Mutations : Origine, Types et Classification - Prof. Jacques, Study Guides, Projects, Research of Genetics

Download Mutations : Origine, Types et Classification - Prof. Jacques and more Study Guides, Projects, Research Genetics in PDF only on Docsity! 27/11/2018 1 COURS DE GENETIQUE Dr Jacques KABORE 1ère année Sciences biologiques Chapitre IV : Les mutations I. Définition Une mutation peut être définie comme une altération de la molécule d’ADN. Tout changement de nucléotide, où qu’il se situe sur la molécule d’ADN, peut être considéré comme une mutation. Il peut s’agir d’une substitution nucléotidique, d’une délétion ou d’une insertion d’une ou de plusieurs paires de bases, ou encore d’une altération majeure de la structure chromosomique. II. Origine des mutations Les mutations sont aléatoires, mais leur fréquence d’apparition peut être augmentée par des mutagènes parfois qualifiés d’agents ou de facteurs mutagènes. Toutes les mutations sont soit spontanées, soit induites mais ces deux catégories ne sont pas toujours exclusives l’une de l’autre. 1. Mutations spontanées Elles apparaissent naturellement. Aucun agent mutagène n’est associé à leur survenu et on suppose qu’il s’agit de changement aléatoire au niveau de la séquence nucléotidique des gènes. La plupart de ces mutations sont liées à des processus chimiques ou biologiques naturels qui altèrent la structure des bases azotées. Souvent les mutations spontanées apparaissent durant le processus enzymatique de réplication de l’ADN. Une fois que l’erreur s’est glissée dans la molécule d’ADN, elle peut se refléter dans la composition en acides aminés de la protéine. Et si le changement d’acide aminé affecte une partie de la protéine cruciale pour son activité biochimique ou pour sa structure, il peut induire une modification du phénotype. 27/11/2018 2 Une modification du phénotype 2. Mutations induites Elles sont dues à l’influence de facteurs externes tels les agents mutagènes naturels ou artificiels. Agents mutagènes : rayonnements d’origine minérale et cosmique, les rayonnements ultraviolets Les radiations électromagnétiques ont une énergie (évaluée en électrons-volts (eV)) qui est inversement proportionnelle à leur longueur d'onde (comme la fréquence). La fraction biologiquement active est constituée par les rayons ultraviolets, X et gamma. On y associe également les radiations corpusculaires, flux de particules atomiques et subatomiques émises par les éléments radioactifs : les particules alpha (noyau de l'hélium 2H+ + 2 neutrons) et les particules bêta (des électrons). Effet de certaines radiations Les radiations UV Les radiations UV sont absorbées par certaines bases azotées (thymine et cytosine) quand elles sont répétées. Deux thymines (parfois des cytosines) consécutives sur le même brin d'ADN peuvent alors s'associer par liaison "forte" pour former un dimère. Cela déforme l'ADN et perturbe l'activité de l'ADN polymérase lors de la réplication de l'ADN. 27/11/2018 5 1. Les mutations somatiques Elles peuvent survenir dans toute cellule du corps excepté les cellules germinales Elles ne sont pas transmises aux futures générations 2. Les mutations germinales Elles surviennent dans les gamètes Elles ont plus d’importance parce qu’elles sont transmises aux descendants via les gamètes Une mutation est dite sexuelle lorsqu'elle concerne un chromosome sexuel Exemple : X/Y chez les mammifères ou W/Z chez les oiseaux. Une mutation est dite autosomique lorsqu'elle touche un autre chromosome que les chromosomes sexuels. IV. Classification des mutations en fonction de la nature du changement moléculaire Une substitution d’une paire de bases en une autre dans la molécule d’ADN est appelée mutation ponctuelle ou substitution nucléotidique. NB: on entend souvent le terme de mutation ponctuelle aux petites insertions ou délétions de quelques nucléotides. Mutations géniques Le changement d’un nucléotide dans la partie du gène codant la protéine peut conduire à la création d’un nouveau codon codant un autre acide aminé dans la protéine : il s’agit d’une mutation faux-sens. Le codon peut être aussi changé en codon stop, ce qui conduira à un arrêt de la traduction de la protéine : il s’agit alors d’une mutation non-sens. 27/11/2018 6 Si la mutation ponctuelle affecte un codon mais ne change pas la nature de l’acide aminé, on dira qu’il s’agit d’une mutation silencieuse. Si une base pyrimidique est remplacée par une autre base pyrimidique, ou si une base purique est remplacée par une autre base purique, il s’agit d’une transition. Si une base purique et une base pyrimidique sont inter changées, il s’agit d’une transversion. Un autre type de mutation est la délétion ou l’insertion d’un ou plusieurs nucléotides à un endroit quelconque du gène. 27/11/2018 7 La perte ou l’addition d’une seule lettre d’un mot modifie tous les autres mots de trois lettres de la phrase : on appelle mutations de décalage du cadre de lecture. Car le cadre de lecture des bases trois par trois est décalé, ce qui altère la traduction. Une mutation de décalage du cadre de lecture surviendra lorsqu’il y aura insertion ou délétion d’un nombre de nucléotides non multiples de trois, puisqu’un multiple de trois nucléotides restaurera le cadre de lecture initial. Mutations chromosomiques Elles concernent un grand nombre de nucléotides dans l’ADN de telle sorte que la mutation est observable lorsqu’on fait un caryotype: duplication, translocation, inversion, délétion, insertion, changement du nombre total de chromosomes. Il peut s’agir aussi d’une perte ou d’un gain de chromosomes : trisomie, monosomie, aneuploïdie. Le nombre de chromosomes peut varier avec l’addition ou la perte d’un ou de plusieurs chromosomes jusqu’à l’addition d’un ou de plusieurs jeux haploïdes de chromosomes. Dans l’aneuploïdie, un organisme gagne ou perd un ou plusieurs chromosomes, mais pas un jeu complet. La perte d’un seul chromosome dans un génome par ailleurs diploïde est appelée monosomie. Le gain d’un chromosome génère une trisomie. De tels changements s’opposent à l’euploïdie, dans laquelle seule des jeux de données sont présents. Lorsque la cellule contient plus de deux jeux, le terme polyploïdie s’applique. Les organismes contenant trois jeux sont triploïdes; ceux contenant quatre jeux sont tétraploïdes. Terme Explication Aneuploïdie 2n +- x chromosomes Monosomie 2n - 1 Trisomie 2n + 1 Tétrasomie, pentasomie, etc 2n + 2, 2n + 3, etc Euploïdie Multiples de n Diploïdie 2n Polyploïdie 3n, 4n, 5n, etc. Triploïdie 3n Tétraploïdie, pentaploïdie, etc 4n, 5n, etc. Autopolyploïdie Multiples du même génome Allopolyploïdie (Amphidiploïdie) Multiples de génomes différents 27/11/2018 10 La monosomie est un cas particulier d'aneuploïdie. Le caryotype d'une cellule montre le nombre normal de chromosomes pour l'espèce moins un. Normalement le nombre de chromosomes d'une cellule est pair (pour un certain nombre d'êtres vivants, par exemple les oiseaux, les primates, etc.), mais dans le cas d'une monosomie, il manque un chromosome. Monosomie L'une des paires est alors représentée par un simplet de chromosome (au lieu d'un doublet). Chez l'espèce humaine, toute monosomie autosomique totale est létale, l'embryon est éliminé dans les premiers stades de la vie embryonnaire. Seule la monosomie 45,X0 (monosomie gonosomique) est viable et est responsable du syndrome de Turner. Le défaut d'un chromosome peut avoir de graves conséquences sur le développement embryonnaire, la santé, voire l'existence de l'individu atteint. Si cet événement a lieu dans une lignée cellulaire précise, elle peut aussi provoquer ou favoriser des cancers, comme la monosomie 7 dans les syndromes myélodysplasiques. La monosomie trouve souvent sa cause dans une erreur lors de la méiose qui vise à générer des gamètes nécessaire à la création d'une cellule-œuf (zygote). Les chromosomes sont mal séparés lors de la méiose I. De ce fait, deux cellules sur quatre manquent de certains chromosomes. Par la suite, après la fécondation, seul le gamète venant du partenaire apportera de l'information génétique. Par conséquent, une des paires de chromosomes du descendant ne sera pas complétée. Une monosomie peut intervenir sur n'importe quelle paire de chromosomes. 27/11/2018 11 Exemples de monosomie Le syndrome de Turner se caractérise par une monosomie portant sur les chromosomes sexuels (il n'y a qu'un seul chromosome X). Le syndrome de Turner est une maladie chromosomique caractérisée par une monosomie partielle ou totale au niveau de la paire de chromosomes sexuels (caryotype X). Le phénotype est presque toujours féminin. Le syndrome se caractérise par une petite taille quasi constante, et par d'autres signes présents de manière variable chez les patientes : présence d'un grand nombre de nævi (grains de beauté), lymphœdème des mains et des pieds à la naissance, etc. Certains problèmes cardiaques, rénaux ou auditifs peuvent aussi apparaître. Il existe des cas où toutes les cellules sont concernées par cette absence du chromosome X : dans ce cas le caryotype est dit 45,X. Ces cas de monosomie représentent environ 50 % des cas. Dans la plupart des autres cas on retrouve à la fois des cellules 45,X et des cellules 46,XX : il s'agit alors d'un syndrome de Turner en mosaïque. 27/11/2018 12 Il est possible de retrouver dans certains cas en mosaïque des cellules 46,XY et des cellules 45,X et le phénotype est le plus souvent féminin. Dans de très rares cas un caryotype mêlant des cellules 45,X et 46 XY peut donner un phénotype masculin. Certains cas rares peuvent être liés à une anomalie de structure du chromosome X. La fréquence de ce syndrome est d'une naissance féminine sur 2 500, ou 1 naissance (masculine ou féminine) sur 5 000. Le syndrome de Turner est considéré comme une maladie rare. Cette rareté est liée à la fragilité des embryons atteints par le syndrome. On estime que 98 % des grossesses débouchent sur une fausse couche précoce dans ce cas. Dans certains cas, une puberté et une fertilité spontanées peuvent se développer (principalement dans le cas de Turner en mosaïque). Trisomie La trisomie est un cas particulier d’aneuploïdie, une anomalie chromosomique. Normalement, les chromosomes vont par paires (23 paires chez l'être humain). Dans le cas d'une trisomie, au moins une des paires est un triplet, d'où le nom de trisomie. Celle-ci peut survenir si l'un ou l'autre des géniteurs apporte deux chromosomes au lieu d'un ; ce phénomène peut également se produire par mauvaise répartition lors de la première division cellulaire, ce qui est le cas le plus fréquent, ou lors de la deuxième division cellulaire ou des suivantes. Les cellules de l'individu seront dans ce cas un mélange de cellules saines et de cellules trisomiques. 27/11/2018 15 V. Classification en fonction des effets phénotypiques Selon leur localisation et leur nature, les mutations peuvent avoir des effets phénotypiques très variables depuis l’absence d’effet (mutations silencieuses) jusqu’à un effet létal dominant. Une mutation de perte de fonction supprime la fonction du produit du gène. Ces mutations sont aussi connues sous les noms d’allèles nuls ou d’allèles KO (Knock-out). Une mutation par gain de fonction est due à une fonction nouvellement acquise du produit du gène. Une mutation ayant un effet nutritionnel ou biochimique Les mutations du comportement Les mutations de la régulation Les mutations conditionnelles sont celles dont l’expression dépend de l’environnement de l’organisme. VI. Conséquences des mutations 1. Transmission des mutations Si la mutation n'est pas réparée, et si la cellule n'est pas détruite, la mutation va se transmettre aux cellules filles au cours des divisions. Les mutations peuvent se produire dans des cellules : Somatiques : il y a possibilité de transmission de la mutation aux cellules filles s'il y a division. Germinales : il y a possibilité de transmission de la mutation à la génération suivante. C'est l'une des causes principales de l'évolution des espèces et l'un des principaux mécanismes de l'évolution moléculaire. Selon la partie du génome touchée, les conséquences d'une mutation peuvent varier. Une mutation ne sera héréditaire que si la cellule mutée forme un nouvel organisme. Dans ce cas elle permettra éventuellement l'évolution de l'espèce Les mutations expliquent l'existence d'une variabilité entre les gènes. Les mutations qui sont le moins favorables (délétères) à la survie de l'individu qui les porte, sont éliminées par le jeu de la sélection naturelle, alors que les mutations avantageuses, beaucoup plus rares, tendent à s'accumuler. 2. Conséquences dans l'évolution biologique La plupart des mutations sont dites neutres, elles n'influencent pas la valeur sélective et peuvent se fixer ou disparaître par le jeu de la dérive génétique. Les mutations spontanées, généralement rares et aléatoires, constituent donc la principale source de diversité génétique, moteurs de l'évolution. Les causes des mutations spontanées sont inconnues. 27/11/2018 16 Les mutations brutales engendrées par le 137Cs, lors de l’accident de Tchernobyl par exemple, n’ont aucun effet bénéfique et durable sur le génome d’une espèce, ici l’homme. Mais les effets du 137 Cs ne sont remarquables que sur la descendance du sujet contaminé (malformations cardiaques, troubles de la minéralisation osseuse, troubles cérébraux) pour une exposition à forte dose. La mutation est le mécanisme à l’origine des différentes versions possibles d’un gène, c'est-à-dire à l’origine des allèles d’un gène ou polyallélisme des gènes. (ex : allèle du gène des groupes sanguins). Comme l’organisme humain est diploïde (chaque chromosome en deux exemplaires, paire de chromosomes homologues), il porte chaque gène en deux exemplaires, 3. Les mutations : source de biodiversité. il peut être soit homozygote (2 allèles identiques du gène) pour le gène considéré ou hétérozygote (2 allèles différents du gène). Cette diversité des allèles au sein d’une espèce conduit à une diversité des phénotypes. La mutation est un mécanisme clé de la biodiversité génétique et phénotypique des espèces. Les différentes techniques de détection de mutation sont : Polymorphisme de longueur des fragments de restriction (RFLP) Polymorphisme de conformation des simples brins (SSCP) Électrophorèse sur gel en gradient dénaturant (DGGE) Réaction en chaîne par polymérase (PCR) et Séquençage de Sanger High Resolution Melt (HRM). VII. Détection des mutations Conclusion : La mutation est un phénomène aléatoire qui conduit à la diversité des allèles d’un gène. Ce mécanisme est un moteur de l’évolution, il est à l’origine de la biodiversité des individus d’une espèce.