Granulomas Pulmonares: Tipos, Causas y Asociaciones, Summaries of Epidemiology

Download Granulomas Pulmonares: Tipos, Causas y Asociaciones and more Summaries Epidemiology in PDF only on Docsity! Revisar articulos Patología de las Enfermedades Pulmonares Granulomatosas Yale Rosen, MD - Contexto.-Debido a que los granulomas están representados en casi todas las categorías de enfermedades, el número de enfermedades pulmonares granulomatosas clínica y patológicamente importantes es grande. Su diagnóstico por patólogos es particularmente desafiante debido a su falta de especificidad. Sólo se puede lograr un diagnóstico específico cuando se identifica microscópicamente o por cultivo uno o más agentes inductores del granuloma (p. ej., bacilos acidorresistentes, hongos, cuerpos extraños, etc.); esto no ocurre en la mayoría de los casos. Además, en un alto porcentaje de casos no se puede llegar a un diagnóstico específico. Aunque la sarcoidosis y las enfermedades infecciosas representan aproximadamente la mitad de las enfermedades granulomatosas pulmonares en todo el mundo, existe una variación geográfica significativa en su prevalencia. Objetivos.—Presentar información actualizada que sirva como guía para el diagnóstico patológico de las enfermedades granulomatosas pulmonares, abordar algunos conceptos erróneos comunes y enfatizar la importancia de la coordinación multidisciplinaria. La presentación de los aspectos básicos de los granulomas es seguida por la discusión de entidades patológicas específicas, como como tuberculoso y no tuberculosomicobacterianoinfecciones fúngicas, bacterianas y parasitarias, sarcoidosis, granulomatosis sarcoide necrosante, beriliosis, neumonitis por hipersensibilidad, pulmón de bañera de hidromasaje, nódulo reumatoide, granulomatosis broncocéntrica, cuerpos extraños aspirados, inhalados y embolizados, granulomas inducidos por fármacos, enfermedad granulomatosa crónica, frecuentes inmunodeficiencia variable y lesiones granulomatosas asociadas a varios tipos de cáncer. Fuentes de datos.-Revisión de la literatura médica pertinente utilizando el motor de búsqueda PubMed y la experiencia práctica del autor. Conclusiones.—Aunque el diagnóstico de las enfermedades pulmonares granulomatosas sigue presentando importantes desafíos para los patólogos, la información que se presenta en esta revisión puede ser útil para superarlos. No se puede exagerar la importancia de la coordinación multidisciplinar en los casos en los que el diagnóstico morfológico no es posible. (Laboratorio de Arch Pathol Med.2022;146:233–251; doi: 10.5858/ arpa.2020-0543-RA) TLa evaluación de las lesiones pulmonares granulomatosas observadas en especímenes quirúrgicos y de autopsia es a menudo un desafío. Se han publicado muchas revisiones excelentes dedicadas o dirigidas al diagnóstico diferencial de las enfermedades granulomatosas pulmonares.1–7Esta revisión presenta información actualizada sobre las enfermedades pulmonares granulomatosas y pretende servir como una guía práctica y útil para el diagnóstico. La discusión inicial de algunas características básicas de los granulomas será seguida por una discusión de las enfermedades granulomatosas pulmonares individuales. Se abordarán el diagnóstico diferencial, los problemas que no se aprecian ampliamente y algunos conceptos erróneos comunes. La identificación de la etiología o asociación con la enfermedad de las lesiones granulomatosas a menudo es difícil porque los granulomas son lesiones inespecíficas cuya apariencia no revela su etiología o asociación con la enfermedad a menos que el agente desencadenante pueda identificarse dentro del granuloma o por cultivo. Aunque el agente desencadenante no se identifica en la mayoría de los casos, las características morfológicas de algunos granulomas y asociados las lesiones dañadas pueden proporcionar pistas diagnósticas. La correlación de los hallazgos patológicos con el historial médico del paciente y los hallazgos clínicos, radiológicos y de laboratorio a menudo es necesaria para llegar a un diagnóstico. Se enfatiza la importancia de un abordaje multidisciplinario para llegar al diagnóstico de lesiones granulomatosas en las que no se puede identificar un agente desencadenante. DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA GRANULOMATOSA PULMONAR ENFERMEDADES Existe una variación significativa a nivel mundial en la prevalencia de enfermedades granulomatosas pulmonares.micobacteriasson la causa más común de granulomas pulmonares en todo el mundo.5 Una revisión retrospectiva de 500 biopsias y resecciones de pulmón de 10 instituciones en 7 países5demostraron que, en todo el mundo, la sarcoidosis y la infección representaron 136 de 500 (27 %) (rango, 12 %–36 %) y 125 de 500 (25 %) (rango, 4 %–48 %) de los casos, respectivamente. La infección por micobacterias se diagnosticó en 56 de 300 casos (19 %) fuera de los EE. UU. frente a 16 de 200 (8 %) en los EE. UU. La infección fúngica se diagnosticó en 38 de 200 (19 %) de los casos de EE. UU. frente a 13 de 300 (4 %) en otros lugares. Los granulomas pulmonares en individuos inmunodeprimidos se asocian casi invariablemente con infección. La distinción entre etiologías infecciosas y no infecciosas suele ser el papel más importante del patólogo y tiene el mayor impacto en el manejo clínico en la mayoría de los casos. Un problema importante que se encuentra en la evaluación de los granulomas es que no se puede llegar a un diagnóstico definitivo en un porcentaje significativo de casos.1,4,5,7,8 (Tabla 1). Aceptado para su publicación el 28 de enero de 2021. Publicado en línea el 27 de abril de 2021. Del Departamento de Patología, SUNY Downstate Health Sciences University, Brooklyn, Nueva York. El autor no tiene ningún interés financiero relevante en los productos o empresas descritos en este artículo. Autor para correspondencia: Yale Rosen, MD, Department of Pathology, SUNY Downstate Health Sciences University, 450 Clarkson Ave, Brooklyn, NY 11203 (correo electrónico: yrosen854@gmail.com ). Arch Pathol Lab Med—Vol 146, febrero de 2022 Patología de las enfermedades pulmonares granulomatosas—Rosa233 Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com Tabla 1. Enfermedades pulmonares granulomatosas sin diagnóstico anatomopatológico definitivo Autor(es) casos Casos, % Comentario Ulbright y Katzenstein1 Hutton Klein y otros4 22/86 27/100 26 27 Granulomas necrosantes solitarios 100 casos granulomatosos consecutivos en una patología pulmonar práctica de consulta. Se favoreció un diagnóstico específico en 34/100 (34%) y se proporcionó un diagnóstico diferencial en 39/100 (39%) Mukhopadhyay et al.5 Mukhopadhyay et al.7 210/500 131/566 42 Granulomas de todo tipo 23% inicialmente; 9% después integral revisión Granulomas necrotizantes. Análisis exhaustivo posterior de los 131 casos después de la revisión de registros médicos, datos de laboratorio, incluidos cultivos, y datos radiográficos revelaron la causa de los granulomas en 79/131 casos adicionales (60 %), lo que resultó en que 52 de los 566 casos iniciales (9 %) permanecieran sin diagnosticar Woodard et al.8 10/59 17 Granulomas de todo tipo DEFINICIÓN, DESARROLLO Y MORFOLOGÍA DE GRANULOMAS tipo (núcleos periféricos) y tipo de cuerpo extraño (núcleos centrales) no tiene importancia diagnóstica y ambos tipos pueden estar presentes en la misma muestra. Las células gigantes exhiben una variación considerable en la ubicación de sus núcleos y, con frecuencia, no cumplen los criterios clásicos para los tipos de cuerpo extraño o de Langhans. Mientras que los granulomas epitelioides son iniciados y regulados por el sistema inmunitario y son una manifestación de hipersensibilidad retardada tipo IV, la patogenia de las reacciones a partículas de materiales extraños (es decir, granulomas de cuerpo extraño) probablemente no involucra al sistema inmunitario en la mayoría de los casos. A diferencia de los granulomas epitelioides, los granulomas de cuerpo extraño consisten principalmente en células gigantes y macrófagos en proporciones variables. La necrosis en los granulomas puede ocurrir cuando el agente granulomatoso es altamente tóxico para los macrófagos y/o cuando se provoca una vigorosa respuesta de hipersensibilidad retardada. El término "necrosis caseosa", que se refiere a la apariencia groseramente visible, similar a un queso, pero no microscópica, de una lesión necrótica, ha demostrado ser una fuente de confusión sustancial tanto para los patólogos como para los médicos. Níspero12declaró que: Un granuloma puede definirse como "una colección compacta (organizada) de fagocitos mononucleares maduros (macrófagos y/o células epitelioides) que puede o no estar acompañada de características accesorias como necrosis o infiltración de leucocitos inflamatorios".9Aunque la necrosis y las células gigantes multinucleadas a menudo están presentes en los granulomas, su ausencia no impide que una lesión se denomine granuloma. En algunas lesiones que son reconocibles como granulomas, los agregados de células epitelioides no son muy compactos pero están dispuestos de manera laxa. Estos se conocen como ''granulomas mal formados'' o ''sueltos'' y se observan característicamente en la neumonitis por hipersensibilidad (HP), la granulomatosis con poliangeítis (GPA), las reacciones a cuerpos extraños, la neumonía intersticial linfocítica y otras. Presentación inicial de antígenos persistentes y poco degradables por células dendríticas a T4þcélulas de linfocitos resulta en su transformación a linfocitos Th1. A esto le siguen interacciones complejas entre las linfocinas producidas por los linfocitos Th1 y las citocinas producidas por las células del sistema fagocítico mononuclear que dan como resultado la maduración de monocitos a macrófagos maduros, que se transforman en células epitelioides que dan como resultado la formación de granulomas epitelioides. Los detalles de los conceptos actuales de la inmunopatogénesis de los granulomas epitelioides en la sarcoidosis están bien presentados por Beijer et al.10En comparación con los macrófagos, las células epitelioides tienen una capacidad secretora y bactericida aumentada y una capacidad fagocítica reducida. Los granulomas epitelioides pueden estar rodeados por un borde de T8þ linfocitos supresores. Los granulomas sin este borde de linfocitos se denominan granulomas "desnudos". Los linfocitos mezclados con células epitelioides dentro de los granulomas son en su mayoría T4þ linfocitos Un estudio que utilizó estereometría cuantitativa determinó que en la parte central de los granulomas sarcoideos, los linfocitos superan en número a las células epitelioides en una proporción de 2:1 y, por lo tanto, parecen ser el tipo celular predominante.11; este hallazgo requiere confirmación. La función de los granulomas según lo declarado por Adams9son ellos ''parecen ser la respuesta del huésped a una alta concentración local de una sustancia extraña que no fue destruida por la respuesta inflamatoria aguda y que está siendo contenida y destruida por fagocitos mononucleares en varias etapas de maduración o activación”. Las células gigantes multinucleadas, derivadas de la fusión de monocitos, macrófagos y células epitelioides, más que por proliferación y no división, están presentes en la mayoría de los granulomas y pueden asumir una variedad de apariencias. La clasificación tradicional de las células gigantes como de Langhans El término caseización se aplica a las características macroscópicas del material necrótico que suele observarse en la infección tuberculosa. Este tejido necrótico se puede eliminar fácilmente del tejido vivo circundante, dejando una cavidad. No tiene textura y varía en consistencia desde pus espeso hasta un material desmenuzable parecido al requesón. Aunque el término "necrosis caseosa" generalmente se ha asociado con la tuberculosis (TB), este tipo de necrosis se puede observar en muchas otras afecciones, incluidas infecciones fúngicas, angeítis pulmonar y granulomatosis, neoplasias malignas, infecciones parasitarias, sífilis, tularemia, fiebre tifoidea, y otros. El aspecto ''caseoso'' o de queso resulta de la digestión incompleta del tejido necrótico. Los términos "caseoso", "caseificante", etc., se aplican sólo a la apariencia macroscópica de algunas lesiones necróticas y no tienen equivalente microscópico. Por tanto, afirmar que una lesión es un «granuloma caseificante» basándose en su aspecto microscópico es inapropiado. Dado que los modificadores ''caseoso'', ''caseificación'', etc. no tienen relevancia diagnóstica y pueden inducir a error debido a su asociación con la tuberculosis, se recomienda que no se utilicen en informes patológicos para describir hallazgos microscópicos. Son preferibles los términos "necrosante" y "no necrotizante". 234Arch Pathol Lab Med—Vol 146, febrero de 2022 Patología de las enfermedades pulmonares granulomatosas—Rosa Figura 2.Sarcoidosis. A, Célula gigante con cuerpo de Schaumann. Recuadro (polarizado): cristales de oxalato de calcio con finos bordes de calcificación; primeros cuerpos de Schaumann. B, Cristales de oxalato y carbonato de calcio dentro de células gigantes. C, Célula gigante que contiene 2 cuerpos de asteroides. D, Granuloma de colesterol. E, Cuerpos de Hamazaki-Wesenberg (cuerpos de color marrón amarillento) en un ganglio linfático. Cortesía de Runjan Chetty, MB BCh. F, tinción de plata con metenamina de Grocott de cuerpos de Hamazaki-Wesenberg que muestran su parecido con levaduras en ciernes (hematoxilina-eosina, aumentos originales3400 [A, recuadro A y E] y 3200 [B a D]); Tinción de plata con metenamina de Grocott, aumento original3400 [F]). se ha informado que es el único hallazgo de biopsia en hasta el 33% de los casos8y puede ser el único subtipo de granuloma identificado, particularmente en biopsias pequeñas con pocos granulomas. Ocasionalmente, sólo está presente tejido necrótico. La ZN, la tinción acidorresistente de Kinyoun y la tinción con fluorocromo con auramina O con o sin rodamina se utilizan habitualmente para identificar AFB en el tejido; ninguno puede distinguir MTb de no tuberculosomicobacterias (NTM). Las desventajas de la tinción de ZN son su baja sensibilidad que oscila entre el 8,3 % y el 60 % en casos de cultivo positivo.12,23,24y el examen requiere mucho tiempo y es propenso a errores. Su especificidad para detectarmicobacteriases alto, acercándose al 100%. En 20 infecciones micobacterianas comprobadas por cultivo, micobacteriasfueron identificados histológicamente en solo 4 usando tinciones de ZN, Fite y auramina-rodamina (AR); ninguna de las tinciones resultó ser superior.6Es más probable que AFB se detecte en áreas de necrosis y dentro de células gigantes. Jain et al.22 han compilado una lista de consejos para identificar BAAR en granulomas necrotizantes. Estos incluyen teñir al menos 2 bloques que muestran necrosis, seleccionar los bloques con el Arch Pathol Lab Med—Vol 146, febrero de 2022 Patología de las enfermedades pulmonares granulomatosas—Rosa237 mayor cantidad de necrosis, y buscando dentro de las áreas de necrosis donde el rendimiento es mayor usando un340 o objetivo de inmersión en aceite. Las tinciones AFB positivas falsas pueden resultar de la contaminación del agua utilizada para preparar las tinciones con NTM.25Se debe usar agua filtrada o destilada para preparar estas manchas. Las tinciones fluorescentes de auramina O o AR se utilizan ampliamente para la identificación de BAAR. En general, se informa que la sensibilidad es mayor que la tinción de ZN y el tiempo requerido para el examen es más corto. Sin embargo, sigue siendo controvertido si son más o menos específicos que ZN. En algunos laboratorios, la tinción AR se usa para la detección y posteriormente se realiza ZN en AR positivos. El requisito de un microscopio fluorescente hace que este método no esté disponible para muchos patólogos. Debido a la baja sensibilidad, una tinción AFB negativa no excluye una infección micobacteriana. Los fragmentos de ADN específicos de MTb pueden identificarse mediante PCR. Varios estudios de los resultados de la PCR realizada en tejido incluido en parafina y fijado con formalina obtenido de pacientes con cultivo positivo para MTb informaron una sensibilidad que varió del 58 % al 100 % (mediana del 89 %) y una especificidad que varió del 92 % al 100 % (mediana del 97 %).23,26–28Por lo tanto, la PCR parece compararse favorablemente con el cultivo para el diagnóstico de tuberculosis. También puede diferenciar MTb de NTM. Una ventaja importante de la PCR es el tiempo de respuesta relativamente corto en comparación con el cultivo, que puede demorar hasta 12 semanas, y su capacidad para distinguir entre MTb y NTM. Hay una pequeña cantidad de informes de diagnóstico de TB en tejido incluido en parafina y fijado en formalina mediante inmunohistoquímica con un anticuerpo anti- MTP64.29,30Esta técnica no parece tener un uso generalizado en la actualidad. La secuenciación de próxima generación puede proporcionar secuencias genómicas bacterianas completas en un período breve (horas- días), a un costo relativamente bajo y, cada vez más, sin necesidad de cultivo.31Aunque la secuenciación de próxima generación se puede usar para identificar MTb en cultivos aislados y muestras clínicas, actualmente no se puede usar para identificar MTb en tejido fijado en formalina e incluido en parafina. Infección por micobacterias no tuberculosas.—Las MNT son una causa importante de infecciones pulmonares y extrapulmonares. El tema de la enfermedad pulmonar por NTM está bien revisado por Jain et al.22y El-Zammar y Katzenstein.2La enfermedad pulmonar por NTM es causada principalmente por MAC, un grupo demicobacterias comprendiendoM intracelularyAviónque se agrupan porque comúnmente infectan a los humanos simultáneamente. Sus características radiológicas se superponen con las de la TB pulmonar. Los términos "atípicosmicobacterias''y ''micobacterias distintos de la tuberculosis'' también se han utilizado en el pasado para estos organismos. Otras MNA, comoM. kansasii, M. fortuitum, M. chelonae, M. abscesus, M. gordonae, M. xenopi,y otros pueden causar enfermedad pulmonar, pero con mucha menos frecuencia que MAC.22En esta revisión, el término NTM engloba todas las NTM mencionadas anteriormente, pero especialmente MAC porque son las más comunes. Existe una variación geográfica significativa en los tipos de NTM asociados con la enfermedad pulmonar.2MAC seguido dem kansasiies más frecuente en los EE.2En pacientes inmunodeprimidos, la infección por NTM comúnmente se presenta microscópicamente como láminas de histiocitos grandes y espumosos cargados de innumerables AFB; los granulomas suelen estar ausentes. Las infecciones pulmonares por NTM ocurren típicamente en pacientes inmunocompetentes y se caracterizan por granulomas necrosantes que contienen AFB que no se pueden distinguir de MTb. También se ha informado que ocurren granulomas necrotizantes con infección por NTM en pacientes inmunocomprometidos.32Las NTM son la causa más común de granulomas de células fusiformes, un tipo raro de granuloma que contiene innumerables BAAR; también pueden ser causados por MTB. Debido a que las NTM son ubicuas en el medio ambiente, especialmente en el suelo y el agua, son un contaminante común del esputo y, en menor medida, de muestras de lavado broncoalveolar y lavados bronquiales, incluso si no se usa agua del grifo. Cuando las NTM crecen en cultivos de tejidos, surge la pregunta de si representan una verdadera infección o contaminación. Debido a que las muestras de biopsia y resección pulmonar se consideran estériles, un cultivo positivo de NTM de estas muestras se considera clínicamente significativo. La identificación de AFB en granulomas en el tejido del que se obtuvo un cultivo positivo es una indicación adicional de una verdadera infección, porque muestra que los microorganismos están en un granuloma.22La combinación de cultivo positivo para NTM de tejido pulmonar y la presencia de granulomas en ese tejido con o sin BAAR demostrada, se considera suficiente para establecer el diagnóstico de enfermedad pulmonar por NTM.33,34En los casos en que se identifiquen AFB en granulomas pulmonares y el cultivo sea negativo, se puede utilizar PCR para distinguir entre MTb y NTM. Infecciones fúngicas.—Los granulomas están presentes en infecciones causadas por muchas especies de hongos, incluyendo Histoplasma, Cryptococcus, Blastomyces, Coccidioides, Paracoccidioides, y otros.cándidayAspergilogeneralmente causan inflamación aguda pero también son capaces de incitar granulomas. 35,36Los granulomas fúngicos suelen ser supurativos. Muchos hongos se ven fácilmente con la tinción H&E de rutina, pero la morfología fúngica se aprecia mejor con la tinción de plata con metenamina de Grocott. El mucicarmín tiñe la cápsula mucinosa decriptococoy ayuda a distinguirlo deBlastomyces que tiene aproximadamente el mismo tamaño pero tiene una pared celular refráctil relativamente gruesa y exhibe una gemación de base ancha. Los criptococos no encapsulados no se tiñen con mucicarmín. Según la experiencia del autor, las tinciones fúngicas negativas son raras en las infecciones fúngicas. Sin embargo, en granulomatosa neumocistisinfección, el quiste se formaPneumocystis jiroveci puede ser raro y difícil de identificar; Es posible que se necesiten secciones escalonadas teñidas con plata de metenamina de Grocott. Aunque el ''estándar de oro" para la identificación de hongos es el cultivo, los hongos que se presentan como formas de levadura en el tejido generalmente se pueden identificar con un alto grado de confianza en función de las características morfológicas, incluido el tamaño, la presencia o ausencia de gemación y pseudohifas, tipo de gemación, presencia de endosporas, y presencia de una pared celular refringente. Éstos incluyen Histoplasma, Candida, Cryptococcus, Blastomyces, Coccidioides, Paracoccidioides,y otros. Por otro lado, los muchos tipos de hongos que se presentan con formas de hifas tienen una morfología superpuesta y, con algunas excepciones, no se pueden diagnosticar con precisión basándose únicamente en la morfología; se requiere cultura. Debido a que las características morfológicas y diagnósticas detalladas de los numerosos hongos patógenos están más allá del alcance de esta revisión, se remite a los lectores a las publicaciones que brindan una cobertura detallada de la morfología fúngica.3,37 Infecciones bacterianas no micobacterianas Una variedad de bacterias no micobacterianas pueden producir inflamación granulomatosa, que suele ser necrosante y, a menudo, supurativa. Éstos incluyenbrucelasp,Actinomyces sp,Francisella tularensis, Bartonella henselae, Nocardia sp Yersnia enterocolítica, Listeria monocytogenes, Burkholderia pseudomallei (melioidosis),coxiella burnetti,y otros2,38 238Arch Pathol Lab Med—Vol 146, febrero de 2022 Patología de las enfermedades pulmonares granulomatosas—Rosa Es posible que se necesiten secciones find y step. Aparecen como estructuras grandes, redondas u ovaladas, con un promedio de 200yom de diámetro. Tienen una gruesa (5–25yom), cutícula multicapa que contiene estrías transversales. En lesiones antiguas los gusanos pueden calcificarse.2 óvulos deParagonimusspp en tejido pulmonar y óvulos de esquistosomaspp en los capilares pulmonares provocan una reacción granulomatosa. Los óvulos suelen verse fácilmente. Enfermedades de Etiología Desconocida/Idiopatía Sarcoidosis.—La sarcoidosis es una enfermedad común de etiología desconocida con una distribución mundial. Afecta los pulmones y los ganglios linfáticos intratorácicos en casi todos los casos. Hay evidencia de compromiso pulmonar incluso en casos que se presentan radiográficamente con linfadenopatía hiliar solamente.39 Es la enfermedad granulomatosa más común que afecta a los pulmones en áreas del mundo donde la incidencia de TB es baja. Las características patológicas de la sarcoidosis han sido objeto de varias revisiones exhaustivas.40–44Parece desencadenarse por una variedad de antígenos no identificados que pueden provocar la formación de granulomas en personas que están genéticamente predispuestas a desarrollar una respuesta inmunitaria exagerada. La afectación extratorácica se produce en un pequeño porcentaje de pacientes y puede afectar a cualquier sistema orgánico. En 1999 se publicó una descripción extensa de la sarcoidosis,45pero aún no existe una definición precisa de esta enfermedad. Los patólogos casi siempre encuentran granulomas de sarcoidosis en muestras de biopsia de ganglios linfáticos intratorácicos, bronquiales y transbronquiales. Ocasionalmente se ven en biopsias con aguja gruesa de lesiones pulmonares nodulares. Se han informado granulomas en biopsias endobronquiales en 40% a 71% de los pacientes.46–50En las biopsias bronquiales que no muestran granulomas bien formados, el único hallazgo puede ser células gigantes dispersas con o sin cuerpos de Schaumann o cuerpos de Schaumann extracelulares solos. La biopsia pulmonar transbronquial se utiliza con mayor frecuencia para demostrar granulomas en personas con sospecha de sarcoidosis. Se ha informado una sensibilidad general que oscila entre aproximadamente el 50 % y más del 90 %.46–50El rendimiento de granulomas es más alto en aquellos pacientes que tienen evidencia radiográfica de compromiso pulmonar y es directamente proporcional al número de muestras de biopsia obtenidas. También se puede realizar una biopsia de los ganglios linfáticos periféricos e intratorácicos cuando corresponda. En los casos de sospecha de sarcoidosis en los que no se encuentren granulomas mediante los procedimientos de biopsia mencionados anteriormente, se pueden realizar biopsias pulmonares quirúrgicas o criobiopsias transbronquiales. jacob y otros51reportaron una sensibilidad del 74% para detectar granulomas en 27 pacientes con sospecha de sarcoidosis con criobiopsias transbronquiales de pulmón. Ocasionalmente se pueden realizar resecciones en cuña o incluso lobectomías en casos que presentan nódulos únicos o múltiples sospechosos de neoplasia. La inflamación intersticial crónica inespecífica que representa la «alveolitis» de la sarcoidosis parece ser el precursor de la formación de granulomas en los pulmones; se informó como un hallazgo predominante o prominente en dos tercios de las muestras de biopsia de pulmón abierto.52Rara vez se observa en muestras de biopsias bronquiales y transbronquiales pequeñas. Un rasgo muy característico de la sarcoidosis es la tendencia de los granulomas a localizarse alrededor de haces broncovasculares y tabiques fibrosos (Figura 4). Esto se conoce como localización linfática o perilinfática porque una red linfática está asociada con estas estructuras. Porque Figura 3. gusanos en vasos sanguíneos necróticos dentro del tejido pulmonar infartado (hematoxilina-eosina, aumento original3200). Secciones transversales de 2 inmaduros, adultosDirofilaria immitis Figura 4.Localización linfangítica de granulomas alrededor de haces broncovasculares en sarcoidosis (hematoxilina-eosina, aumento original3 40). (Tabla 2). Aunque las tinciones de Gram y plata pueden ser útiles en algunos casos, el diagnóstico generalmente se basa en la identificación en cultivos. Enfermedades parasitarias Los granulomas pulmonares pueden ser producidos porDirofilaria immitis (gusano del corazón del perro), y los óvulos deesquistosomasp y Paragonimus westermanii. Los perros, al igual que otros mamíferos, los huéspedes naturales, albergan la forma adulta dedimmitisen su ventrículo derecho donde producen microfilarias que se derraman en el torrente sanguíneo. Los mosquitos, los huéspedes intermediarios, se infectan con microfilarias cuando pican al huésped natural. Las microfilarias se convierten en larvas L3 en el mosquito. Cuando los humanos son picados por un mosquito infectado, las larvas L3 se desarrollan en adultos inmaduros en el tejido subcutáneo y eventualmente migran al ventrículo derecho donde mueren y son barridas hacia las arterias pulmonares. Luego embolizan a los pulmones donde producen infartos rodeados de inflamación granulomatosa con o sin eosinofilia. Estas lesiones aparecen con mayor frecuencia como un hallazgo incidental de una lesión solitaria bien delimitada en estudios radiológicos en un paciente asintomático.2Los gusanos inmaduros y muertos se encuentran dentro de uno o más vasos sanguíneos necróticos ubicados en el tejido necrótico (Figura 3), pero a veces son difíciles de eliminar. Arch Pathol Lab Med—Vol 146, febrero de 2022 Patología de las enfermedades pulmonares granulomatosas—Rosa239 Figura 6.De la A a la C, granulomatosis sarcoide necrotizante, variante de la sarcoidosis. A, Localización de granulomas alrededor de haces broncovasculares. B, Granulomas confluentes con necrosis extensa. C, Vasculitis granulomatosa. D a F, Neumonitis por hipersensibilidad subaguda. D, Inflamación intersticial difusa y granuloma mal formado. E, Bronquiolitis con granulomas mal formados. F, Neumonía organizada focal en la flecha (hematoxilina-eosina, aumentos originales320 [A],3200 [B, C y F]), y340 [D y E]). menor riesgo de desarrollar HP, así como menor gravedad.71 La HP se ha clasificado tradicionalmente en formas agudas, subagudas y crónicas, aunque no existen criterios ampliamente aceptados para distinguir estas diversas formas.69En la forma aguda, los síntomas surgen horas después de la exposición, tienden a alcanzar su punto máximo en 18 a 24 horas y luego desaparecen si se elimina el agente desencadenante.70Las personas con HP aguda casi nunca se someten a una biopsia de pulmón. En el pequeño número de casos notificados en los que se realizó una biopsia pulmonar, los hallazgos son básicamente las de lesión pulmonar aguda72; pequeños granulomas estaban presentes en algunos casos. La mayoría de las biopsias de pulmón se obtienen de pacientes con la forma subaguda de HP (SHP). Aunque en ocasiones se puede hacer o sospechar el diagnóstico de HP en el examen de biopsias pulmonares transbronquiales, generalmente se requieren biopsias pulmonares quirúrgicas o criobiopsias para el diagnóstico. Los principales hallazgos histológicos en SHP son los siguientes: 1. Inflamación intersticial crónica que aparece temporalmente uniforme y se acentúa alrededor de las vías respiratorias pequeñas (Figura 242Arch Pathol Lab Med—Vol 146, febrero de 2022 Patología de las enfermedades pulmonares granulomatosas—Rosa Cuadro 4. Características histológicas comparativas de la sarcoidosis y la neumonitis por hipersensibilidad subaguda sarcoidosis Neumonitis por hipersensibilidad subaguda Inflamación intersticial Granulomas Inconspicuo, si está presente Siempre presente. Acentuación peribronquiolar Bien formado, compacto, puede tener necrosis focal mínima Pequeño, de forma suelta, sin necrosis. Células gigantes puede estar presente sin granulomas Cuerpos de Schaumann Otras inclusiones Localización linfangítica de granulomas Neumonía organizada Inflamación no granulomatosa de las vías respiratorias pequeñas Vasculitis granulomatosa Granulomas pleurales Frecuentemente presente Puede estar presente Sí No Inusual Frecuente en biopsias pulmonares quirúrgicas Hasta un 35%25 Frecuentemente presente Puede estar presente No Sí Sí. Inflamación crónica6granulomas Raros No reportado 6, D). Predominan los linfocitos; las células plasmáticas están frecuentemente presentes, pero los eosinófilos son raros. 2. Bronquiolitis (Figura 6, E) que puede acompañarse o no de metaplasia peribronquiolar, bronquiolectasias, granulomas y fibrosis de las paredes bronquiolares. 3. Los granulomas no necrosantes pequeños, mal formados (sueltos) (Figura 6, D y E) y/o células gigantes dispersas individuales están presentes en aproximadamente el 70% de los casos.34Los granulomas generalmente se localizan en el intersticio o cerca de las vías respiratorias pequeñas o dentro de ellas. También se pueden observar granulomas intraalveolares y células gigantes. 4. Pueden verse cuerpos de Schaumann y/o cristales de colesterol dentro del citoplasma de las células gigantes; son inespecíficos y no tienen valor diagnóstico. El hallazgo de cuerpos de Schaumann extracelulares individuales es evidencia de granulomas preexistentes. Otras inclusiones inespecíficas en células gigantes pueden estar presentes con menor frecuencia que los cuerpos de Schaumann. 5. Con frecuencia hay focos de neumonía organizada (Figura 6, F). 6. En algunos casos puede haber bronquiolitis obliterante. 7. Los folículos linfoides pueden estar presentes en algunos casos. 8. En una minoría de casos, la SHP puede presentarse como la variante celular de la neumonía intersticial inespecífica. 9. Puede haber pequeños focos de neumonía lipídica endógena secundaria a obstrucción bronquiolar. La descripción detallada de los hallazgos patológicos en la neumonitis por hipersensibilidad crónica (CHP) se presenta en una revisión exhaustiva de Churg et al.74CHP se presenta como una forma fibrosante crónica de neumonía intersticial; Las características de SHP también pueden estar presentes. La fibrosis es necesaria para el diagnóstico de CHP.74Los hallazgos de la biopsia pulmonar en CHP deben distinguirse de los de una variedad de neumonías intersticiales idiopáticas, una tarea desafiante que requiere coordinación multidisciplinaria. La CHP puede tener características histológicas que se superponen con la neumonía intersticial habitual, como fibrosis parcheada, localización subpleural/ paraseptal, focos fibroblásticos y panal de abeja.74La separación de la neumonía intersticial habitual de la CHP es crucial porque la neumonía intersticial habitual se trata con agentes antifibróticos, mientras que la CHP se trata con agentes inmunosupresores.74Aquellos con CHP tienen un pronóstico significativamente mejor después del trasplante de pulmón que aquellos con neumonía intersticial habitual, probablemente porque tienen menos probabilidades de desarrollar bronquiolitis obliterante.75Los siguientes hallazgos histológicos tienden a favorecer a la CHP sobre la neumonía intersticial habitual: zona superior, peribronquiolar y fibrosis en puente; células gigantes, granulomas (generalmente raros), inflamación intersticial prominente y neumonía organizada.74A pesar de los criterios mencionados anteriormente, el diagnóstico de CHP es difícil y, a menudo, controvertido. Pulmón de bañera de hidromasaje.—El pulmón de la bañera de hidromasaje está asociado con la exposición a MAC cuando está presente en aerosoles de bañeras de hidromasaje/spas interiores, así como piscinas, duchas, humidificadores e instrumentos de viento.3,70,76,77Los hallazgos de la tomografía computarizada de alta resolución suelen ser nódulos centrolobulillares difusos y/o opacidades en vidrio deslustrado. También se han informado nódulos cavitario. Generalmente se considera que es una forma de HP, pero debido a que MAC se ha cultivado a partir de tejido pulmonar77existe incertidumbre sobre si representa una infección, hipersensibilidad o una combinación de ambas.70La biopsia suele mostrar granulomas no necrotizantes que pueden estar localizados alrededor de las vías respiratorias; A veces se presentan granulomas necrosantes. Los granulomas están presentes en las luces de los bronquiolos pequeños.3así como en el intersticio y espacios aéreos (Figura 7). Los granulomas suelen ser más grandes y mejor formados que los que se observan en el HP no micobacteriano. La neumonía organizada a menudo está presente. Las tinciones AFB de granulomas suelen ser negativas, pero pueden ser positivas.3 La distribución linfangítica de los granulomas y la vasculitis granulomatosa son rasgos característicos de la sarcoidosis que no se observan en los pulmones de los jacuzzis. Aunque se ha afirmado que la ubicación intersticial exclusiva de los granulomas en la sarcoidosis es una característica distintiva confiable entre la sarcoidosis y el pulmón de bañera de hidromasaje,3en la experiencia del autor, los granulomas del espacio aéreo también ocurren en la sarcoidosis (Figura 5, A). La tríada de neumonitis intersticial, bronquiolitis celular y granulomas mal formados se observa en el 80% de los casos bien documentados de SHP.73 Una historia de exposición a antígenos o sustancias químicas respirables es útil cuando se correlaciona con hallazgos histológicos y radiográficos. Sin embargo, no es inusual que no se identifique una exposición antigénica relevante, incluso cuando los hallazgos histológicos son típicos de SHP. La consideración diagnóstica diferencial más importante es distinguir SHP de sarcoidosis (Tabla 4). La neumonía intersticial inespecífica podría ser una consideración diagnóstica en aquellos casos inusuales de SHP donde no se encuentran granulomas o células gigantes. Sin embargo, la inflamación intersticial en la neumonía intersticial inespecífica suele ser difusa y no se localiza alrededor de las vías respiratorias pequeñas y no hay inflamación de las vías respiratorias pequeñas ni focos de neumonía organizada. La neumonía intersticial linfocítica generalmente se caracteriza por infiltrados y nódulos linfocíticos o linfoplasmocitarios intersticiales densos, a veces exhibiendo centros germinales, que no exhiben localización peribronquiolar. Los granulomas mal formados, como se observa en muchos trastornos linfoproliferativos, pueden estar presentes dentro de los infiltrados linfocíticos. Arch Pathol Lab Med—Vol 146, febrero de 2022 Patología de las enfermedades pulmonares granulomatosas—Rosa243 rodeando un diminuto foco de necrosis eosinofílica (Figura 8, C). La inflamación granulomatosa a veces se centra en los bronquiolos; si es un hallazgo prominente puede confundirse con granulomatosis broncocéntrica. Rara vez se observan granulomas compactos y bien formados, como ocurre en la sarcoidosis; si está presente, se debe considerar un diagnóstico que no sea GPA. La vasculitis puede afectar arterias, venas (Figura 8, D y E) y capilares (Figura 8, F) y solo debe diagnosticarse en áreas inflamadas fuera de las áreas de necrosis. La vasculitis puede afectar a toda la pared del vaso o puede ser focal (Figura 8, D). La vasculitis en GPA puede ser necrotizante o no necrotizante. La primera, que se caracteriza por la infiltración vascular de linfocitos y otras células inflamatorias, no se considera una característica diagnóstica de la GPA.2,3 Vasculitis necrotizante, requerida para el diagnóstico de GPA2,3; se caracteriza por necrosis supurativa, granulomas supurativos, necrosis fibrinoide o la presencia de neutrófilos cariorrecticos dentro de la pared del vaso2,3(Figura 8, D y E). La destrucción de las láminas elásticas se visualiza mejor con una tinción de tejido elástico. La inflamación puede ser transmural o afectar sólo a la íntima. Ocasionalmente se puede observar vasculitis granulomatosa necrotizante; sin embargo, en la mayoría de los casos de GPA, la vasculitis no es granulomatosa. La afectación capilar (capilaritis) se caracteriza por neutrófilos, que por lo general presentan cariorrexis y necrosis fibrinoide dentro de las paredes capilares (Figura 8, F). La capilaritis no es un hallazgo específico de GPA, pero puede ser el único hallazgo en una muestra de biopsia. Los pacientes que presentan capilaritis a menudo tienen hemoptisis grave. La GPA rara vez se presenta con variantes microscópicas que se caracterizan por el predominio de una sola característica que puede dificultar el diagnóstico. Estas son las variantes broncocéntrica, neumonía organizada y capilaritis con hemorragia.3 El diagnóstico de GPA es significativamente ayudado por la prueba de anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA) en suero. Los 2 patrones de inmunofluorescencia observados son el patrón citoplasmático (C-ANCA), el más frecuente, y el patrón perinuclear (P- ANCA). C-ANCA y P-ANCA se dirigen contra la proteinasa 3 y la mieloperoxidasa, respectivamente. Ambos pueden ocurrir en GPA, pero el patrón C-ANCA es, con mucho, el más común, habiéndose informado en el 84% al 99% de los casos generalizados activos y en el 60% de los casos localizados.78No hay diferencias significativas en los hallazgos de la biopsia pulmonar de aquellos que expresan C- ANCA o P-ANCA.79,80El patrón P-ANCA se observa con mayor frecuencia en la poliangeítis microscópica, la poliarteritis nodosa y la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis. Antes de hacer un diagnóstico de GPA es obligatorio descartar la posibilidad de infección usando tinciones de BAAR y hongos e, idealmente, cultivos. El diagnóstico de GPA requiere una colaboración multidisciplinar y no se puede hacer ni excluir basándose únicamente en la presencia de positividad para C- ANCA. C-ANCA puede ser negativo cuando la afectación se limita a los pulmones y puede haber falsos positivos. Granulomatosis eosinofílica con poliangitis.—La granulomatosis eosinofílica con poliangeítis, anteriormente síndrome de Churg- Strauss, es un trastorno multisistémico que afecta principalmente a adultos y pertenece a las vasculitis asociadas a ANCA de vasos pequeños. Se caracteriza por una inflamación granulomatosa y rica en eosinófilos que a menudo afecta a las vías respiratorias y una vasculitis necrosante, que afecta predominantemente a los vasos de tamaño pequeño a mediano.81Se asocia con asma en el 95% de los pacientes y eosinofilia. Higo pulmón (hematoxilina-eosina, aumento original3200). Cortesía de Sanjay Mukhopadhyay, MD. ura 7. Granuloma del espacio aéreo e inflamación intersticial en jacuzzi Se puede sospechar el pulmón de la bañera de hidromasaje, pero no diagnosticarlo, basándose únicamente en los hallazgos de la biopsia. Además de los hallazgos histológicos, el diagnóstico definitivo requiere antecedentes de uso de jacuzzis en interiores o exposición a agua en aerosol contaminada con MAC. Enfermedades granulomatosas vasculíticas Granulomatosis con poliangeítis.-La GPA, anteriormente conocida como granulomatosis de Wegener, es un raro proceso inflamatorio sistémico inmunomediado de etiología indeterminada, que ocurre principalmente en adultos. Las lesiones se caracterizan por necrosis, vasculitis necrotizante y granulomas que afectan predominantemente las vías respiratorias superiores e inferiores y los riñones. La afectación de la cabeza y el cuello es la más frecuente, seguida de la afectación pulmonar, que podría ser la única característica de presentación; los ganglios linfáticos hiliares generalmente no están involucrados. El aspecto radiográfico en el momento de la presentación suele ser de múltiples lesiones nodulares o masas que con frecuencia muestran cavitación o, rara vez, un nódulo solitario con o sin cavitación. La enfermedad difusa del espacio aéreo que se observa en el examen de tomografía computarizada generalmente refleja una hemorragia por capilaritis. Puede ser necesaria una biopsia quirúrgica en casos con presentaciones clínicas atípicas. El escenario atípico más frecuente es la presencia de nódulos solitarios o múltiples con o sin cavitación o infiltrados cavitados en pacientes sin evidencia de afectación multisistémica (GPA localizada/limitada).6La GPA limitada al compromiso pulmonar es común. Los principales hallazgos histológicos son inflamación granulomatosa, necrosis y vasculitis acompañadas de un infiltrado mixto de células inflamatorias y cantidades variables de proliferación fibroblástica. La neumonía organizada es un hallazgo frecuente y en ocasiones puede ser el hallazgo predominante en muestras de biopsia. La necrosis aparece como microabscesos, grandes zonas geográficas de necrosis (Figura 8, A) que a menudo tienen un aspecto "sucio" debido a la presencia de neutrófilos y restos necróticos y necrosis del colágeno. La inflamación granulomatosa puede consistir en grupos aislados o sueltos dispersos de células gigantes, pequeños granulomas supurativos (Figura 8, B), células gigantes que rodean microabscesos, focos de necrosis geográfica rodeados de histiocitos en empalizada, 244Arch Pathol Lab Med—Vol 146, febrero de 2022 Patología de las enfermedades pulmonares granulomatosas—Rosa Figura 10.A. Fragmento vegetal aspirado con células gigantes e inflamación aguda. B, cristales de talco teñidos de azul verdoso pálido con fibrosis densa y reacción de células gigantes en la pleura; pospleurodesis. Tinción de pentacromo de Movat. Cortesía de Sanjay Mukhopadhyay, MD. C, Celulosa microcristalina embolizada extravascular con reacción de células gigantes en un adicto a las drogas por vía intravenosa. D, Crospovidona embozada en un espacio aéreo con reacción de células gigantes en un drogadicto intravenoso (hematoxilina-eosina, aumentos originales3100 [A] y3200 [C y D]; Pentacromo Movat, aumento original 3200 [B]). Aspiración.-La aspiración ocurre en personas que tienen condiciones que alteran sus reflejos de náuseas, tos y deglución. Los materiales extraños aspirados suelen consistir en alimentos, especialmente fragmentos de vegetales y músculo esquelético. También se pueden aspirar bario, fragmentos de píldoras y otros materiales. La mayoría de las partículas aspiradas mayores de 10yom de diámetro se depositan en la garganta y las vías respiratorias superiores y no pueden penetrar los tejidos inferiores de las vías respiratorias. Si el individuo sobrevive a un episodio de aspiración, sigue neumonía como reacción a material extraño, ácido gástrico y bacterias que se originan en el tracto aerodigestivo superior. La neumonía por aspiración se puede diagnosticar con certeza solo mediante la identificación de cuerpos extraños. Se caracteriza por una inflamación aguda y organizada que suele acompañarse de uno o más de los siguientes: formación de abscesos, granulomas supurativos y una reacción de células gigantes. El material vegetal aspirado suele incitar una reacción de células gigantes, mientras que las fibras del músculo esquelético no suelen hacerlo. Los fragmentos vegetales se pueden reconocer por su disposición reticular de celdas grandes cuadradas o rectangulares con paredes celulares gruesas compuestas de celulosa. A menudo están infiltrados por células inflamatorias y rodeados de células gigantes (Figura 10, A). La apariencia de los cuerpos extraños aspirados varía significativamente dependiendo del grado de cambios digestivos y cambios degenerativos posteriores a la aspiración. Las fibras del músculo esquelético a menudo pierden sus estrías. Si poco material alimenticio fuera presentes en el estómago en el momento de la aspiración, los cuerpos extraños pueden ser difíciles o imposibles de encontrar. Un indicio de aspiración en ausencia de material extraño y granulomas es la presencia de células gigantes dispersas junto con neumonía aguda y/o organizada. Este hallazgo, en el entorno clínico adecuado, debería fomentar la búsqueda de material extraño mediante la obtención de secciones más profundas y/o el examen de tejido adicional. Cuando el estómago esté vacío, solo se aspirará el jugo gástrico; esto generalmente resulta en daño alveolar difuso.88 La neumonía por aspiración se detecta con mayor frecuencia en la autopsia, pero también se puede diagnosticar en biopsias. A menudo pasa desapercibido tanto para los médicos como para los patólogos. En una revisión de 59 muestras quirúrgicas de pulmón que presentaban neumonía por aspiración, se sospechó clínicamente aspiración en solo 4 de 45 (9 %) de los casos en los que se proporcionó una impresión clínica o un diagnóstico diferencial.89 En un informe de 100 granulomas consecutivos en una consulta de patología pulmonar, se determinó que la neumonía por aspiración era la condición que con mayor frecuencia pasaba desapercibida para el patólogo remitente.4 Embolización.—La embolización de cuerpos extraños a los pulmones que provocan una reacción granulomatosa ocurre con mayor frecuencia como resultado del abuso de drogas por vía intravenosa y complicaciones de los procedimientos terapéuticos. La publicación histórica de Tomashefski y Hirsch en 198090llamó Arch Pathol Lab Med—Vol 146, febrero de 2022 Patología de las enfermedades pulmonares granulomatosas—Rosa247 Atención de lesiones pulmonares producidas por inyección intravenosa de soluciones preparadas a partir de tabletas o cápsulas destinadas al consumo oral. Los medicamentos que se inyectan con mayor frecuencia son los opioides y las anfetaminas. Además del ingrediente activo, las píldoras/tabletas contienen rellenos/ excipientes que brindan volumen, adhesión y otras propiedades. Aunque el almidón de maíz y el talco se usaban comúnmente como rellenos en el pasado, la celulosa microcristalina (un aglutinante) y la crospovidona (un desintegrante) se encuentran principalmente en la actualidad. Cuando los rellenos ingresan al pulmón a través de la circulación arterial pulmonar, quedan atrapados en arteriolas y capilares e incitan una reacción florida de células gigantes dentro y alrededor de los vasos y en el parénquima perivascular. Los gránulos de maicena tienen forma esférica y exhiben birrefringencia de cruz de Malta. Los cristales de talco son grandes y tienen una apariencia similar a una lámina o placa (Figura 10, B) y pueden exhibir un tinte amarillento en las secciones teñidas con H&E. La celulosa microcristalina aparece como haces de cristales largos en forma de varilla (Figura 10, C). La distinción entre celulosa microcristalina y talco en secciones teñidas con H&E puede ser difícil. Esta distinción se puede hacer con la tinción de pentacromo Russell Movat modificada que tiñe la celulosa microcristalina de amarillo y el talco, azul verdoso claro.91(Figura 10, B). La tinción de pentacromo modificada de Russell Movat es técnicamente desafiante y puede dar resultados inconsistentes a menos que la realice un histotecnólogo experimentado. Los fragmentos de crospovidona se tiñen de azul oscuro con H&E y tienen una apariencia similar a un coral muy característica y única (Figura 10, D). Todos los materiales de relleno, excepto la crospovidona, muestran una fuerte birrefringencia cuando se examinan con luz polarizada. La fuga de silicona de los implantes mamarios rara vez puede embolizar a los pulmones. Se han notificado precipitados cristalinos asociados con la nutrición parenteral total que dan lugar a oclusiones vasculares pulmonares y granulomas alveolares.92 Inhalación.-Muchos tipos de partículas inhaladas son capaces de provocar granulomas pulmonares. La lesión pulmonar asociada con la inhalación de opioides (generalmente cocaína o heroína) y anfetaminas generalmente es causada por el talco con el que se mezclan estas drogas. Los cristales de talco provocan una reacción granulomatosa que no es perivascular y consiste principalmente en células gigantes; una reacción similar ocurre con el crack-cocaína inhalado.93Los usuarios de cocaína también pueden desarrollar neumotórax espontáneo.94La presencia de granulomas de etiología indeterminada en muestras quirúrgicas de pulmón obtenidas para el tratamiento de neumotórax espontáneo, debe plantear la posibilidad de abuso de cocaína. Los metales inhalados que promueven la formación de granulomas incluyen aluminio, bario, berilio, cobalto, cobre, oro, tierras raras (lantánidos), titanio y circonio.95La inhalación de laca para el cabello puede provocar la formación de granulomas.96Una historia de exposición es esencial para considerar el diagnóstico de granulomas inducidos por inhalación. La literatura médica contiene una multitud de informes de casos de muchos otros materiales que, cuando se inhalan, causan granulomas pulmonares. antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa, interferón o terapias de interferón de polietilenglicol e inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los autores afirmaron que las presentaciones clínicas/radiológicas de la "sarcoidosis inducida por fármacos" suelen ser cercanas a la sarcoidosis, pero no se mencionó específicamente la presencia o ausencia de granulomas pulmonares. Sin embargo, debido a que se dijo que las reacciones se parecían a la sarcoidosis, parece razonable suponer que hubo compromiso pulmonar. De los 59 fármacos identificados, los 10 más fuertemente asociados con la incitación de granulomas son interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, ribavirina, peginterferón alfa 2a, peginterferón 2b, interferón alfa, interferón alfa 1a, pembrolizumab, bosentan e ipilimumab. Otros fármacos que se han implicado en la aparición de granulomas pulmonares son la vacuna Bacillus Calmette-Guerin, etanercept, everolimus, sirolimus, fluoxetina, isoniazida, imatinib, mesalamina, mesilato, ni volumab, sul fasalazina y ustekinumab. La terminología que se ha utilizado para estas reacciones a medicamentos incluye los términos "reacciones de tipo sarcoidosis" y "sarcoidosis inducida por medicamentos". En opinión del autor, el término "enfermedad granulomatosa inducida por medicamentos" parece preferible porque la sarcoidosis aún no está definida. Granulomas asociados con una enzima defectuosa Enfermedad Granulomatosa Crónica.—La enfermedad granulomatosa crónica (CGD, por sus siglas en inglés) es un grupo diverso de enfermedades hereditarias raras caracterizadas por la producción defectuosa de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa de fagocitos por parte de las células del sistema inmunitario, lo que afecta la capacidad de los neutrófilos y macrófagos para eliminar los patógenos ingeridos.100 Aproximadamente el 90% de las personas con CGD son hombres que tienen mutaciones en el cromosoma ligado al cromosoma X.CYBBgen que codifica para gp91phox.100 La CGD se diagnostica en la infancia, generalmente antes de los 5 años; es raro en adultos. Los pacientes con CGD típicamente experimentan episodios recurrentes de infecciones fúngicas y bacterianas, con mayor frecuencia en los pulmones. Moskaluk et al. describieron en detalle las características histopatológicas de las muestras de biopsia pulmonar obtenidas de 20 pacientes con EGC.101 Los granulomas estaban presentes en todos los casos. Eran supurativos, necrotizantes y no necrotizantes. Había focos grandes ocasionales de necrosis geográfica confluente rodeados de histiocitos en empalizada. La formación de abscesos se asoció más frecuentemente con infecciones fúngicas que con infecciones bacterianas. Además de granulomas y abscesos, había inflamación crónica difusa con focos de fibrosis. Se cultivaron hongos y bacterias de 11 de 20 (56%) y 6 de 20 (30%) de especímenes, respectivamente.Aspergilospp fueron los hongos más frecuentemente aislados. Los patólogos pueden sospechar el diagnóstico de CGD al conocer la edad del paciente, los antecedentes de infecciones pulmonares recurrentes y los hallazgos histológicos. Sin embargo, no hay hallazgos histológicos que sean diagnósticos de CGD. Granulomas inducidos por fármacos Granulomas asociados con deficiencia primaria de anticuerpos Una variedad de fármacos a veces se asocian con la producción de granulomas. La literatura médica contiene principalmente informes de casos individuales, así como algunas series de casos pequeños.97,98Una revisión de la base de datos de farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud por Cohen Aubart et al.99encontraron 59 fármacos que producen granulomas que los autores denominaron "sarcoidosis inducida por fármacos". En general, el 85,5 % de estas reacciones farmacológicas se consideraron "graves" y el 3,5 % fueron mortales. La mayoría de los fármacos asociados con los granulomas fueron Inmunodeficiencia Común Variable.—La inmunodeficiencia variable combinada (CVID), una enfermedad rara, es la enfermedad de deficiencia primaria de anticuerpos sintomática más común.102Ocurre en niños y adultos. La hipogammaglobulinemia conduce a infecciones bacterianas recurrentes. Las vías respiratorias superiores e inferiores son los principales sitios de infección. La neumonía bacteriana es la infección aguda más frecuente; También pueden ocurrir infecciones virales. Enfermedad pulmonar crónica, incluyendo bronquiectasias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica 248Arch Pathol Lab Med—Vol 146, febrero de 2022 Patología de las enfermedades pulmonares granulomatosas—Rosa enfermedad monary, y el asma, así como la sinusitis crónica, se desarrolla en muchos pacientes.102Al menos entre el 10 % y el 20 % de los pacientes con CVID desarrollan enfermedad pulmonar intersticial (EPI) como resultado de una desregulación inmunitaria.103 La EPI en estos pacientes incluye bronquiolitis folicular, hiperplasia linfoide nodular, enfermedad pulmonar granulomatosa, neumonía intersticial linfocítica, neumonía intersticial inespecífica y neumonía organizada. La heterogeneidad radiológica e histológica de las ILD en CVID y otros tipos de enfermedades primarias por deficiencia de anticuerpos ha llevado a acuñar el término genérico "GLILD", enfermedad pulmonar intersticial linfocítica granulomatosa, que abarca la enfermedad granulomatosa y todas las formas de hiperplasia linfoide pulmonar.104Se dice que el término es aplicable a cualquier tipo de infiltrado linfocítico intersticial y/o granuloma en el pulmón de un paciente con una enfermedad primaria por deficiencia de anticuerpos si existen otras afecciones que pueden producir estos hallazgos, incluidas infecciones, otras EPI definidas y enfermedades linfoproliferativas malignas. , han sido excluidos.105Los granulomas suelen ser no necrotizantes. Después de estudiar recientemente 34 casos de CVID con biopsia pulmonar quirúrgica y 4 de deficiencia de IgA (IgAD), Larsen et al.106 concluyó que ''GLILD no es una entidad específica ni útil y que las biopsias de pacientes con CVID y deficiencia de IgAD deben diagnosticarse simplemente por el patrón o patrones microscópicos observados''. No hay hallazgos histológicos específicos que permitan un diagnóstico de CVID. preferible (es decir, ''granulomatosis relacionada con el cáncer'' o ''reacción de tipo sarcoide''). CONCLUSIONES Los granulomas son ubicuos y ocurren en casi todas las categorías de enfermedades. Aunque la sarcoidosis y la infección por micobacterias representan aproximadamente el 25% de los granulomas pulmonares en todo el mundo, existe una variación geográfica significativa en su incidencia. El diagnóstico anatomopatológico a menudo es un desafío, y un diagnóstico definitivo, que solo se puede lograr demostrando un agente etiológico dentro de los granulomas o mediante cultivo, no se logra en un porcentaje sustancial de granulomas pulmonares. La presencia o ausencia de necrosis en los granulomas no son indicadores completamente confiables de la presencia o ausencia de infección. La interacción y coordinación multidisciplinaria en los casos en que un agente etiológico no se identifica microscópicamente o por cultivo a menudo ayuda a establecer un diagnóstico; su importancia no se puede exagerar. Referencias 1. Ulbright TM, Katzenstein AL. Granulomas necrosantes solitarios del pulmón: características diferenciadoras y etiología.Soy J Surg Pathol.1980;4(1):13–28. 2. El-Zammar OA, Katzenstein AL. Diagnóstico anatomopatológico de la enfermedad pulmonar granulomatosa: una revisión.Histopatología.2007;50(3):289–310. 3. Mukhopadhyay S, Gal AA. 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La más común es la presencia ocasional de granulomas inmediatamente adyacentes a cualquier subtipo de carcinoma de pulmón y/o en ganglios linfáticos regionales de drenaje; por lo general son granulomas epitelioides no necrosantes o células gigantes únicas o múltiples. Su patogenia es poco conocida; se supone que los agentes desencadenantes son antígenos tumorales. Se han informado reacciones granulomatosas similares con carcinomas que surgen en cualquier órgano. brincador107informaron reacciones granulomatosas en 165 de 3770 (4,4%) de carcinomas. En el carcinoma escamoso muy queratinizado, a veces se observa una reacción de cuerpo extraño de células gigantes a la queratina extruida. Se han notificado reacciones granulomatosas en 210 de 1551 (13,5 %) y 8 de 110 (7,3 %) de linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, respectivamente.108; ocurren en linfomas de células T y linfomas de células B. Los pacientes con sarcoidosis activa crónica tienen un mayor riesgo de desarrollar linfomas109; esto se ha denominado "síndrome de sarcoidosis-linfoma".108Los granulomas pulmonares pueden estar asociados con la administración de agentes terapéuticos, como BCG e interferones, y otros medicamentos utilizados para tratar el cáncer (consulte la sección sobre granulomas inducidos por medicamentos). Es bien sabido que una afección granulomatosa sistémica que puede afectar a los pulmones, a veces denominada '' sarcoidosis'', puede desarrollarse antes, concomitante o después del diagnóstico de ciertos tumores sólidos. Estos tumores incluyen linfoma, melanoma, tumores testiculares de células germinales (especialmente seminoma) y carcinomas de cuello uterino, hígado, pulmón, útero, mama y cabeza y cuello. 110–112La terminología utilizada para estas condiciones granulomatosas es algo confusa y controvertida e incluye '' sarcoidosis'', ''reacción sarcoide'' y ''reacción de tipo sarcoide''. Dado que aún no existe una definición precisa de sarcoidosis, no es apropiado etiquetar estas reacciones granulomatosas como sarcoidosis. Hasta que sepamos más sobre estas condiciones y la sarcoidosis, la terminología descriptiva es Arch Pathol Lab Med—Vol 146, febrero de 2022 Patología de las enfermedades pulmonares granulomatosas—Rosa249