O H CH R R CH O 61  Réactions d’addition nucléophiles sur le carbone insaturé VI- RÉACTION D’ADDITION CONJUGUÉE: ADDITION DES CARBANIONS AUX OLÉFINES ACTIVÉES Les doubles liaisons conjuguées avec des groupements attracteurs d’électrons servent de substrats dans les réactions d’addition nucléophile. Addition de Michael H2C CO2C2H5 CO2C2H5 C2H5O - C2H5OH HC CO2C2H5 CO2C2H5 CH CHC6H5 CO C6H5 CHC6H5 CH(CO2C2H5)2 CH2 CO C6H5 La réaction de Michael peut aussi se faire avec des groupes activants tels que: NO2, CO2R, CO, CN L’addition de Michael avec une cétone α,β-insaturée peut être suivie d’une condensation de Claisen intramoléculaire. H2C CO2C2H5 CO2C2H5 C2H5O - C2H5OH HC CO2C2H5 CO2C2H5 C CH CO CH3 H3C H3C OC2H5 O OC2H5O2C CH3 CH3 CH3 C2H5O OC2H5 O OC2H5O2C CH3 CH3 CH2 CH3 CH3 CO2C2H5 O O OC2H5 CH3 CH3 CO2C2H5 O O + C2H5O (I) Le produit obtenu peut être hydrolysé en milieu acide et par chauffage subir une décarboxylation par perte d’une molécule de CO2. O O O CH3 CH3 CO2C2H5 O H3O CH3 CH3 CH3 CO2H O Δ CH3 O + CO2 II : dimédone (I) Le dimédone permet de doser le formol. OO CH3 CH3 O dimédone CH2 O CH3 CH3 O CH2 dimédone O CH3O O O CH3CH3 CH3 62  Réactions d’addition nucléophiles sur le carbone insaturé 1-3- Stéréochimie de la réaction de Wittig La stéréosélectivité de la réaction de Wittig dépend fortement tant de la structure de l’ylure que des conditions de la réaction. Les ylures non stabilisés donnent l’alcène Z, alors que les ylures stabilisés donnent principalement des alcènes E. On pense que la stéréosélectivité de la réaction de Wittig résulte d’effets stériques engendrés par le rapprochement des deux réactifs. Les volumineux groupes phényles fixés sur le phosphore imposent des contraintes stériques importantes. 1-4- Réaction des carbanions phosphonates Les carbanions phosphonates sont plus nucléophiles qu’un ylure analogue et, porteurs d’un substituant R stabilisateur de carbanions, ils réagissent facilement avec les aldéhydes et les cétones pour donner des alcènes. Les carbanions phosphonates sont formés par action de bases comme l’hydrure de sodium, le butyllithium ou l’éthylate de sodium sur les alkylphosphonates, eux-mêmes produits par réaction d’un halogénure d’alkyle primaire avec un phosphite d’alkyle. RCH2X P(OC2H5)3 P(OC2H5)2 O RCH2 + C2H5X+ P(OC2H5)3 O RCH2 base P(OC2H5)3 O RCH R2"C O (C2H5O)2P O CHR CR2"O R2"C CHR P(OC2H5)2 O O+ Quand le substituant R est électroattracteur, la réaction présente une forte préférence pour la formation de liaisons doubles trans. Dans le cas d’un groupe alkyle, l’intermédiaire d’addition se forme, mais ne subit pas d’élimination. 1-5- Réaction de Wittig-Horner Les carbanions dérivés d’oxyde de phosphane s’additionnent sur les composés carbonylés. Les adduits formés sont stables, mais subissent l’élimination en formant des alcènes par chauffage avec une base comme l’hydrure de sodium. PPh2 O RCH2 RLi PPh2 O RCH Li R'CH O Ph2P O CHR CHR'O + Li R'CH CHR + PPh2 O O + Li Le processus d’élimination est syn., de sorte que la stéréochimie de l’alcène formé dépend de la stéréochimie de l’adduit. Il est possible de séparer les deux adduits diastéréoisomères pour préparer les alcènes purs. 65  Réactions d’addition nucléophiles sur le carbone insaturé 2 - Addition des ylures de soufre Les ylures de soufre sont préparés par déprotonation des sels de sulfonium correspondants. CH3I (CH3)2S+ SCH3 CH3 CH3 , I BuLi ou NaH/DMSO SCH2 CH3 CH3 SCH2 CH3 CH3 méthylure de diméthylsulfonium (CH3)2S O CH3 , I NaH/DMSO (CH3)2S O CH2 (CH3)2S O CH2 méthylure de diméthylsulfoxonium A la différence des ylures de phosphore, les ylures de soufre réagissent avec les composés carbonylés pour donner des époxydes. C O R R CH2 S(CH3)2 C R R O CH2 S(CH3)2+ O R R + S(CH3)2 C O R R CH2 S(CH3)2 C R R O CH2 S(CH3)2+ O R R + S(CH3)2 O O O Addition sur les composés carbonylés α,β-insaturés Le méthylure de diméthylsulfonium est à la fois plus réactif et moins stable que le méthylure de diméthylsulfoxonium, si bien qu’il est créé et utilisé à une température inférieure. Il réagit pour donner des époxydes alors que le méthylure de diméthylsulfoxonium réagit par addition conjuguée en donnant des cyclopropanes. La raison de cette différence de comportement tient aux vitesses relatives des deux réactions possibles pour l’intermédiaire bétaïne : a) retour aux produits de départ, b) substitution nucléophile intramoléculaire. Dans le cas du méthylure de diméthylsulfonium, l’étape de substitution intramoléculaire est plus rapide que la réaction inverse de l’addition et la formation de l’époxyde a lieu. CH3 CH3CH3 CH3CH2 O + SCH2 CH3 CH3 méthylure de diméthylsulfonium lent CH3CH2 O S(CH3)2 rapide - (CH3)2S O CH3CH2 Avec le méthylure de diméthylsulfoxonium plus stable, le retour est relativement plus rapide et la formation du produit n’a lieu qu’après l’addition conjuguée. 66  Réactions d’addition nucléophiles sur le carbone insaturé CH3CH2 CH3 O + CH3CH2 CH3 O SO(CH3)2 lent CH3 CH3CH2 O (CH3)2S O CH2 méthylure de diméthylsulfoxonium - (CH3)2S O CH3CH2 CH3 O (CH3)2S O rapide - (CH3)2S O rap ide CH3 CH3CH2 O TD N°3 : Réactions d’addition nucléophiles sur le carbone insaturé EXERCICE 1 Donner le mécanisme de la réaction de Dieckmann. On constate qu’en voulant effectuer la même réaction sur le succinate d’éthyle, on obtient un composé de formule brute C12H16O6. Donnez le nom et la formule développée de ce composé, ainsi que le mécanisme de sa formation.    EXERCICE 2 Identifier le produit A et indiquer les mécanismes de transformation : Cl CHO A N-H 2 CH3COCH2COOEt 1- CH3ONa, CH3OH 2- H3O Cl HOOC COOH B   Transformer B en C Cl COOH COOH ? Cl COOEt COOEt B C   Proposer une réaction de cyclisation de C, permettant la réaction d’un cycle d’ordre 8. 67  Les réactions d’addition électrophiles sur le carbone insaturé LES RÉACTIONS D’ADDITIONS ÉLECTROPHILES SUR LE CARBONE INSATURÉ I- GÉNÉRALITÉS La formation de liaison carbone-carbone par attaque sur le système π est une réaction importante en chimie organique. Parmi les réactions des alcènes et des alcynes, l’une des plus utiles en synthèse est l’addition de réactifs électrophiles. Ces réactions impliquent des intermédiaires hautement réactifs. Le principe de ces réactions consiste à obtenir une espèce électrophile à l’aide d’un acide. L’électrophile ainsi formé va réagir avec un nucléophile. Dans ce chapitre, nous nous limiterons aux réactions faisant intervenir des intermédiaires ou des états de transition polaires.   I-1-Nature de l’électrophile L’électrophile peut être obtenu à partir de : a) halogénure d’alkyle ou d’aryle (CH3)3C Cl + AlCl3 (CH3)3C AlCl4+ b) addition d’un proton sur une double liaison (CH3)2C + (CH3)3CCH2 H c) carbonyle CH3 CH O + H CH3 CH O H CH3 CH O H I-2- Nature du nucléophile Le nucléophile peut être un alcène, un énol ou un composé carbonylé ou de type indole. II- ADDITION ÉLECTROPHILE SUR LES ALCÈNES II-1- Addition des halogénures d’hydrogène (HX) L’addition d’halogénures d’hydrogène sur les alcènes a été étudiée du point de vue mécanistique pendant de nombreuses années. L’un des aspects du mécanisme à avoir été établi est sa régiosélectivité, c’est-à-dire la direction de l’addition. Le chlorure d’hydrogène et le bromure d’hydrogène réagissent avec les alcènes pour donner des produits d’addition. La réaction d’un alcène dissymétrique est dite régiosélective lorsqu’elle entraîne la formation prédominante de l’un des produits d’addition possibles. On utilise le terme régiospécifique lorsqu’il y a exclusivement la formation d’un seul produit. 70  Les réactions d’addition électrophiles sur le carbone insaturé Réaction régiosélective RCH CH2 X Y RCH X CH2Y RCH Y CH2X Majoritaire Minoritaire + + Réaction régiospécifique RCH CH2 X Y RCH X CH2Y Majoritaire + L’addition de l’halogénure d’hydrogène est initiée, soit par une attaque électrophile mettant en jeu le transfert d’un proton vers l’alcène, l’halogénure s’ajoute au carbone le plus substitué, soit une addition impliquant un transfert partiel d’un proton vers la liaison double. a- Stéréochimie La stéréochimie de l’addition des halogénures d’hydrogène sur les alcènes dépend de la structure de l’alcène mais aussi des conditions réactionnelles. La stéréochimie de l’addition des halogénures d’hydrogène sur les alcènes non conjugués est principalement anti. C’est le cas de l’addition du bromure d’hydrogène sur le 1,2- diméthylcyclohexène, le cyclohexène, le 1,2-diméthylcyclopentène, le cyclopentène, le (E) et (Z)-but-2-ène, le hex-3-ène, entres autres. L’addition du chlorure d’hydrogène sur le 1-méthylcyclopentène est entièrement anti lorsqu’elle se déroule dans le nitrométhane à 25°C. D D CH3 D D D CH3 D Cl HHCl Le 1,2-diméthylcyclohexène est un exemple d’alcène pour lequel la stéréochimie de l’addition du chlorure d’hydrogène dépend du solvant et de la température. A -78°C, dans le dichlorométhane, 88% du produit obtenu résulte d’une addition syn, tandis qu’à 0°C dans l’éther, 95% du produit résulte d’une addition anti. L’addition syn est particulièrement courante avec les alcènes porteurs d’un substituant aryle. b- Mécanisme La stéréochimie de l’addition dépend des particularités du mécanisme. On rencontre deux mécanismes généraux pour les alcènes. L’addition peut se passer par une paire d’ions intermédiaire formée à la suite d’une première étape de protonation : RCH CH2 + HCl RCH CH3 Cl+ RCH CH3 Cl 71  Les réactions d’addition électrophiles sur le carbone insaturé La plupart des alcènes, toutefois, réagissent via un état de transition mettant en jeu l’alcène, l’halogénure d’hydrogène et une troisième entité qui fournit le nucléophile. Ce mécanisme trimoléculaire est généralement décrit comme une attaque nucléophile sur le complexe alcène-halogénure d’hydrogène. Dans ce mécanisme, il n’intervient pas de carbocation. RCH CHR + HX RCH CHR X RCH CHR H X H X H + HX La stéréochimie anti peut s’expliquer par un mécanisme dans lequel l’alcène interagit simultanément avec l’halogénure d’hydrogène donneur de protons et avec une source d’ions halogénures, soit avec une seconde molécule d’halogénure d’hydrogène, soit avec un ion halogénure libre. La stéréochimie anti confirme la supposition selon laquelle l’attaque de l’ion halogénure devrait s’effectuer du côté opposé de l’arrivée du proton. C C Nu H X On a observé des réarrangements du squelette lors des additions d’halogénures d’hydrogène quand la migration d’un hydrogène ou d’un carbone conduisant à un carbocation plus stable est possible. (CH3)2CH CH CH2 HCl CH3NO2 (CH3)2CH CH (CH3)2C Cl CH2 Cl CH3 + 40% 60% (CH3)3C CH CH3 CH2 HCl CH3NO2 (CH3)2C CH(CH3)2 (CH3)3C CH Cl Cl CH3+ 83% 17% Les additions du chlorure d’hydrogène et du bromure d’hydrogène sur le norbornène sont des cas très intéressants car les facteurs tels que la stabilité et la facilité de réarrangement du cation norbornyle entrent en ligne de compte. L’addition du bromure de deutérium sur le norbornène donne du bromure d’exo- norbornyle. La dégradation visant à localiser l’atome de deutérium montre qu’environ la moitié du produit s’est formé en passant par le cation norbornyle ponté, qui conduit au deutérium sur les deux positions 3 ou 7. 72  Les réactions d’addition électrophiles sur le carbone insaturé II-3-4- Applications : Synthèse de l’iso-octane Si l’on réduit le mélange de pentène obtenu à partir du deuxième carbocation dans II-2-1), on obtient l’iso- octane utilisé comme combustible (essence). C CH3 CH3 CH2 CH3 C CH3 CH2 C CH3 CH3 CH CH3 C CH3 CH3 ou H2 catalyseur C CH3 CH3 CH2 CH3 CH CH3 CH3   II-3-4- Synthèse de la ionone Si l’on soumet les diènes à cette réaction (réduction), celle-ci peut être dans certains, intramoléculaire d’où la cyclisation. C CH3CH3 C CH3 CH3 O C CH3CH3 C CH3 CH3 O H CH3 CH3 CH3 C O CH3H H CH3 CH3 CH3 C O CH3Ha b - H a b CH3 CH3 CH3 C O CH3 CH3 CH3 CH3 C O CH3 β-ionone α-ionone II-4- Hydratation et autres additions acido-catalysées sur les alcènes II-4-1- Addition d’eau Outre les ions halogénures, en milieu acide, on peut ajouter différentes entités nucléophiles sur les doubles liaisons. L’hydratation des alcènes en solution aqueuse acide est un exemple classique. R2C CH2 + H R2C CH3 H2O R2C CH3 OH2 - H R2C CH3 OH   L’addition d’un proton donne le carbocation le plus substitué de sorte que l’addition est régiosélective et en accord avec les règles de Markownikoff. 75  Les réactions d’addition électrophiles sur le carbone insaturé II-4-2- Addition de solvants nucléophiles L’addition des solvants nucléophiles comme les alcools et les acides carboxyliques peut être réalisée à l’aide d’acides forts comme catalyseurs. (CH3)2C CH2 + MeOH HBF4 HBF4 CH3CH CH2 + CH3COOH (CH3)2C OMe CH3 CHCH3 O CH3 COH3C II-5- Additions électrophiles mettant en jeu des ions métalliques Certains cations métalliques sont capables d’une attaque électrophile sur les alcènes. L’addition se réalise quand un nucléophile, provenant du solvant ou de la sphère de coordination de l’ion métallique, joue le rôle de nucléophile vis-à-vis du complexe alcène-cation. + Mn+ Mn+ Nu Nu M (n-1) Parmi les réactions de ce type, celles qui ont été les mieux étudiées impliquent comme cation l’ion mercurique Hg2+. Le même processus se produit avec d’autres cations des métaux de transition, mais les produits finaux subissent souvent des réactions consécutives. Les produits de la mercuration sont stables, ce qui permet une étude assez simple de la réaction d’addition elle-même. L’oxymercuration Les réactions que nous avons examinées dans les sections 1 et 2 sont initiées par l’interaction d’un proton avec un alcène, ce qui induit l’attaque nucléophile sur la double liaison. Le rôle de l’électrophile initial peut aussi être assuré par des cations métalliques. L’ion mercurique est l’électrophile réactif dans plusieurs méthodes précieuses en synthèse. Le réactif le plus couramment utilisé est l’acétate mercurique. Suivant la structure de l’alcène particulier, l’ion mercurinium peut être de façon prédominante soit ponté soit ouvert. L’addition est terminée par l’attaque d’un nucléophile. 2 RCH CH2 + Hg(II) RCH CH2 Hg ou RCH CH2 Hg HgNu RCH CH2 Nu Les nucléophiles utilisés à des fins de synthèse sont notamment l’eau, les alcools, les ions carboxylates, les hydroperoxydes, les amines et les nitriles. L’étape d’addition terminée, on écarte habituellement le mercure par réduction à l'aide de borohydrure de sodium. 76  Les réactions d’addition électrophiles sur le carbone insaturé (CH3)3CCH CH2 1) Hg(OAc)2 2) NaBH4 (CH3)3CCH OH CH3 (CH3)3CCH H CH2OH+ 97% 3% 1) Hg(OAc)2 2) NaBH4 OH CH3 L’attaque électrophile par l’ion mercurique peut induire une cyclisation par capture intramoléculaire d’un groupe fonctionnel nucléophile. Le remplacement par réduction du mercure par l’hydrogène à l’aide de borohydrure de sodium est un processus radicalaire. RHgX + NaBH4 RHgH RHgH R + Hg(I)H R + RHgH RH Hg(0) R++ L’oxymercuration des alcènes porteurs de substituants oxygènes proches, comme les alcools allyliques terminaux révèlent une préférence pour la formation de diols 2,3 anti. R OH Hg(OAc)2 2) NaBH4 R CH3 OH HO R CH3HO OH + La direction d’approche de l’ion mercurique dépend du groupe hydroxyle. Pour des raisons stériques, l’état de transition A est favorisé par rapport à B et la sélectivité augmente avec la taille du substituant R. H OH RH H H OH2 H HO RH OH2 H H Hg A B Hg Lorsque le groupe hydroxyle est acétylé, l’isomère syn est favorisé. On attribue ce résultat à une participation nucléophile directe de l’oxygène carbonylique de l’ester. RR R O NaBH4 R CH3HO OH O Hg 2 OO H2O R CH2HgX 77  Les réactions d’addition électrophiles sur le carbone insaturé On a également observé des réarrangements de squelettes dans les systèmes enclins aux migrations : C C (CH3)3C H C(CH3)3H Cl2 CCHCHC(CH3)3CH3 CH2 Cl CH3 Ph3CCH CH2 Cl2 Ph3CCHCH2Cl Cl + Ph2C CCH2Cl Ph Rivalités entre solvant et nucléophile Dans les solvants nucléophiles, la bromation ou la chloration peut conduire à des produits où le solvant rivalise avec l’ion halogénure face à l’intermédiaire chargé positivement. PhC CH2 + Br2 AcOH PhCH OAc CH2Br + PhCH Br CH2OAc 80% 20% Le groupe acétoxy est introduit exclusivement au niveau du carbone benzylique, ce qui concorde avec le fait que l’intermédiaire soit une entité faiblement pontée ou un cation benzylique. Dans un intermédiaire porteur d’une liaison C-Br+ de force égale sur chacun des deux carbones, on pourrait penser que l’attaque se fait préférentiellement sur le carbone le moins substitué. Br δ+ δ+ H Ph O H Ac C C H AcO Ph H Br H La participation de l’eau dans les bromations, conduisant à des brornhydrines est certainement l’exemple le plus important de participation nucléophile du solvant. Dans le cas d’alcènes non symétriques, l’eau réagit au niveau du carbone le plus substitué, qui est le carbone au caractère cationique le plus fort. La réaction avec le N-bromosuccinimide (NBS) comme agent bromant dans une solution aqueuse de diméthylsulfoxyde (DMSO) conduit à une addition stéréospécifique anti. Comme dans le cas de la bromation, l’existence d’ion bromonium intermédiaire peut expliquer la stéréospécificité anti. RCH CH2 Br Br R (CH3)2S O (CH3)2S O CH CH2Br R H2O H H2O H HO CH CH2Br R En accord avec les règles de Markownikoff, le groupe hydroxyle est introduit au niveau du carbone le plus apte à accepter une charge positive : 80  Les réactions d’addition électrophiles sur le carbone insaturé (CH3)3CC CH2 CH3 NBS H2O DMSO (CH3)3CC CH3 OH CH2Br NBS H2O DMSO PhCH2CH CH2 PhCH2CH OH CH2Br III-2- Addition d’halogènes sur les diènes Lors de l’addition, les diènes conjugués donnent souvent des mélanges de produits. Le cas de l’isoprène en est un exemple. C C CH2 CH3 CH2 H + Br2 C C Br CH3 CH2 H BrCH2 + C C CH2 CH3 CH2Br Br H C C BrCH2 CH3 H CH2Br C C BrCH2 CH3 CH2Br H + + 21% 3% 5% 71% Le mélange de produit obtenu comporte des produits de l’addition 1,2 et de l’addition 1,4. La formation de ce type de mélange peut s’expliquer si l’on envisage un cation allylique intermédiaire. Un tel cation serait suffisamment stable pour minimiser la nécessité d’un pontage par le brome, et le brome nucléophile attaquerait sur les deux centres positifs du cation allylique. C C CH2 CH3 CH2 H + Br2 BrCH2 CH3 CH2 H BrCH2 CH3 CH2 H- Br La chloration donne également un mélange de produits. III-3- Addition de soufre électrophile et réactifs séléniés Les composés dans lesquels des atomes de soufre et de sélénium sont liés à des éléments plus électrophiles peuvent réagir avec les alcènes pour donner des produits d’addition. Le mécanisme est comparable à celui de l’halogénation mettant en jeu un intermédiaire cationique ponté. RCH CHR R'S Cl S CH CHR R R' + + Cl RCH CHR Cl R'S RCH CHR R'Se Se CH CHR R R' + + Cl RCH CHR Cl R'Se Cl Les groupes électrodonneurs sur l’alcène accélèrent la réaction. L’addition peut se produire dans le sens de Markownikoff ou anti-Markownikoff. 81  Les réactions d’addition électrophiles sur le carbone insaturé Comparer aux liaisons C-Br de l’ion bromonium, les liaisons C-S sont plus fortes, de sorte que les interactions stériques qui gouvernent l’accès par le nuc1éophile deviennent un facteur plus important dans la détermination de la réaction d’addition. Pour les réactions impliquant le chlorure de phénylsulfényle ou le chlorure de méthylsulfényle, l’intermédiaire est une entité assez stable, et la facilité d’approche par le nucléophile est le facteur principal dans la détermination de la direction d’ouverture du cycle. Dans ces cas là, l’orientation du produit est anti-Markownikoff. S C C R' H H R H S C C R' H H R H Cl L’addition stéréospécifique anti du chlorure de phénylsulfényle sur le norbornène fournit un exemple intéressant de stabilité de l’intermédiaire. Ni les produits de réarrangements, ni les produits d’addition syn., que l’on observe souvent avec des réactifs électrophiles, ne se forment. Ce résultat révèle que l’intermédiaire doit être particulièrement stable et ne réagit que par attaque nucléophile. CH2 CHCH(CH3)2 + CH3SCl ClCH2 CHCH(CH3)2 SCH3 CH3SCH2 CHCH(CH3)2 Cl + CH2 CHCH2CH3 + p-ClPhSCl ClCH2 CHCH(CH3)2 SPhCl-p + 94% 6% p-ClPhSCH2 CHCH(CH3)2 Cl 77% 23% Les alcènes terminaux réagissent avec les halogénures de sélényle avec une régiosélectivité anti- Markownikoff. Toutefois, le produit d’addition de l’halogénure de sélényle se réarrange spontanément pour donner des produits isomères. SeAr X R2C CHR + ArSeX R2C CHR X R2C CHR SeAr III-4- Addition d’autres réactifs électrophiles Beaucoup de petits composés contenant un halogène réagissent avec les alcènes pour donner des produits d’addition par des mécanismes ressemblant à celui de l’halogénation. Un complexe se forme et le fragment électrophile du réactif est transféré à l’alcène pour un intermédiaire cationique. Ce dernier peut être un ion ponté symétrique ou une entité pontée non symétrique, suivant l’aptitude des atomes de carbone réagissant de l’alcène à accepter la charge positive. La direction de l’ouverture de l’intermédiaire ponté est normalement régie par des facteurs électroniques ; plus précisément, l’addition est achevée par une attaque du nucléophile sur l’atome de carbone le plus positif de l’intermédiaire ponté. L’orientation de l’addition suit 82  Les réactions d’addition électrophiles sur le carbone insaturé Les acétylènes porteurs de substituants alkyles peuvent réagir suivant un mécanisme AdE3 ou AdE2. On peut penser que les réactions passant par un cation vinylique ne seront pas stéréo spécifiques, en raison de l’hybridation sp adoptée par le cation. Le mécanisme AdE3 conduit à une addition anti. La préférence pour l’un ou l’autre des mécanismes dépend de la structure individuelle et des conditions de la réaction. Dans le cas des substituants alkyles, on a l’intervention d’un intermédiaire de type bromonium ponté. Les acétylènes porteurs de substituants aryles donnent principalement le produit d’addition syn. Dans ce cas, on a l'intervention de cations vinyliques. b) Addition d'halogènes sur les alcynes Les alcynes subissent des réactions d’addition avec les halogènes. La réaction a été examinée en détail du point de vue mécanistique. En présence d’halogène en excès, il y a formation de tétrahalogénoalcanes. En générale, la réaction d’halogénation des acétylènes est plus lente que celle des alcènes correspondants. L’addition du chlore sur le but-l-yne est lente en l’absence de lumière. Lorsque l’addition est amorcée par la lumière, le produit majoritaire est le (E)-1,2-dichlorobutène quand le butyne est largement en excès. CH3CH2Cl2 CH3CH2C CH CH3COOH C C Cl Cl H Dans l’acide acétique, le pent-l-yne et l’hex-l-yne donnent tous les deux le produit d’addition syn. Avec le but-2-yne et le but-l-yne, les produits majoritaires sont des acétates de β-chlorovinyle de configuration E. Quelques composés dichlorés se forment également, et l’on observe davantage d'isomères E que d’isomères Z. RC CR CH3COOH C C Cl R OAc R Cl2 C C R Cl Cl R C C R Cl R Cl + + Les alcynes réagissent avec le brome suivant un mécanisme d’addition électrophile. Le 1-phénylpropyne donne principalement le produit d’addition trans dans l’acide acétique, mais il se forme également un peu de l’isomère cis. La proportion de dibrome augmente lorsque l’on ajoute du bromure de lithium au mélange réactionnel. C6H5C CCH3 CH3COOH C C C6H5 Br CH3 Br Br2 C C C6H5 Br Br CH3 + + C6H5C CCH3 OAc Br en l'absence de LiBr 59% 14% 21% en présence de LiBr 98% 0.2% 1,5% (les deux isomères) Pour les acétylènes porteurs de substituants alkyles, il existe une différence de stéréochimie entre les dérivés monosubstitués et les disubstitués. Les premiers donne une addition de type syn, alors que les derniers 85  Les réactions d’addition électrophiles sur le carbone insaturé réagissent par addition anti. Les composés disubstitués (internes) sont plus réactifs que les composés monosubstitués (terminaux). C CHAr + Cl2 C CHClAr + Cl C C Cl Ar H Cl C C Cl Ar Cl H + majoritaire C CR + Cl2R ClC C Cl R R + C C Cl R Cl R Le produit intermédiaire monosubstitué ne semble pas être réellement ponté puisque l’addition syn prédomine. La meilleure description du produit intermédiaire serait un cation vinylique fugace. La stéréochimie de la réaction de bromation (chloration) des acétylènes disubstitués (porteurs de substituants alkyles) est habituellement anti alors que l’addition sur les composés porteurs de substituants aryles n’est pas stéréospécifique. Cela oriente vers un mécanisme trimoléculaire dans le cas de l’alkyle, tandis que dans le cas de l’aryle, il y aurait formation d’un cation vinylique intermédiaire stabilisé par l’aryle. L’addition de bromures dans le milieu réactionnel des alcynes porteurs d’aryles peut orienter la réaction dans le sens de l’addition anti; dans ce cas, une entité précédant la formation de cation vinylique devra être interceptée par l’ion bromure; cette entité peut être représentée comme un complexe formé de brome moléculaire et d’alcyne. Les équations suivantes résument le mécanisme global. C CHAr + Br2 C CHAr Br2 C C Br Ar H Br+ C C Br Ar Br H C CHBrAr Br C C Br Ar H Br C C Br Ar Br H + Br V- RÉACTION ÉLECTROPHlLE IMPLIQUANT LES CARBONYLES V-l- Condensation aldolique acido-catalysée V-l-1- Aldolisation CH3CH O H CH3CH O H CH3CH O H CH2 CH OH CH3 CH CH2 OH CH O H - H CH3 CH CH2 OH CH O crotonisation (- H2O) CH3 CH CH CH O aldol 86  Les réactions d’addition électrophiles sur le carbone insaturé V -1-2- Cétolisation C O CH3 CH3 H C O CH3 CH3 H CCH3 CH2 OH CH3 C O CH2 C CH3 OH CH3 H - H CH3 C O CH2 C CH3 OH CH3 CH3 C O CH C CH3 CH3- H2O cétol V -1-3- Mécanisme de la réaction acido-catalysée Dans les conditions de catalyse acide, c’est le tautomère énolique de l’aldéhyde ou de la cétone qui joue le rôle de nucléophile. Le groupe carbonyle est activé vis-à-vis de l’attaque nucléophile par protonation de l’oxygène. Comme précédemment, le mécanisme de la réaction se déroule en deux phases: Phase d’addition a) Enolisation RCH2 C O R' + HA RCH2 C OH R' + A CRCH OH R' + HA b) Addition nucléophile RCH2 C OH R' CRCH OH R' C C R' R OHOH R' RCH2 c) Transfert de proton C C R' R OHOH R' RCH2 C C R' R OOH R' RCH2 + H Déshydratation C C R' R OOH R' RCH2 - H2O C C R' R OR' RCH2   87  Les réactions d’addition électrophiles sur le carbone insaturé - Synthèse de la tropinone par Robert Robinson en 1917. CHO CHO CO2 CO2 + CH3NH2 + NCH3 O CO2 CO2 NCH3 O - 2 CO2 V -4- Réaction de Prins En traitant une oléfine par du formol, en présence d’acide, on obtient un diol-l,3 en même temps que l’acétal cyclique provenant de la réaction d’une deuxième molécule de formol. CH2 O H CH2 OH CH2 OH C C C C CH2OH H2O - H C C CH2OH OH C C CH2OH CH2 O CH2 O HO O O H O O dioxane-1,3 - H V-5- Acylation des alcènes: Condensation des alcènes avec les halogénures d’acyle ou les anhydrides d’acides Les alcènes réagissent avec les halogénures d’acyle ou les anhydrides d’acides en présence d’un catalyseur acide de Lewis. La réaction marche mieux pour les alcènes cycliques qu’avec les alcènes non cycliques. H C O R X + M C O R X M H2C C C H H M O X O R R + MX H+ La réaction aboutit à la formation des cétones α,β -insaturées. Cette régiochimie résulte d’une protonation intramoléculaire comme le montre le mécanisme ci-dessus. Une réaction apparentée a lieu entre les alcènes et les ions acyliums. Cette réaction conduit à la formation régiospécifique des β,γ-énones. Un mécanisme concerté de type « réaction ène » a été évoqué. C CH2 H CH3 C O CH3 + H CH2 C C O CH3 CH3   90  Les réactions d’addition électrophiles sur le carbone insaturé V-6- Substitution électrophile en α du carbonyle Bien qu’elle conduise à la substitution plutôt qu’à l’addition, la réaction des cétones et autres composés carbonylés avec des électrophiles tels que le brome est étroitement apparentée du point de vue mécanistique aux additions électrophiles sur les alcènes. Un énol ou un énolate dérivé du composé carbonylé est l’entité réactive, et l’attaque initiale est comparable électrophile sur les alcènes. La réaction se termine par la restauration de la liaison carbonyle. TD N°4 : Les réactions d’addition électrophiles sur le carbone insaturé Exercice 1 Donner les structures des composés des suites réactionnelles suivantes : H 1/ 2/ CH2O + a/ H2O b/ CH2O 3/ CH3COCH3 + CH2O H ? CHO OH + PhCOCH3 A B HCl -H2O H -H2O sel stable Exercice 2 Préciser les mécanismes de ces réactions ainsi que les produits obtenus. C=CH2 H3C H3C a/ + (CH3)3C-Cl AlCl3 ? b/ H3C-CH=CH2 + 2 CH2O ? H c/ H3C CHO CH3 CH3 H ? d/ H3C OH CH3 CH3 H ? CH3 e/ O CH3 ?1- BF3 2- H2O 91  Les réactions d’addition électrophiles sur le carbone insaturé 92  Exercice 3 Compléter la suite réactionnelle ci-dessous : CHO CHO 1/ CH3NH2 / H 2/ HOOC-CH2-C-CH2-COOH O A -CO2 B LiAlH4NaOH C C H C6H5-CH-COOH HOH2C D (Atropine)   R2CH C O R' H CR2C OH R' CR2C OH R' Br2 Br Br - HBr R2C C Br O R' Les réactions de substitution aromatiques I-3- Exemple de réactions I-3-1- La nitration La nitration est la méthode la plus importante d’introduction d’une fonctionnalité azotée sur des cycles aromatiques. Les composés nitro peuvent être facilement réduits en composés amino correspondants. L’acide nitrique concentré peut effectuer la réaction de nitration, mais il n’est pas aussi réactif que le mélange acide sulfurique/acide acétique. Dans les deux cas, l’entité nitrante active est l’ion nitronium . L’ion nitronium se forme par protonation et dissociation de l’acide nitrique. 2 H2SO4 + HNO3 NO2 2 HSO4 H3O+ + La nitration peut être effectuée dans des solvants organiques tels que l’acide acétique et le nitrométhane. Dans ces solvants, la formation de l’ion est souvent l’étape cinétiquement déterminante : 2 HNO3 H2NO3 + NO3 H2NO3 NO2 + H2O lent D’un point de vue mécanistique, la nitration se produit en trois étapes résumées comme suit: 1- production de l'électrophile NO3NO2 + H2O 2 H2SO4 + HNO3 NO2 2 HSO4 H3O+ + 2 HNO3 + ou 2- attaque sur le cycle aromatique NO2+R R H NO2 3- déprotonation R H NO2 O2N R + H I-3-2- Halogénation L’introduction des halogènes sur les cycles aromatiques par substitution électrophile est une méthode de synthèse importante. Le chlore et le brome sont réactifs vis-à-vis des hydrocarbures aromatiques. La réaction du fluor élémentaire est très exothermique et nécessite un contrôle très vigilant des conditions. L’iode ne peut réaliser la substitution que des composés aromatiques très réactifs. La réactivité des halogènes croît dans l’ordre I2 < Br2 < Cl2. 95  Les réactions de substitution aromatiques Beaucoup de réactions d’halogénation se déroule en présence de catalyseurs acides de Lewis, dans ce cas, l’électrophile actif est vraisemblablement un complexe de l’halogène et de l’acide de Lewis. La chloration est beaucoup plus rapide dans les solvants polaires que non polaires. MXn + X2 X X MXn X X MXn+ -(MXn+1) H X H X X + H régénération du catalyseur : H + (MXn+1) HCl + MXn 1-3-3- Sulfonation L’acide sulfurique concentré à chaud donne l’anhydride sulfurique SO3 qui joue le rôle d’électrophile. L’agent électrophile peut être aussi . 2 H2SO4 HSO4H3O+ +SO3 S O O O+ H S O O O SO3H acide benzène sulfonique 1-3-3- Sulfonation Les réactions de Friedel-Crafts sont parmi les méthodes les plus importantes pour introduire des substituants carbonés sur des cycles aromatiques. Les électrophiles réactifs peuvent être soit des carbocations distincts, soit des ions acyliums soit encore des complexes polarisés porteurs de groupe sortant. a) Alkylation de Friedel-Crafts Elle met en jeu la génération d’un carbocation ou entités électrophiles apparentées. On peut produire l’agent alkylant à partir de diverses combinaisons de réactifs, par exemple les halogénures d’alkyle avec des acides de Lewis, des alcools et des alcènes. R X + AlCl3 R X AlCl3 R + AlCl3X R OH + H R O H H R + H2O C C R R H H + H C C R R H H H 96  Les réactions de substitution aromatiques Exemple + R AlCl3 R + H Ces alkylations s’accompagnent le plus souvent d’un réarrangement du groupe alkylant. + AlCl3 + HCH3 Cl CH CH3CH3 chlorure de n-propyle La réaction du 2-chlorométhylbutane avec le benzène dans les conditions de Friedel-Crafts relativement douces, telles que BF3 ou FeCl3 illustre bien ces réarrangements. Avec BF3 ou FeCl3, le produit majoritaire est A. Avec AlCl3, il se produit une interconversion entre A et B et l’équilibre favorise la formation de B. La formation d’un carbocation secondaire moins stable est en réalité le résultat de cette interconversion des produits. (CH3)2C Cl CH2 CH3+ (CH3)2C CH2 CH3 A (CH3)HC CH(CH3)2 B + b) Acylation de Friedel-Crafts L’acylation met habituellement en jeu la réaction d’un halogénure d’acyle (dans certains cas on utilise des anhydrides), d’un acide de Lewis et d’un substrat aromatique. On peut envisager deux électrophiles possibles. Un ion acylium à charge positive discrète peut se former et jouer le rôle d’électrophile, Cas d’un ion acylium C O R X MXn+ R C O R C O + MXn+1 R C O C O RH C O R + H intermédiaire de Wheland ou bien, l’électrophile actif peut être un complexe formé entre l’halogénure et le catalyseur acide de Lewis. 97