Mammacarcinoom: richtlijn | Oncologie, Essays (university) of Anatomy

Download Mammacarcinoom: richtlijn | Oncologie and more Essays (university) Anatomy in PDF only on Docsity! Mammacarcinoom Landelijke richtlijn, Versie: 2.0 Datum Goedkeuring: 13-02-2012 Methodiek: Evidence based Verantwoording: NABON Inhoudsopgave Algemeen.......................................................................................................................................................1 Screening.......................................................................................................................................................5 Screeningsmiddelen...........................................................................................................................5 Periodiek borstzelfonderzoek.......................................................................................................5 Klinisch borstonderzoek...............................................................................................................6 Screening met behulp van mammografie....................................................................................8 Screening met behulp van echografie.......................................................................................10 Screening met behulp van MRI..................................................................................................11 Screening in het kader van het landelijk bevolkingsonderzoek........................................................15 Verlagen van de screeningsleeftijd naar 40-50 jaar...................................................................16 Voorwaarden voor informatieoverdracht....................................................................................17 Screening buiten het landelijk bevolkingsonderzoek........................................................................20 Risicofactoren............................................................................................................................20 Indicatie voor spoed DNA-diagnostiek.......................................................................................23 Screening op ovariumcarcinoom...............................................................................................25 Verwijzingsadvies naar een klinisch genetisch spreekuur.........................................................26 Diagnostiek..................................................................................................................................................30 Klinische aspecten...........................................................................................................................30 Verwijscriteria van huisarts naar de tweede lijn.........................................................................30 Beeldvormende diagnostiek.............................................................................................................32 Mammografie en echografie......................................................................................................32 Verslaglegging m.b.v. BI-RADS.................................................................................................34 Beeldvormende diagnostiek en punctie bij cysten.....................................................................38 Beeldvormende diagnostiek en punctie bij fibroadenoom.........................................................39 Beeldvormende diagnostiek bij siliconenprothesen...................................................................41 Beeldvormende diagnostiek: MRI..............................................................................................43 Differentiatie tussen benigne en maligne afwijkingen................................................................45 Preoperatieve stadiëring..................................................................................................................47 MRI bij PA-bevestigd mammacarcinoom...................................................................................47 Triage-test voor de SWK-procedure..........................................................................................52 FDG-PET-CT bij PA-bevestigd mammacarcinoom....................................................................53 Loc(oregion)ale behandeling.....................................................................................................................57 Behandeling van het ductaal carcinoma in situ (DCIS)....................................................................57 Preoperatieve diagnostiek van het DCIS...................................................................................57 Behandeling van het DCIS.........................................................................................................58 Primaire locoregionale behandeling van stadium I-II.......................................................................61 Hypofractionering.......................................................................................................................68 Regionale behandeling.....................................................................................................................69 Schildwachtklier-procedure........................................................................................................69 Micrometastasen of geïsoleerde tumorcellen............................................................................71 Radiotherapie oksel, periclaviculair, parasternaal.....................................................................74 Primaire en secundaire mammareconstructie..................................................................................76 Primaire of secundaire mammareconstructie?..........................................................................76 Mammareconstructie en locoregionaal recidief.........................................................................77 Wel of geen autologe reconstructie?.........................................................................................78 Mammareconstructie en radiotherapie......................................................................................78 Oncoplastische mammasparende therapie...............................................................................79 Tepelsparende mastectomie......................................................................................................79 Pathologie....................................................................................................................................................81 Preoperatieve cytologische diagnostiek...........................................................................................81 Preoperatieve histologische diagnostiek..........................................................................................82 Beleid bij vrouwen bij wie een benigne afwijking is vastgesteld?.....................................................85 Bewerking en verslaglegging resectiepreparaat mamma en oksel..................................................88 Bepalen van de pT en de tumorgraad..............................................................................................90 Snijrandonderzoek bij mammasparende therapie, indicaties voor aanvullend................................91 i Algemeen Aanbevelingen: In Nederland wordt jaarlijks bij ca. 14.000 vrouwen (en 100 mannen) de diagnose invasief mammacarcinoom gesteld en bij ongeveer 1.900 een in situ carcinoom. De kans op het krijgen van een mammacarcinoom is gedurende het leven van een vrouw 12-13%. Hiermee is mammacarcinoom in Nederland de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. Door vroegdetectie, vooral in het kader van bevolkingsonderzoek, en adjuvante behandeling in aansluiting op locoregionale behandeling is de prognose van vrouwen met een mammacarcinoom verbeterd. In 2008 zijn de gereviseerde richtlijnen screening en diagnostiek van het mammacarcinoom en behandeling van het mammacarcinoom samengevoegd tot de landelijke richtlijn mammacarcinoom 2008. Doelstelling Deze richtlijn is een document met aanbevelingen en handelingsinstructies ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor de vrouw met (verdenking op) een mammacarcinoom of voor hen die voor screening in aanmerking komen. De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de screening, diagnostiek, behandeling en nazorg van het mammacarcinoom. Tevens wordt deze richtlijn gebruikt voor het maken van informatiemateriaal voor patiënten, in samenwerking met het KWF. Gebruikers richtlijn Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die aan de ontwikkeling van deze richtlijn hebben bijgedragen. Deze staan vermeld in de colofon (bijlage 1). Samenstelling werkgroep Voor de revisie van de richtlijn mammacarcinoom is in 2009 een kerngroep bestaande uit een radioloog, chirurg, patholoog, medisch-oncoloog en radiotherapeut gestart met de voorbereidingen op de revisie. Voor de uitvoering van de revisie is begin 2010 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit gemandateerde vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met het mammacarcinoom te maken hebben, samen met twee afgevaardigden van de BorstkankerVereniging Nederland (BVN) (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep (zie bijlage 3, bijlage 6, bijlage 7). De voordelen van een dergelijke multidisciplinaire benadering zijn duidelijk: niet alleen wordt hiermee de zorg het best weerspiegeld, ook zal het draagvlak voor de richtlijn optimaal zijn. Bij het samenstellen van de werkgroep is zoveel mogelijk rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties, evenals een spreiding in academische achtergrond. De werkgroep werd procedureel en secretarieel ondersteund door het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) en methodologisch door bureau ME-TA. Financiering is (deels) verkregen van de Orde van Medisch Specialisten in het kader van de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Deze subsidie had niet tot stand kunnen komen zonder de uitgebreide hulp van de Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR). Werkwijze werkgroep Bij de ontwikkeling van de richtlijn zijn vier uitgangsvragen geformuleerd. Deze vragen volgen uit een knelpuntinventarisatie gehouden in het veld bij professionals en patiënten(vertegenwoordigers). Wat is de sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde, negatief voorspellende waarde en haalbaarheid van MRI naast mammografie in plaats van alleen mammografie bij vrouwen met een verhoogd risico op mammacarcinoom op grond van familiaire belasting? 1. Wat zijn de verschillen in locale controle, cosmetiek en overleving tussen hypofractionering bestralingsschema’s en de huidige (langdurige) bestralingsschema’s bij patiënten die MST hebben ondergaan? 2. Wat zijn de verschillen in locoregionale controle en overleving bij het al dan niet toepassen van adjuvante systemische therapie of regionale behandeling van de oksel bij patiënten met (sub) micrometastasen in de oksel SWK? 3. 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 1 Welke nieuwe vormen van risicoprofilering zijn - in tegenstelling tot de traditionele prognostische factoren als tumorgrootte, lymfklierstatus en tumorgradering - van invloed op de keuze om al dan niet te starten met adjuvante behandeling bij patiënten met een invasief mammacarcinoom (5-30 mm) en maximaal 3 lymfkliermetastasen, en verschilt dit bij patiënten < 50 jaar, tussen 50 en 70 jaar en ouder dan 70 jaar? 4. De werkgroep heeft, met hulp van de informatiespecialist van ME-TA, op basis van vastgestelde selectiecriteria literatuur gezocht bij de uitgangsvragen. Een omschrijving van de literatuursearches is opgenomen in bijlage 5. De leden van de werkgroep hebben de gevonden literatuur op basis van relevantie geselecteerd en beoordeeld op kwaliteit en inhoud. De resultaten van de individuele onderzoeken zijn samengevat in evidence tabellen. Buiten de beantwoording van de uitgangsvragen hebben subgroepen de richtlijn - op grond van actuele evidence - per onderwerp aangepast. Hierbij is de achterban regelmatig geraadpleegd. Met meenemen van de resultaten van de discussie en de binnengekomen commentaren van de breed uitgezette, landelijke, schriftelijke commentaarronde op de conceptrichtlijn heeft de werkgroep de definitieve richtlijn opgesteld. Opbouw van de richtlijn Een revisie van een bestaande richtlijn bestaat uit gereviseerde en geactualiseerde tekst. Gereviseerde tekst is nieuwe tekst op basis van Evidence Based literatuuronderzoek; geactualiseerde tekst is de oude richtlijntekst die door de experts is herzien zonder dat er literatuuronderzoek is gedaan. In elk onderdeel van de richtlijn is aangegeven wat voor soort revisie heeft plaatsgevonden. Elk hoofdstuk van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat onderstaand is weergegeven. Het doel hiervan is om de richtlijn transparant te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke literatuur en overwegingen de aanbevelingen zijn gebaseerd. Beschrijving van de literatuur De antwoorden op de uitgangsvragen (daardoor de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn door de methodoloog beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij onderstaande indeling is gebruikt. Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht bij diagnostische tests A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische testen. A2 Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test, en de ‘gouden standaard’ moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multiple, diagnostische testen een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie. B Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en van de onderzochte populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd. C Niet-vergelijkend onderzoek D Mening van deskundigen (bijvoorbeeld werkgroepleden). Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht bij interventiestudies A1 Systematische reviews die ten minste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn. A2 Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met voldoende omvang en consistentie. B Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle-onderzoek). C Niet-vergelijkend onderzoek. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 2 D Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden). Op basis van de literatuur worden per paragraaf één of meerdere relevante conclusies beschreven. De belangrijkste literatuur wordt naar mate van bewijs weergegeven, waardoor conclusies op basis van level of evidence geformuleerd kunnen worden. Alle literatuur die in de conclusie is opgenomen is beschreven in de literatuuromschrijving. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het ten grondslag liggend bewijs Niveau van bewijs Conclusie gebaseerd op Formulering 1 1 systematische review (A1) of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2. Het is aangetoond dat…; men dient… 2 Ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B. Het is aannemelijk dat…; men zou…moeten… 3 1 onderzoek van niveau A2 of B, of ten minste 1 onderzoek van niveau C. Er zijn aanwijzingen dat…; men kan… 4 Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden). De werkgroep is van mening dat… Op basis van de conclusie(s) worden aanbevelingen geformuleerd. Echter, naast de evidence uit de literatuur zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling, zoals veiligheid, patiëntperspectief, professioneel perspectief, kosteneffectiviteit, organisatie en maatschappij. De overige overwegingen worden telkens apart vermeld. Op deze manier wordt duidelijk hoe de werkgroep tot een bepaalde aanbeveling is gekomen. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij de overige overwegingen in acht worden genomen. Door het richtlijnontwikkelproces op deze manier vorm te geven wordt de transparantie van de richtlijn verhoogd. Literatuur De richtlijn wordt afgesloten met een alfabetische literatuurlijst. Alle conceptteksten zijn bediscussieerd door de werkgroep. Implementatie Bij het ontwikkelen van de richtlijnen wordt rekening gehouden met de uitvoerbaarheid van de richtlijn. Daarbij wordt gelet op bevorderende of belemmerende factoren die in de praktijk kunnen spelen. Hierbij valt bijvoorbeeld alleen al te denken aan het uitvoeren van een knelpuntenanalyse, de multidisciplinaire samenstelling van de werkgroep en door actief gebruik te maken van de achterban van de werkgroepleden. Ook het voorleggen van de conceptrichtlijn aan het veld en communiceren wat - al dan niet - met reacties gedaan wordt heeft een implementatiebevorderende werking. Op deze manier is een richtlijn ontwikkeld die antwoord geeft op vragen die in het veld leven. De richtlijn wordt breed verspreid en is elektronisch beschikbaar op Oncoline (www.oncoline.nl/mammacarcinoom). Een samenvatting van de richtlijn wordt ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Ook in andere tijdschriften of bij bijvoorbeeld nascholingsbijeenkomsten kan de richtlijn onder de aandacht worden gebracht. Ter bevordering van het gebruik van de richtlijn beveelt de werkgroep zowel de regionale tumorwerkgroepen en samenwerkingsverbanden als de wetenschappelijke en beroepsverenigingen aan de richtlijn bij herhaling onder de aandacht te brengen van de leden. Eventuele knelpunten bij het gebruik van de richtlijnen kunnen dan besproken worden en, waar opportuun, teruggekoppeld worden aan de landelijke richtlijnwerkgroep in het kader van de levende richtlijn. Desgewenst kunnen delen van de richtlijn nader geëxpliciteerd worden door regionale toevoegingen op te stellen of lokale vertaalslagen te maken in afdelings- en/of ziekenhuisprotocollen. In principe worden tijdens het ontwikkelen van de richtlijn indicatoren voor de evaluatie van de aanbevelingen in de richtlijn opgesteld. Middels een documentatieproject kan met behulp van deze indicatoren worden vastgesteld in hoeverre de richtlijn wordt nageleefd. De informatie uit het documentatieproject vormt input bij de revisie van de richtlijn. Juridische betekenis van richtlijnen Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op evidence gebaseerde inzichten en aanbevelingen van algemene aard waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Na Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 3 wordt bevestigd door andere vergelijkende onderzoeken. [Elmore, 2005; Weiss, 2003; Humphrey, 2002; Nelson, 2009]. Dit is een reden voor de US Preventive Services Task Force om instructies met betrekking tot periodiek borstzelfonderzoek niet langer aan te bevelen [USPSTF, 2009]. Anderzijds is het percentage carcinomen dat gedetecteerd wordt omdat ze palpabel zijn, nog steeds aanzienlijk. Barlow (2002) stelt vast in een retrospectieve studie van 41.427 diagnostische mammografieën, dat bij een door de vrouw gevoelde knobbel de sensitiviteit van het mammogram toeneemt. Het percentage carcinomen was in deze groep groter dan wanneer er geen zelf gevoelde knobbel was: 72,2% tegen 48,4%. Met andere woorden: een door de vrouw zelf gevoelde afwijking is positief gerelateerd aan een daadwerkelijk aanwezige massa. Dit wordt in meerdere studies bevestigd en geldt met name voor de palpabele afwijking, niet voor de overige symptomen, zoals tepeluitvloed, lokale pijn etc. [Kavanagh, 2000; Lumachi, 2002; Aiello, 2004]. Echter de specificiteit wordt nadelig beïnvloed, vooral in de jonge leeftijdsgroepen, vanwege een relatief kleine kans op mammacarcinoom in vergelijking met een veel grotere kans op benigne afwijkingen [Thomas, 2002]. De testresultaten van Barlow (2002) zijn overigens niet uitsluitend terug te voeren op de mammografie, omdat er op indicatie aanvullend echografie werd verricht, wat ook in Nederland dagelijkse praktijk is. Een aparte groep vormen de vrouwen die een mammasparende therapie (MST) hebben ondergaan in verband met mammacarcinoom. De optredende locoregionale recidieven worden even vaak gevonden door de vrouw zelf, als door klinisch borstonderzoek en het mammogram [Orel, 1992; Elkhuizen, 1998]. Conclusies: Niveau 1 Mammacarcinomen, die door periodiek borstzelfonderzoek zijn ontdekt, hebben geen betere prognose dan op andere wijze ontdekte mammacarcinomen. A1 Kösters 2003, Elmore 2005, Weiss 2003, Nelson 2009 Niveau 1 Een door de vrouw zelf gevoelde knobbel is positief gerelateerd aan een daadwerkelijk aanwezige massa. A2 Barlow 2002, Lumachi 2002, Aiello 2004 Niveau 1 Bij een door de vrouw zelf gevoelde knobbel neemt de sensitiviteit van het mammogram toe, maar de specificiteit neemt af, vooral bij de zeer jonge vrouwen. A2 Barlow 2002, Kavanagh 2000, Thomas 2002 Overwegingen: De vaststelling, dat periodiek borstzelfonderzoek geen waarde heeft als screeningsmiddel heeft verwarring gezaaid. In het algemeen wordt kennis van het eigen lichaam gepropageerd en als positief beoordeeld (breast awareness). In het verlengde hiervan liggen de vragen van de vrouw over het hoe en waarom van borstzelfonderzoek, gesteld aan de huisarts, de leden van het mammateam, de patiëntenorganisaties, etc. Periodiek borstzelfonderzoek wordt niet aanbevolen, maar dat wil niet zeggen, dat door de vrouw op enig moment zelf gevoelde palpabele afwijkingen en andere klachten niet serieus genomen moeten worden. De mogelijke aanwezigheid van een palpabele afwijking veroorzaakt ongerustheid, waarbij grondig onderzoek dient te worden uitgevoerd, ongeacht de leeftijd of het risicoprofiel van de vrouw. Als de bevinding niet eenduidig benigne is, dient aanvullend beeldvormend onderzoek te worden verricht en laagdrempelige verwijzing naar een mammapoli. Bij vrouwen in de screeningsleeftijd moet worden uitgelegd dat een knobbel een reden is voor verder onderzoek en dat screening hier niet geschikt voor is. Hier moet voorkomen worden dat de symptomatische vrouw zich ten onrechte door de screening voelt gerustgesteld. Klinisch borstonderzoek Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 6 Aanbevelingen: Klinisch borstonderzoek is onderdeel van het consult. Klinisch borstonderzoek is geïndiceerd bij klachten en zelf gevoelde palpabele afwijkingen. Klinisch borstonderzoek als screeningsmethode naast beeldvormende techniek heeft in de algemene populatie bij vrouwen zonder mammacarcinoom in de voorgeschiedenis een zeer beperkte meerwaarde ten aanzien van het vinden van een primair mammacarcinoom en wordt daarom niet aanbevolen. Klinisch borstonderzoek bij vrouwen die gescreend worden buiten het BOB heeft een beperkte meerwaarde. Literatuurbespreking: In dezelfde 4 systematische reviews waarin periodiek borstzelfonderzoek wordt beoordeeld, wordt ook screening met behulp van klinisch borstonderzoek beoordeeld [Kösters, 2003; Weiss, 2003; Elmore, 2005; Nelson, 2009]. Barton verrichtte een meta-analyse over het klinisch borstonderzoek in 1999. Daarnaast zijn er cohortonderzoeken waarin vergeleken wordt tussen klinisch borstonderzoek als screeningsmiddel en beeldvormende technieken, met name mammografie. De CNBSS-2 studie [Miller, 2000] is een RCT met klinisch borstonderzoek in één van de studiearmen. Vooral in de grote studies wordt het klinisch borstonderzoek uitgevoerd door getrainde gezondheidswerkers. Het verschil tussen borstzelfonderzoek en klinisch borstonderzoek betreft ondere andere de kwaliteitseisen die aan het klinisch borstonderzoek kunnen worden gesteld. Studies hierover geven aan, dat een goed klinisch borstonderzoek aangeleerd moet worden en tijd vergt, ten minste enkele minuten. Als aan deze voorwaarden is voldaan, wordt er geen kwaliteitsverschil gemeld tussen het resultaat van artsen en andere gezondheidswerkers [Coleman, 2001]. Kösters (2003) is ten aanzien van het klinisch borstonderzoek minder duidelijk dan bij het borstzelfonderzoek. In de studies zijn de sensitiviteit en de positief voorspellende waarde gering. Feigin (2006) beschrijft een retrospectieve studie naar de bijdrage en de kosten van klinisch borstonderzoek naast mammografie bij 60.027 asymptomatische vrouwen door nurse practitioners. Zonder het uitvoeren van klinisch borstonderzoek zou 3% van de carcinomen gemist zijn. De kosten bedroegen ruim $122.000 per gevonden carcinoom. De resultaten zijn sterk afhankelijk van de samenstelling van de populatie. In de prospectieve studie van Oestreicher (2005) bij 61.688 asymptomatische vrouwen van 40 jaar en ouder was de gemiddelde sensitiviteit 4%, deze was het hoogst bij vrouwen met dense mammae tussen 50-59 jaar (6,8%) en het laagste bij vrouwen met adipeuze mammae tussen 50 en 59 jaar (1,8%). Chiarelli (2009) vergeleek in een observationele studie screeningsunits waar uitsluitend mammografie werd verricht met screeningsunits waar mammografie en klinisch borstonderzoek werd verricht. Op 10.000 vrouwen werden in deze laatste groep 4 extra carcinomen gevonden tegen 219 foutpositieve bevindingen. Als gescreend wordt bij vrouwen met een hoog- en zeer hoogrisico met klinisch borstonderzoek in combinatie met mammografie en MRI, worden eveneens maar zeer weinig extra carcinomen gevonden [Warner, 2004]. Deze studies bevatten relatief kleine populaties. In de MRISC screening studie [Rijnsburger, 2010] is de sensitiviteit 20,6%. Van 98 mammacarcinomen werden er 3 uitsluitend door middel van klinisch borstonderzoek gedetecteerd. De positief voorspellende waarde is met 10,3% iets gunstiger dan die van de mammografie (8,5%) en MRI (7,7%). Conclusies: Niveau 1 Klinisch borstonderzoek naast mammografie bij screening op mammacarcinoom heeft een lage sensitiviteit en een hoog percentage foutpositieve bevindingen en is daardoor niet kosteneffectief. A1 Nelson 2009 A2 Oestreicher 2005, Chiarelli 2009 B Feigin 2006, Elmore 1998, Bobo 2000, Elmore 2005, Pisani 2006 Niveau 3 Bij vrouwen met verhoogd risico op mammacarcinoom is het aantal foutpositieve palpatiebevindingen iets gunstiger dan die van mammografie en MRI. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 7 A2 Rijnsberger 2010 Overwegingen: Klinisch borstonderzoek is een vast onderdeel van elk consult van een vrouw met mammapathologie, waarbij presymptomatische carcinomen kunnen worden gedetecteerd. In delen van de wereld, waar screeningsmammografie niet beschikbaar is, kan deze methode als screeningsmiddel worden ingezet. Dit neemt niet weg, dat het periodiek klinisch borstonderzoek naast beeldvorming in de algemene populatie als geselecteerde screeningsmethode in het kader van onze gezondheidszorg niet kosteneffectief is. Screening met behulp van mammografie Aanbevelingen: Screening met mammografie is geïndiceerd bij vrouwen uit de algemene populatie tussen 50 en 75 jaar, met een screeningsinterval van 2 jaar. In verband met verhoogde kans op intervalcarcinoom bij vrouwen tussen 30 en 50 jaar wordt hierbij een screeningsinterval van 1 jaar geadviseerd. In verband met verhoogde kans op tumorinductie bij jonge vrouwen, m.n. genmutatiedraagsters, wordt hierbij een startleeftijd van 30 jaar geadviseerd. Screening op mammacarcinoom bij vrouwen boven de 75 jaar wordt niet geadviseerd. Literatuurbespreking: Screening met behulp van mammografie is de enige screeningsmethode waarbij een reductie van de mortaliteit is vastgesteld bij voldoende kosteneffectiviteit, met name bij vrouwen van 50-75 jaar [de Koning 2003, Otto 2003, Groenewoud 2007]. In een review, waarin de resultaten van langlopende screeningsprogramma’s in 10 landen worden geëvalueerd wordt een mortaliteitsreductie gevonden van 16-36% bij vrouwen die uitgenodigd zijn en een mortaliteitsreductie van 24-48% bij vrouwen, die ten minste éénmaal aan de screening hebben deelgenomen. Er is gecorrigeerd voor selectiebias en de trend in mortaliteitsreductie is consistent. Er zijn nog geen screeningsprogramma’s met een follow-up duur van 25 jaar of meer, pas dan kan over de impact van screening een definitieve uitspraak worden gedaan. Niet alle mortaliteitsreductie is toe te schrijven aan de screening, een derde deel van de reductie zou kunnen worden toegeschreven aan adjuvante systemische [Schopper, 2009]. Ook uit een evaluatie van case-control studies blijkt een consistente mortaliteitsdaling als gevolg van deelname aan screening met mammografie, het verschil tussen gescreende en niet-gescreende vrouwen varieerde tussen 38 – 70%. De grote variatie lijkt te worden veroorzaakt door verschillen in de organisatiestructuur en in de participatiegraad [Paap, 2010]. Zowel de US Preventive Task Force als het Nederlandse bevolkingsonderzoek op Borstkanker (BOB) adviseren een keer per 2 jaar screeningsmammografie bij vrouwen tussen 50 en 74 jaar [USPST, 2009] ofwel bij vrouwen tussen 50 en 75 jaar [RIVM, 2008], Screening bij vrouwen die jonger zijn dan 50 jaar wordt alleen geadviseerd op basis van individueel verhoogd risico en dient jaarlijks plaats te vinden. Door hogere groeisnelheid van een deel van de carcinomen in deze groep zal anders het aantal intervalcarcinomen onevenredig hoog zijn [Tabar, 1995]. Met toenemen van de leeftijd nemen de nadelen van de screening weer toe, door verschillende factoren. Er zijn aanwijzingen, dat de sojourn time (de tijd dat de tumor asymptomatisch is, maar wel met een test detecteerbaar) toeneemt met de jaren [Fracheboud, 2006], daarnaast speelt bijkomende co-morbiditeit een rol. Hierdoor gaan de negatieve effecten van de screening bij oudere vrouwen steeds zwaarder wegen [Mandelblatt 2009]. Ook het aantal gewonnen levensjaren neemt relatief af [Kerlikowske, 1999]. Dit wordt gezien als ondersteuning van het besluit binnen het kader van het BOB om de screening te beëindigen na het 75e levensjaar. Dosimetrie In de Nederlandse screeningspraktijk wordt gebruik gemaakt van digitale mammografie. De gemiddelde Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 8 Niveau 1 De additionele opbrengst van screening met behulp van echografie naast screening met mammografie bedraagt gemiddeld 4,2 carcinomen per 1.000 vrouwen met een verhoogd risico op mammacarcinoom en dens klierweefsel, maar leidt ook tot een substantiële toename foutpositieven. A2 Berg 2008, Berg 2009 Niveau 3 Als screening met mammografie gecombineerd wordt met screening met behulp van MRI heeft screening met echografie geen toegevoegde waarde. A2 Berg 2009 Niveau 3 Screening met echografie bij vrouwen met een lifetime risk van < 15% en waarbij geen sprake is van dens klierweefsel heeft geen toegevoegde waarde. A2 Berg 2009 Overwegingen: Net als in de 14-center trial wordt in Nederland het echografisch onderzoek van de mamma uitgevoerd door de radioloog, bij voorkeur de radioloog die ook het mammografisch onderzoek superviseert en beoordeelt. Screening door een specialist, inclusief de toename in aantal biopsieën is waarschijnlijk niet kosteneffectief. Er zijn ontwikkelingen gaande, bijvoorbeeld op het terrein van geautomatiseerde echografiesystemen om tegemoet te komen aan de problemen bij de praktische uitvoering, maar de resolutie van deze systemen laat nog te wensen over. Ook kan worden overwogen speciaal personeel op te leiden. Verder moet men zich realiseren, dat de resultaten van studies altijd een enigszins geflatteerd beeld geven in vergelijking met de dagelijkse praktijk, waarin geen sprake is van een gecontroleerde en gestandaardiseerde werkwijze. De studiepopulatie bestond uitsluitend uit vrouwen met een verhoogd risico op mammacarcinoom en dens klierweefsel in ten minste één kwadrant. Niettemin kan op grond van deze studie worden overwogen, om in individuele gevallen screening met echografie uit te voeren, als andere beeldvormende technieken niet mogelijk zijn. Door de digitalisering van de mammografie is de beoordeelbaarheid van dens klierweefsel verbeterd, de sensitiviteit hiervan wordt bovendien verhoogd door de aanwezigheid van oude foto's [Barlow, 2002]. De resultaten van de kosteneffectiviteitsstudie, die het sluitstuk zal gaan vormen van de 14-center trial zijn belangrijk om te helpen met het afgrenzen van de subgroep van patiënten, die bij gebrek aan beter, voor deze vorm van screening in aanmerking komt. Screening met behulp van MRI Uitgangsvraag Wat is de sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde, negatief voorspellende waarde en haalbaarheid van MRI naast mammografie in plaats van alleen mammografie bij vrouwen met een verhoogd risico op mammacarcinoom op grond van familiaire belasting? Aanbevelingen: Screening met behulp van MRI dient gereserveerd te blijven voor vrouwen met zeer sterk verhoogd risico, met name de BRCA1/2 genmutatiedraagsters. Literatuurbespreking: Uitgangsvraag: Wat is de sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde, negatief voorspellende waarde en haalbaarheid van MRI naast mammografie in plaats van alleen mammografie bij vrouwen met een verhoogd risico op mammacarcinoom op grond van familiaire belasting? Diagnostische accuratesse Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 11 Sensitiviteit / specificiteit De systematische review van Lord (2007) is kwalitatief het beste uitgevoerd en levert daarom de meest betrouwbare schatting van de diagnostische accuratesse van MRI voor deze indicatie. Hieruit blijkt dat, op basis van 5 studies, de sensitiviteit stijgt als MRI wordt toegevoegd aan mammografie, namelijk 58% (95%CI 47-70) incrementele sensitiviteit. In absolute termen is de sensitiviteit van MRI in combinatie met mammografie 94% (95%CI 86-98). De specificiteit was te heterogeen om te kunnen poolen in een meta-analyse; voor MRI in combinatie met conventionele testen varieerde deze tussen 77-96%. De auteurs schatten dat er per 1.000 screens 10-24 extra carcinomen worden opgespoord door MRI toe te voegen. Twee studies gepubliceerd na deze systematische review bevestigen deze resultaten voor sensitiviteit en specificiteit [Bigenwald, 2008; Kuhl 2010]. Echter Hoogerbrugge (2008) rapporteert een veel lagere sensitiviteit van 71% voor MRI in combinatie met mammografie en 60% voor enkel MRI. De reden voor deze lagere sensitiviteit is onduidelijk. Weinstein (2009) vond een sensitiviteit voor MRI van 71% en een specificiteit van 79%. Afkapwaarden In de systematische review van Warner (2008) is de sensitiviteit van MRI bij BIRADS 3 niet significant verschillend van die bij BIRADS 4; de specificiteit is wel significant lager bij BIRADS 3 dan bij BIRADS 4 (86% vs. 96%). Bigenwald (2008) rapporteert ook de sensitiviteit volgens BIRADS score, met een schijnbare trend van dalende sensitiviteit bij stijgende BIRADS score maar met grote onnauwkeurigheid omwille van de kleine steekproefgrootte. Deze studie rapporteert geen cijfers voor specificiteit. Subgroepen Bigenwald (2008) rapporteert de sensitiviteit van MRI vs. mammografie per densiteit van het mammaweefsel. Helaas is deze studie klein en dus zijn de schattingen imprecies. Hun resultaten tonen een mogelijke trend van dalende sensitiviteit met stijgende densiteit van het mammaweefsel, maar de betrouwbaarheidsintervallen zijn heel wijd waardoor de trend niet significant is. Sommige studies includeerden enkel vrouwen met een BRCA1/2 mutatie [Hoogerbrugge, 2008], andere includeerden vrouwen met een verhoogd risico, op basis van een mutatie of familiaire belasting [Bigenwald, 2008; Kriege, 2006; Kriege, 2007], of mammacarcinoom in de eigen voorgeschiedenis [Kuhl, 2010; Weinstein, 2009]. Er is geen duidelijk verschil in sensitiviteit en specificiteit tussen deze verschillende groepen, de heterogeniteit binnen elke groep is minstens even belangrijk als de heterogeniteit tussen de groepen: Hoogerbrugge en Weinstein rapporteren voor MRI een sensitiviteit van 60% en 71% respectievelijk, terwijl de andere studies een sensitiviteit rapporteren tussen 57-100%. Ronde-effect Alle studies includeerden vrouwen met verhoogd risico, welke in vele gevallen al een mammografie ondergingen voor de start van de studie, maar nog nooit een MRI. Hierdoor wordt de vergelijking tussen MRI en mammografie verstoord, omdat het voor MRI de eerste ronde is waarbij prevalente tumoren worden gevonden terwijl het voor mammografie niet meer de eerste ronde is. Twee studies evalueerden een mogelijk ronde-effect [Hoogerbrugge, 2008; Kriege, 2006]. De eerste studie vond een daling van het aantal positieve MRI scans, namelijk 18% na de eerste ronde en 9% in de daaropvolgende ronden. Kriege (2006) vond een significante trend (p<0,001) voor het aantal positieve MRI scans over de verschillende ronden: 12,9% in de eerste ronde, 11,3% in de tweede ronde, 12,7% in de derde ronde, 9,3% in de vierde ronde en 6,9% in de vijfde en daaropvolgende ronden. Deze studie evalueerde ook het effect van het ondergaan van een mammografie voor inclusie in de studie, en vond dat bij vrouwen met vroegere mammografie 14,9% positieve MRI scans en bij vrouwen zonder vroegere mammografie 8,3% positieve MRI scans (p<0,001). Opvallend werd in vrouwen zonder voorafgaande mammografie voor MRI een sensitiviteit van 57% gevonden voor invasieve mammacarcinoom. Ook voor mammografie zelf werd een significant verschil gevonden: er waren meer abnormale mammografieën (7,6%) bij vrouwen die voor het eerst een mammografie kregen dan bij vrouwen die al eerder een mammografie hadden (5,6%, p=0,09). Voorspellende waarden De voorspellende waarden zijn rechtstreeks afhankelijk van de prevalentie van de uitkomst in de studiepopulatie. De prevalentie varieerde van 2,6 tot 9,5%. Deze prevalentie is natuurlijk afhankelijk van de follow-up tijd aangezien de meeste studies follow-up gebruikten voor het verifiëren van de negatieve testen. De studie met de laagste prevalentie [Kriege, 2007] had een follow-up van 2,9 jaar, de studie met de hoogste prevalentie [Bigenwald, 2008] rapporteerde geen follow-up duur, enkel studieduur namelijk 9 Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 12 jaar. Twee systematische reviews [Granader; 2008; Warner, 2008] rapporteren ook zeer uiteenlopende positief voorspellende waarden voor MRI tussen 3-79%, voor mammografie tussen 6-100%. De combinatie MRI in combinatie met mammografie heeft een PVW tussen 3-79%. Hoogerbrugge rapporteert voor MRI een positief voorspellende waarde van 17%, in een andere studie [Kuhl, 2010] werd een PVW van 48% voor MRI gevonden, ten opzichte van 39% voor mammografie en 40% voor de combinatie van MRI in combinatie met mammografie. Kriege (2006) rapporteert voor MRI een PVW van 3,7-10,8%, afhankelijk van de ronde maar zonder een significante trend. Voor invasieve carcinomen vond dezelfde studie voor mammografie wel een significant hogere PVW indien het de eerste mammografie betrof (22%) dan bij vrouwen met eerdere mammografie (3,8%, p=0,003). Voor MRI werd geen significant verschil gevonden: PVW 16% bij eerdere mammografie ten opzichte van 6,6% zonder eerdere mammografie (p=0,18). De negatief voorspellende waarden worden in de twee systematische reviews [Granader, 2008; Warner, 2008] niet gerapporteerd, omwille van de moeilijkheid om negatieve testen te verifiëren. Slechts een studie rapporteert de negatief voorspellende waarde [Kuhl, 2010]: MRI 99,9%, mammografie 98,9%, MRI + mammografie 100%. Effect op kwaliteit van leven We vonden een studie die het effect van screening op de kwaliteit van leven evalueerde in deze hoogrisico groep [Rijnsburger, 2004]. De auteurs rapporteren geen effect van de screeningsmodaliteit op de levenskwaliteit, zij vonden wel een significant effect van bijkomende diagnostische evaluatie die veranderde over de tijd. Ook is er een schijnbaar grotere proportie vrouwen die pijn en ongerief rapporteren bij mammografie dan bij MRI, en schijnbaar een grotere proportie ongerustheid/angst bij MRI dan bij mammografie (geen statistische toetsing). Effect op morbiditeit inclusief behandelingen voor mammacarcinoom Een studie vond geen significant verschil tussen MRI gedetecteerde carcinomen en anders gedetecteerde carcinomen wat betreft de grootte, gradering, oestrogeen/progestageen receptor en tumortype [Kriege, 2007]. De tumoren die gevonden werden met MRI waren significant minder lymfklierpositief (6% vs. 44%, p=0,02). Ten opzichte van mammografie is MRI significant meer sensitief voor T1 tumoren, N0, niet-ductale tumoren en oestrogeenreceptor positieve tumoren. Een andere studie vond wel een significant verschil in grootte van de invasieve tumor bij screening met MRI in vergelijking met screening zonder MRI: 6 mm vs. 22 mm, p<0,0001 [Chereau, 2010]. In een systematische review werd gevonden dat het risico op terugroepen voor een foutpositief resultaat toeneemt met een factor 3 (RR 3,43-4,86), wat gelijk is aan 71-74 bijkomende oproepen voor foutpositieve resultaten per 1.000 screens. Hiermee gaan 7-46 bijkomende benigne percutane biopsieën gepaard (RR 1,22-9,50), en 2 bijkomende benigne chirurgische biopsieën (RR 2,0; 95%CI 0,5-8,0) [Lord 2007]. Een toename van het aantal biopsieën werd ook gevonden in een latere studie, echter zonder statistische toetsing [Weinstein, 2009]. Wat betreft behandelingen waren er minder okselklierdissecties (43% vs. 68%, p=0,03), minder adjuvante chemotherapie (43% vs. 86%, p<0,0001) en minder radiotherapie (62% vs. 81%, p=0,05) [Chereau, 2010] bij screening met MRI ten opzichte van screening zonder MRI. Een foutpositief resultaat van MRI + mammografie heeft geen effect op de eerdere keuze van de vrouw voor profylactische mastectomie of surveillance [Hoogerbrugge, 2008]. Effect op mortaliteit Er zijn geen gerandomiseerde studies die het effect van het toevoegen van MRI aan het screeningsprogramma onderzoeken. Het is dan ook onbekend of de hogere sensitiviteit van MRI voor het diagnosticeren van mammacarcinoom zich ook vertaalt in een verminderde sterfte, hetzij mammacarcinoom-gerelateerde sterfte of algemene sterfte. Gezien MRI al werd opgenomen in verschillende screeningsprogramma’s wordt het alsnog uitvoeren van een RCT sterk bemoeilijkt en zal deze er mogelijk nooit komen. Hierdoor zullen we het risico op overdiagnose en overbehandeling in deze groep met verhoogd risico mogelijk nooit kunnen kwantificeren. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 13 Verlagen van de screeningsleeftijd naar 40-50 jaar Literatuurbespreking: Screening van vrouwen tussen 40 en 50 jaar is controversieel. In 2002 werd door de USPSTF gesteld dat er voldoende evidence was, om jaarlijkse mammografie te adviseren [Qaseem, 2007], maar in hun publicatie in 2009 [USPSTF, 2009] wordt dit niet langer meer aanbevolen. Deze verandering vloeit voort uit de resultaten van een modelstudie van Mandelblatt (2009). Deze vermeldt in deze groep een mortaliteitsreductie van 3% (range 1-6%) additioneel aan de screening van de leeftijdscategorie tussen 50 en 75 jaar. De nadelen (hoge kosten en hoge percentages foutpositieve bevindingen) overtreffen de voordelen. Zij stellen dat het besluit om tot jaarlijkse screening over te gaan op individuele basis dient te worden genomen, waarbij voor- en nadelen tegen elkaar moeten worden afgewogen. In 2006 werden de resultaten gepubliceerd van een gerandomiseerde screeningsstudie naar screening tussen 40-49 jaar (uitgangspunt mortaliteitsreductie) met een volledig overtuigende opzet en voldoende power in 1991 begonnen in het Verenigd Koninkrijk [Moss, 2006]. De cijfers blijken consistent te zijn met eerdere studies [Moss, 2005]: Bij vrouwen van 40-49 jaar, die uitgenodigd worden voor screening wordt de diagnose mammacarcinoom eerder gesteld dan bij niet-geïnviteerde vrouwen [Moss, 2006]. In de studie van Moss werd na een gemiddelde follow-up van 10,7 jaar een reductie van 17% bereikt. Dit getal bleek echter niet statistisch significant. Gecorrigeerd voor non-compliance (geheel of gedeeltelijk afzien van deelname) werd een mortaliteitsreductie van 24% berekend. De opkomst was 68% in de eerste ronde en 70% bij de vervolgrondes, in totaal kreeg 81% ten minste één screeningsmammogram. In het begeleidende editorial wordt gesteld dat de trend naar mortaliteitsreductie wordt bevestigd, maar dat er nog steeds teveel onzekerheid is over de nadelige effecten, zoals onterechte geruststelling, foutpositieve onderzoeken en kankerinductie door straling [Djulbegovic, 2006]. Conclusies: Niveau 3 Screening met mammografie van vrouwen tussen de 40 en 50 jaar liet een mortaliteitsreductie tussen de interventie- en controlearm zien van 15-17%. Dit verschil was niet statistisch significant. Voor de vrouwen die volledig met het programma meededen, werd een reductie van 24% berekend. A2 Moss 2006 Overwegingen: In Nederland vindt thans, in het kader van het BOB, screening plaats bij vrouwen tussen 50 en 75 jaar. Deze leeftijdsgrens is geadviseerd door de Gezondheidsraad, mede op grond van het gegeven, dat de ziekte bij 75% van de vrouwen na die leeftijd voorkomt. Het is de vraag of screening uitgebreid zou moeten worden naar jongere leeftijdsgroepen. Volgens de wet op het bevolkingsonderzoek moet voor een uitbreiding van de screening een vergunning door het ministerie van VWS worden afgegeven, na een advies van de Gezondheidsraad (http://www.rijksoverheid.nl/onderwerpen/bevolkingsonderzoek). Echter, het Centrum voor Bevolkingsonderzoek van het RIVM geeft op dit moment prioriteit aan andere screeningsactiviteiten. Geleidelijke verandering binnen de diagnostiek in het natraject De komst van de screening bracht een aanzienlijke groep niet-palpabele afwijkingen met zich mee. De ontwikkelingen binnen de ziekenhuizen hebben zich mede door deelname aan projecten zoals het Doorbraakproject vooral toegespitst op snelle diagnostiek (mammapoliklinieken) en op het verkrijgen van een vaststaande diagnose vóór operatief ingrijpen door minimaal invasieve procedures onder echogeleide of stereotaxie. Het uiteindelijke percentage patiënten dat als gevolg van de screening een onnodige operatie ondergaat is nu veel lager vergeleken met de manier van werken in de periode waarop de onderbouwing van de screening werd gemaakt. Uit de kwaliteitscriteria die op dit moment worden gehanteerd (NABON-nota: Handboek organisatie mammazorg, http://www.nabon.nl) kan worden afgeleid, dat het mogelijk moet zijn in 90% van de gevallen pre-operatief een diagnose te hebben. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 16 Ervaringen en beleid elders Van de 19 leden van het International Breast Cancer Screening Network screenen alleen IJsland, Uruguay, Zweden en de Verenigde Staten vanaf 40 jaar, waarbij in laatstgenoemd land de discussie om deze startleeftijd toch te verhogen opnieuw is aangewakkerd [USPSTF, 2009; Mandelblatt, 2009]. Uruguay en de Verenigde Staten screenen jaarlijks, het Verenigd Koninkrijk eenmaal per 3 jaar, de overige lidstaten eenmaal per 2 jaar. Voorwaarden voor informatieoverdracht Aanbevelingen: De werkgroep is van mening dat: objectieve informatie beschikbaar dient te zijn om vrouwen te helpen bij hun keuze om deel te nemen aan het BOB; • de screeningsorganisatie tijdig de omgevende ziekenhuizen van de regionale planning op de hoogte stelt, opdat de ziekenhuizen de capaciteit van de mammapoli daarop kunnen aanpassen; • de toepassing van BI-RADS in de screening een hulpmiddel is bij de communicatie tussen de screeningsradioloog, de huisarts en het mammateam; • de huisarts de verwezen vrouw dient te verwijzen naar mammapoli of mammateam;• het onderzoek dient te worden herhaald, als het meegebrachte screeningsmammogram niet van diagnostische kwaliteit is; • als een screeningsmammogram niet goed uitvoerbaar is, de vrouw geadviseerd dient te worden, het onderzoek op de röntgenafdeling van een ziekenhuis te laten verrichten; • als na evaluatie door het mammateam sprake blijkt van een foutpositieve verwijzing, de vrouw actief naar het BOB dient te worden terugverwezen. • Literatuurbespreking: Aan welke voorwaarden moet de informatieoverdracht naar de kliniek voldoen? Eenieder die bij de screening en het natraject betrokken is, dient zich ten volle te realiseren dat screening een manier is om sterfte aan mammacarcinoom terug te dringen en dat het niet de perfecte en sluitende manier is om de vrouw tegen het mammacarcinoom te beschermen. Van alle deelnemers heeft slechts een klein deel een mammacarcinoom, foutnegatieve en foutpositieve uitslagen zijn onvermijdelijk, maar leiden voortdurend tot discussies. Jørgensen (2006) stelt dat dit ten minste gedeeltelijk teruggevoerd kan worden op de voorlichting en de informatie die aan geïnviteerde vrouwen wordt gegeven. Deze is vaak te rooskleurig en schept niet-realistische verwachtingen. Mogelijk omdat deze informatie een dubbel doel dient: het bevolkingsonderzoek is zeer gebaat bij grote opkomst en spant zich hiervoor in op uitnodigende wijze, waardoor de balans tussen de voor- en nadelen beïnvloed wordt. Het is van het grootste belang dat aandacht besteed wordt aan objectiviteit in deze informatieverstrekking [BVN, 2003]. Met name dient erop gewezen te worden dat een vrouw met een palpabele afwijking of een ander symptoom niet in de screening thuishoort. De landelijke coördinatie ligt bij het RIVM, zij is verantwoordelijk voor de informatieverstrekking in Nederland. De uitnodigingsfolder en de gestandaardiseerde uitnodigingsbrief worden jaarlijks geactualiseerd met aandacht voor de geïnformeerde keuze van de vrouw. Daarnaast moet het BOB voortdurend streven naar optimale communicatie met het natraject ten behoeve van de planning en om de negatieve effecten van de screening, met name de extra onderzoeken van de foutpositieve bevindingen, zo klein mogelijk te houden. Het screeningsmammogram: is overmaken van het digitale mammogram nog noodzakelijk? Met behulp van het landelijke IT/digibob software worden de annotaties van de screeningsradioloog digitaal opgeslagen. Op dit moment wordt de kerninformatie (de afwijking op het mammogram) met de nader te beschrijven overdrachtsinformatie van de screeningsradioloog meestal aangeleverd op een CD. Voor het overmaken van het screeningsmammogram door de afdeling, waarheen de vrouw is verwezen zijn diverse redenen: De kwaliteit van afbeeldingen op een CD is vaak niet diagnostisch, verschillen tussen beeldbewerkingsystemen bemoeilijken de interpretatie en de bewerking. 1. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 17 Het herhalen van het onderzoek is van praktische waarde bij aanvullende vergrotingsopnamen of tomosynthesis. Maar het verhoogt ook de uiteindelijke sensitiviteit (tot 30%) door het meermalen afbeelden van dezelfde pathologie [Bick, 2006]. 2. Het is tevens op te vatten als kwaliteitscontrole van het eigen systeem: Afwijkingen die aanleiding zijn voor de verwijzing, worden soms niet teruggevonden op het klinisch gemaakte mammogram. Dat geldt met name voor afwijkingen die klein zijn, die zich op de rand van de foto bevinden of die op toevallige overprojectie van normale structuren berusten. De stralenbelasting is verwaarloosbaar. 3. Een breedbandverbinding tussen screeningsorganisaties en ziekenhuizen is in de maak. Als het beeldbewerkingsysteem van het ziekenhuis overeenkomt met dat van de screening, waardoor de kwaliteit van de beelden gelijkwaardig is, of als het ziekenhuis toegang heeft tot de beelden via breedbandtechnologie is overmaken niet noodzakelijk. De screeningsradioloog Uit een grote cohortstudie naar de performance van 120 screeningsradiologen in de VS is gebleken, dat vooral de radiologen die zowel diagnostisch mammaradiologisch werk als screeningswerk verrichten de beste resultaten behalen. De sensitiviteit bedroeg in deze studie 85,2% (95%CI 83,7-86,6%). Er waren geen significante verschillen tussen grote en kleine volumina screens, de relatie tussen hoeveelheid screens en performance bleek complex [Buist,2011]. Er is een minimum bepaald van 3.000 screens per jaar, in Nederland bedraagt het gemiddelde volume van een screeningsradioloog 7.000 screens. Deze en de overige normen waaraan de screeningsradioloog in Nederland moet voldoen staan beschreven in het Kwaliteitsregister van het LRCB: www.lrcb.nl/hoofdmenu/kwaliteitsregister.aspx. Hierin staat ook de eis, dat de screeningsradioloog betrokken moet zijn bij diagnostische mammaradiologie. De registratie van de screeningsradiologen in het Kwaliteitsregister wordt uitgevoerd door het LRCB. De screeningsradioloog draagt er zorg voor dat alle voor het vervolgonderzoek noodzakelijke informatie wordt verstrekt aan de huisarts. Minimaal dient deze informatie te omvatten: de zijdigheid, de lokalisatie, de aard, de grootte van de afwijking en van het aantal afwijkingen, dit moet grafisch op een standaardschets op het mammogram worden vastgelegd. Aan een screeningsmammogram, dat voor verwijzing in aanmerking komt (een zogenaamd positief screeningsresultaat) kunnen de volgende BI-RADS categorieën worden toegekend (zie Verslaglegging mbt BI-RADS) [ACR, 2003]: BI-RADS 0, onvolledig onderzoek; additionele beeldvorming is geïndiceerd en/of noodzakelijke vergelijking met eerdere onderzoeken. • BI-RADS 4, waarschijnlijk maligne, verdachte laesie.• BI-RADS 5, zeer verdacht voor maligniteit.• Onder BI-RADS 0 kan bijvoorbeeld worden verstaan: de indicatie tot het uitvoeren van een vergrotingsopname of echografie, of vergelijking met eerdere onderzoeken, die niet bij het BOB voorhanden zijn, zodat gedifferentieerd kan worden tussen een reële laesie of een compositiebeeld. Bij toekenning van de eindcategorieën BI-RADS 4 en 5 ligt de nadruk op de mate, waarin de laesie wordt verdacht van maligniteit, de punctie-indicatie wordt gesteld in het natraject. De BI-RADS eindcategorie 3 (waarschijnlijk benigne) hoort niet thuis in een screeningssetting. Deze categorie mag alleen worden toegekend nadat de noodzakelijke aanvullende beeldvorming heeft plaatsgevonden, dus in het natraject. Immers, in de Nederlandse screeningssituatie wordt met name in de vervolgronden veelal volstaan met MLO-opnamen. De overige categorieën (BI-RADS 1 en 2) gelden als negatief screeningsresultaat en gelden dus voor de screeningsmammogrammen, die niet voor verwijzing in aanmerking komen. Het toepassen van de BI-RADS categorieën met enige verklarende tekst is een steun voor de huisarts, die hiermee meer inzage heeft in de mate van verdenking. Als de vrouw verwezen is met een BI-RADS 0 kan de huisarts haar uitleggen, dat er op de foto wel een afwijking is gezien, maar dat er eerst aanvullende opnamen of echografie nodig zijn om er meer over te kunnen zeggen. De kans op kanker is ongeveer 10%. Ook binnen de mammateams gaat de toegekende BI-RADS eindcategorie de werkwijze bepalen. ZonMw heeft subsidie toegekend aan een prospectieve, epidemiologische studie van het Universitair Medisch Centrum Sint Radboud en het LRCB, waarbij verschillende scenario’s worden onderzocht, waaronder de mogelijkheid of de BI-RADS 0 verwijzingen helemaal buiten het ziekenhuis en binnen de screening kunnen worden gehouden (http://www.lrcb.nl/Hoofdmenu/watwijdoen/Onderzoek_en_innovatie/http_www_lrcb_nl_mass.aspx). Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 18 Atypische benigne mamma-afwijkingen: Atypische (ductale of lobulaire) hyperplasie, flat epithelial atypia, lobulair carcinoma in situ, papillaire laesies en complex sclerosende laesies (radial scars) Dumitrescu 2005 McPherson 2000 Morrow 1999 Santen 2005 Bestraling in voorgeschiedenis; bestraling thorax en/of oksel, bijvoorbeeld vanwege Hodgkin’s lymfoom voor het 40ste jaar 3 - 20 De Bruin 2009 Van Leeuwen 2003 Aleman 2003 Mammacarcinoom of DCIS in voorgeschiedenis 2 - > 4 Morrow 1999 Late leeftijd eerste kind, na 35 jaar vs. voor 20 jaar 2 Dumitrescu 2005 McPherson 2000 Hoge botdichtheid postmenopauzaal 2 – 3,5 Dumitrescu 2005 Diethylstillbestrol (DES) tijdens zwangerschap 2 McPherson 2000 Late menopauze, na 54 jaar ≤ 2 Dumitrescu 2005 McPherson 2000 Morrow 1999 Nullipariteit < 2 Dumitrescu 2005 McPherson 2000 Morrow 1999 Hormonale substitutie therapie (HST), gebruik meer dan 10 jaar 1,4 – 3 Dumitrescu 2005 Alcoholgebruik, risico dosisafhankelijk, 2-5 consumpties per dag vs. geen alcoholgebruik 1,2 – 1,5 Brennan SF 2010 Key 2006 Li 2010 Orale anticonceptie, recent gebruik gebruik in verleden 1,2 –2,4 1.0-1.2 Dumitrescu 2005 Cibula 2010 Mutaties in andere hoog penetrante genen; p53, PTEN 1 - 6 Dumitrescu 2005 Vroege menarche, voor 11 jaar 1- 3 Dumitrescu 2005 McPherson 2000 Morrow 1999 Lichamelijke inspanning 5x per week vs. inactief 0.85 Patterson 2010 Bernstein 2009 In vitro fertilisatie Niet duidelijk verhoogd Salhab 2005 Dor 2002 Zreik 2010 Overgewicht Premenopauzaal, body mass index > 35 Postmenopauzaal, body mass index > 35 0,7 2 McPherson 2000 Algemene populatie Voor twee risicofactoren, toegenomen leeftijd boven het 50e jaar én vrouwelijk geslacht wordt gescreend in het bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Over geografische regio kan worden opgemerkt dat het verschil minder groot wordt naarmate mensen uit een laagrisico gebied (bijvoorbeeld Azië) langer wonen in een hoogrisico gebied (bijvoorbeeld Noord-Amerika). Genetische risicofactoren De genmutaties in de BRCA1 en 2 genen zijn de belangrijkste genetische risicofactoren met een RR van 6-8. Daarnaast zijn er enkele zeldzame tumorsyndromen, veroorzaakt door hoogpenetrante genen, waarbij ook mammacarcinoom voorkomt. De belangrijkste zijn Li Fraumeni (P53), Cowden syndroom (PTEN), Peutz-Jeghers (STK11) en familiair diffuus maagcarcinoom (CDH1). Voor meer informatie over deze syndromen: www.stoet.nl/uploads/richtlijnenboekje.pdf. Een eerstegraads verwant met mammacarcinoom geeft een RR van 1 tot 4, afhankelijk van de leeftijd en verdere familiaire belasting. Bij vrouwen met mammacarcinoom in de familie hangt het RR sterk af van het aantal verwanten, of sprake is van eerste of tweedegraads verwantschap en op welke leeftijd het mammacarcinoom optrad. Als uitsluitend sprake is van verwanten met mammacarcinoom in de 3e graad, is het RR onvoldoende verhoogd om screening buiten het BOB te rechtvaardigen. Zie beslisboom bij Verwijzingsadvies naar een klinisch genetisch spreekuur. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 21 Hormonale risicofactoren Risicofactoren met een RR van 2 en hoger betreffen leeftijd eerste kind na het 35e jaar en hoge botdichtheid postmenopauzaal. Omdat oestrogeen kan bijdragen aan een hoge botdichtheid, zou oestrogeengebruik als onderdeel van hormonale substitietherapie een direct verband kunnen hebben als risicofactor in het ontstaan voor mammacarcinoom. Hierdoor zou niet de hoge botdichtheid, maar oestrogeengebruik de risicofactor kunnen zijn die een RR van 2 en hoger geeft. DES-gebruik tijdens zwangerschap geeft een RR van 2, evenals overgewicht postmenopauzaal. Een RR tot 2 is gepubliceerd voor menopauze na 54 jaar. Menarche voor de leeftijd van 11 geeft een RR van 1-3. Langdurig gebruik van hormonale substitutietherapie geeft een RR van 1,4 tot 3. Gebruik van orale anticonceptiva geeft in de meeste studies een RR van minder dan 2. Over in vitro fertilisatie valt op te merken dat er thans geen duidelijke evidence is dit het risico op mammacarcinoom verhoogt. Vele andere risicofactoren zijn weliswaar geassocieerd met een statistisch significante toename van risico in grote populaties, maar zijn van weinig praktische betekenis voor een individuele vrouw. Een uitzondering hierop vormen de vrouwen die thorax of okselbestraling hebben ondergaan voor het 40ste levensjaar, meestal in het kader van Hodgkin’s lymfoom. MR in combinatie met mammografie resulteerde bij deze groep in een 4,4% (95%CI: 1,2-10,9%) incremental detectierate [Sung, 2011]. Voor hen wordt vanaf 8 jaar na de radiotherapie jaarlijks hetzelfde screeningsprogramma aangeboden als dat van de genmutatiedraagsters, zie hiervoor paragraaf 1.3.2, tabel 2. Een andere uitzondering zijn vrouwen die bestraald zijn op de mammaregio in verband met andere vormen van kinderkanker, o.a. Wilms tumor, sarcoom, neuroblastoom of non-Hodgkin lymfoom. Zie voor informatie over de exacte definitie van risicogroepen en het bijbehorende screeningsbeleid voor mammacarcinoom na behandeling van kinderkanker de richtlijn follow-up na kinderkanker deel 1, 2 en 3 (www.skion.nl). Voor vrouwen die thoraxbestraling ondergingen op een leeftijd ouder dan 40 jaar kan screening worden gestart 10 jaar na de radiotherapie. Dit betekent, dat bij deze vrouwen het BOB volstaat. Conclusies: Niveau 2 Het is aangetoond dat de volgende risicofactoren voor een vrouw een RR ≥ 4 geven op het ontstaan van mammacarcinoom: dragerschap van mutaties in de hoog penetrante genen waaronder BRCA1 of 2;• zeer sterk belaste familieanamnese zonder aangetoonde mutatie in BRCA1 of 2;• thoraxbestraling in de voorgeschiedenis voor het 40ste levensjaar;• atypische benigne mamma-afwijkingen bestaande uit atypische (ductale of lobulaire) hyperplasie, flat epithelial atypia, lobulair carcinoma in situ, papillaire laesies en complex scleroserende laesies (radial scars); • doorgemaakt ductaal carcinoma in situ;• doorgemaakt mammacarcinoom;• mammografisch hoge densiteit op oudere leeftijd.• B Dumitrescu 2005, Morrow 1999, McPherson 2000, Santen 2005 Overwegingen: In navolgende teksten komt een zeer sterk verhoogd risico ongeveer overeen met een RR 6-8, een sterk verhoogd risico met een RR 3-4 een matig verhoogd risico met een RR 2-3 en RR <2 met licht verhoogd risico. Er is geen consensus hoe de mate van risicoverhoging te definieren. Verschillende risicofactoren zijn meestal in verschillende populaties onderzocht waardoor het zonder meer bij elkaar optellen niet mogelijk is. Er bestaan echter wel modellen die een aantal risicofactoren combineren, zoals menarche, leeftijd geboorte eerste kind en eerstegraads verwant met mammacarcinoom [Gail, 1989; Tyrer, 2004]. De epidemiologisch aangetoonde relatie tussen dens klierweefsel en een verhoogd risico op mammacarcinoom geldt zowel voor premenopauzale als voor postmenopauzale populaties [MacCormack, 2006]. Het lijkt paradoxaal, dat het percentage klierweefsel afneemt met de leeftijd, terwijl de carcinoom incidentie toeneemt. Maar deze paradox kan worden verklaard: het gaat hierbij vooral om de blootstelling aan hormonen, groeifactoren en effecten, die menarche, zwangerschap en menopauze hebben op het klierweefsel. Ook is dens klierweefsel geassocieerd met atypische benigne mamma-afwijkingen. De densiteit van het mammaweefsel heeft een erfelijke component. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 22 Omdat de relatie tussen dens klierweefsel en mammacarcinoom vooral is aangetoond bij screeningspopulaties, kunnen hieraan geen adviezen ten aanzien van screening met andere middelen worden verbonden [Boyd, 2010]. De toename van de incidentie van mammacarcinoom in het algemeen en de hoge frequentie van lichte risicofactoren, zoals laag kindertal en hoge leeftijd eerste zwangerschap doet de vraag toenemen naar screening buiten het BOB. Hierop moet met goede voorlichting worden gereageerd. Als alle vrouwen met lichte risicofactoren buiten het BOB om voor een jaarlijkse mammografie de afdeling radiologie van een ziekenhuis gaan bezoeken, betekent dit voor deze afdelingen een zware belasting. Bovendien is het de vraag of die afdelingen voor deze screeningstaak inhoudelijk voldoende geëquipeerd zijn en of dit mogelijk in strijd is met de WBO (Wet op het bevolkingsonderzoek). In de voorlichting aan vrouwen die zich zorgen maken over hun risico op mammacarcinoom zijn de volgende zaken van belang: De meeste vrouwen zullen geen mammacarcinoom ontwikkelen. Van degenen die wel mammacarcinoom ontwikkelen hebben de meesten geen familiaire belasting. Voor de meeste vrouwen is een toename in leeftijd de belangrijkste risicofactor voor het krijgen van mammacarcinoom. Indicatie voor spoed DNA-diagnostiek Aanbevelingen: Bij de diagnose mammacarcinoom dient de tumorbehandeling voorop te staan. Spoed DNA-diagnostiek naar een mutatie in het BRCA1/2 gen kan overwogen worden indien de vrouw consequenties wil verbinden aan het vinden van een pathogene mutatie betreffende de primaire mammachirurgie. Vrouwen die hiervoor in aanmerking kunnen komen zijn: hoogrisico op BRCA1 of 2 mutatie,• jonge vrouwen (< 40 jaar), mammacarcinoom in zeer vroeg stadium.• Aangezien de advisering over de beslissing tot inzetten van spoed DNA-diagnostiek voor BRCA1/2 mutaties erg complex is, dient minimaal zowel de klinisch geneticus, medisch- en chirurgisch oncoloog betrokken te zijn en is verwijzing naar een centrum met expertise gewenst. De vrouwen moeten worden geïnformeerd dat preventieve contralaterale mastectomie (PCM) hun overleving vrijwel niet beïnvloedt, maar wel het risico op contralateraal mammacarcinoom sterk reduceert. Literatuurbespreking: Spoeddiagnostiek naar een oorzakelijk DNA-defect voor mammacarcinoom zou zinvol kunnen zijn als men aan een erfelijke entiteit denkt die consequenties heeft voor de lokale behandeling van het primair mammacarcinoom resulterend in overlevingswinst. Een vrouw met mammacarcinoom op basis van een BRCA1 of 2 mutatie heeft naast het risico op recidief, een verhoogd risico op een tweede primaire tumor, meestal contralateraal. Dit risico wordt meebepaald door: leeftijd bij diagnose van het primaire mammacarcinoom, adjuvante behandeling van het primaire mammacarcinoom (radiotherapie, chemo- en/of hormonale therapie) en profylactische adnexextirpatie. Voor een indicatie voor spoed DNA diagnostiek is het van belang te weten: Verdient bij een aangetoonde mutatie een bepaalde primaire behandeling de voorkeur met het oog op recidief? 1. Kan een gelijktijdig verrichte preventieve contralaterale mastectomie (PCM) een duidelijke overlevingswinst geven? 2. Ad 1: Risico op ipsilateraal recidief In een systematische review hadden BRCA genmutatiedraagsters in 5 van de 17 studies een verhoogd risico op ipsilateraal recidief, een slechtere overleving in 4 van de 14 studies [Liebens, 2007]. In een later gepubliceerde studie in 223 mammacarcinoompatiënten met een BRCA1 mutatie, 103 mammacarcinoompatiënten met een BRCA2 mutatie, 311 mammacarcinoompatiënten met hoog familiair risico maar zonder mutatie en 759 mammacarcinoompatiënten zonder familiaire belasting was het risico op ipsilaterale recidief tussen deze 4 groepen niet verschillend. De incidentie na 10 jaar was respectievelijk Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 23 hormoonvervangende therapie na pBSO. Vanaf 35-jarige leeftijd worden de vrouwen met een BRCA1/2 mutatie verwezen naar de gynecoloog, waarbij ze in aanmerking komen voor een pBSO vanaf 35-40 jaar bij BRCA1 en vanaf 40-45 jaar bij BRCA2. Er is geen consensus over het beleid tot pBSO. Er zijn gynaecologen die tot het moment van pBSO jaarlijks screening verrichten. Nadeel van een dergelijke benadering is de kans op foutpositieve uitslagen en de daarbij behorende onnodige aanvullende diagnostiek en hierdoor toename van ongerustheid bij de vrouw. Andere gynecologen begeleiden de BRCA mutatiedraagsters in hun keuze om het optimale moment te bepalen voor een pBSO en bieden geen screening aan. Het is dan ook gewenst vrouwen voor te lichten over de voor- en nadelen van screening en pBSO. Verwijzingsadvies naar een klinisch genetisch spreekuur Aanbevelingen: Wie komen voor screening buiten het BOB in aanmerking? Een relatief risico (RR) van 1 komt in Nederland ongeveer overeen met een LTR van 10%. RR 6-8 = zeer sterk verhoogd risico, meestal op basis van genmutatie BRCA 1/2 RR 3-4 = sterk verhoogd risico RR 2-3 = matig verhoogd risico RR <2 en >1 = licht verhoogd risico Screening is zeker geïndiceerd bij: Dragerschap van BRCA1 of 2 mutaties en andere hoogpenetrante genen• Thoraxbestraling voor het 40ste levensjaar in de voorgeschiedenis• Atypische benigne mamma-afwijkingen: atypische (ductale of lobulaire) hyperplasie, flat epithelial atypia, lobulair carcinoma in situ, papillaire laesies en complex sclerosende laesies (radial scars) • Doorgemaakt mammacarcinoom of DCIS.• Screening wordt geadviseerd bij: RR tussen 2 en 4 bij (matig of sterk) belaste familieanamnese• HRT-gebruik langer dan 10 jaar.• Screening wordt niet geadviseerd: vanwege dens of zeer dens mammaweefsel.• na het 75ste levensjaar• Hoe te screenen? Controleschema’s voor vrouwen zonder mammacarcinoom in de eigen anamnese maar met een verhoogd risico voor mammacarcinoom. Screening bij een matig verhoogd risico (RR 2-3) op basis van belaste familieanamnese en bij HRT langer dan 10 jaar: Vanaf 40-50 jaar, jaarlijks mammografie aan te vragen door de huisarts.• Vanaf 50-75 jaar deelname aan het BOB.• Screening bij sterk verhoogd risico (RR 3-4) op basis van belaste familieanamnese: Vanaf 35-60 jaar, jaarlijks mammografie en klinisch borstonderzoek uit te voeren door specialist op dit terrein. • Vanaf 60-75 jaar deelname aan het BOB.• Screening bij BRCA1 of 2 mutatiedraagters of zij die hier een 50% kans voor hebben (RR 6-8): Controles uit te voeren door polikliniek erfelijke/familiaire tumoren /multidisciplinair team.• Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 26 Vanaf 25-60 jaar jaarlijks MRI• Vanaf 25-60 jaar jaarlijks klinisch borstonderzoek.• Vanaf 30-75 jaar jaarlijks mammografie,• Afhankelijk van beoordeelbaarheid mammogram volstaat vanaf 60-75 jaar tweejaarlijks mammografie, in het ziekenhuis waar de vrouw gecontroleerd wordt of via het BOB. • Na preventieve chirurgie geen indicatie voor controle.• Screening bij overige hoogpenetrante genen: zie www.stoet.nl Afhankelijk van beoordeelbaarheid mammogram volstaat vanaf 60-75 jaar tweejaarlijks mammografie, in het ziekenhuis waar de vrouw gecontroleerd wordt of via het BOB. Screening bij thoraxbestraling in de voorgeschiedenis: Bij radiotherapie voor het 40ste levensjaar: zie www.skion.nl;• Bij radiotherapie na het 40ste levensjaar: instroom in BOB• Afhankelijk van beoordeelbaarheid mammogram volstaat vanaf 60-75 jaar tweejaarlijks mammografie, in het ziekenhuis waar de vrouw gecontroleerd wordt of via het BOB. • Screening atypische benigne mamma afwijkingen: Jaarlijks mammografie vanaf 1 jaar na diagnose.• Afhankelijk van beoordeelbaarheid mammogram volstaat mammografie, in het ziekenhuis waar de vrouw gecontroleerd wordt of via het BOB. • Screening doorgemaakt mammacarcinoom of DCIS Jaarlijks mammografie vanaf 1 jaar na diagnose.• Screening met MRI wordt niet geadviseerd (ongeacht detectiemethode primaire tumor)• Zie voor volledige controleschema Nazorg.• Onderstaande tabel en beide flowcharts zijn opgesteld als hulpmiddel gebruikt voor het verdere beleid bij familiaire belasting. Indien van toepassing: lees de tabel en flowcharts geheel door. Tabel 1. Informatie nodig voor het afnemen van de familieanamnese Voor het afnemen van de familieanamnese is informatie over ten minste eerste- en tweedegraads verwanten in de paternale en maternale tak belangrijk. De arts informeert daartoe naar het voorkomen van mammacarcinoom, het eventuele bilaterale karakter van tumoren, en andere tumoren in de zelfde tak van de familie, in het bijzonder ovariumcarcinoom, tubacarcinoom en prostaatcarcinoom. De hoogte van het risico wordt ingeschat aan de hand van het aantal 1e graads , 2e graads of 3e graads familieleden met mammacarcinoom en de leeftijd waarop bij hun de diagnose werd gesteld. Het te volgen beleid voor de gezonde om screening vragende vrouw wordt bepaald door haar leeftijd en het levensrisico op mammacarcinoom op basis van de familiaire belasting (zie flowchart 1). Alle aangedane verwanten zijn aan dezelfde zijde van de familie en zijn familie van de adviesvrager. Eerstegraads verwanten: vader, moeder, dochter, zoon, broer, zus. Tweedegraads verwanten: grootouders, kleinkinderen, ooms en tantes, kinderen van broers en zussen, halfbroers en halfzusters. Derdegraads verwanten: overgrootouders, achterkleinkinderen, oudoom en oudtante, neven en nichten (kinderen van ooms en tantes). Wees alert op combinatie mammacarcinoom in familie en Joodse/Azhkenazi voorouders. Vrouwen met Joodse/Ashkenazi voorouders hebben een 5-10 maal grotere kans om draagster van een BRCA 1/2 mutatie te zijn. Flowcharts 1 en 2: indicaties voor screening buiten het BOB en reden voor verwijzing naar een klinisch genetisch spreekuur. Vrouwen met een leeftijd tussen 40 en 50 jaar, zonder mammacarcinoom in de voorgeschiedenis, komen voor screening buiten het BOB en/of verwijzing naar een klinisch genetisch spreekuur in aanmerking indien zij voldoen aan ten minste één van de kenmerken uit flowchart 1. Een vrouw met mammacarcinoom en/of ovarium/tubacarcinoom en haar eerste graadsverwanten Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 27 komen voor screening buiten het BOB en/of verwijzing naar een klinisch genetisch spreekuur in aanmerking indien zij voldoen aan ten minste één van de kenmerken uit flowchart 2. Literatuurbespreking: Uitgangspunt Voor het opstellen van deze verwijscriteria is gebruik gemaakt van de bevindingen zoals beschreven in Risicofactoren en Indicatie van spoed DNA-diagnostiek. Er is gekozen om de risico’s weer te geven door middel van RR’s. Voor Nederland komt een RR van 1 ongeveer overeen met een LTR van 10%. In Risicofactoren zijn aanbevelingen geformuleerd voor RR ≥ 4, waarbij moet worden overwogen of screening buiten het BOB haalbaar is. Van de risicofactoren in het ontstaan van mammacarcinoom met een RR tussen 2 en 4 wordt tot op heden screening buiten het BOB aangeboden bij een matig belaste familieanamnese. De grens voor screening buiten het bevolkingsonderzoek in verband met een belaste familieanamnese is dus een RR van 2. Deze grens berust echter niet op wetenschappelijk bewijs, noch zijn er gegevens over het rendement van deze benadering. Wel sluit deze grenswaarden aan op richtlijnen die zowel in Nederland als internationaal worden gehanteerd [STOET/VKGN, 2010; NICE, 2006]. Belangrijke punten in de verwijscriteria betreffen de start- en eindleeftijd van screening buiten het BOB, de waarde van het klinisch borstonderzoek en periodiek borstzelfonderzoek, en verwijscriteria voor DNA diagnostiek. Overwegingen voor de startleeftijd van screening met behulp van mammografie buiten het BOB Verhoogd risico op basis van familiaire belasting Op basis van kosteneffectiviteit en op basis van stralenbelasting werd gevonden dat er sprake moet zijn van een RR van ten minste 3 bij een vrouwen jonger dan 40 jaar om screening buiten het BOB te rechtvaardigen. Matige familiaire belasting Een acceptabele startleeftijd voor screening buiten het BOB van asymptomatische vrouwen met een matig belaste familieanamnese (RR 2-3), zonder aangetoonde genmutatie is niet meer 35 jaar, maar 40 jaar. Sterke familiaire belasting Voor asymptomatische vrouwen met sterke familiaire belasting, maar geen genmutatiedraagster (RR 3-4) blijft de startleeftijd voor screening buiten het BOB 35 jaar. Indien er op basis van optreden van mammacarcinoom op zeer jonge leeftijd in de familie een overweging is om tussen 25 en 40 jaar reeds te starten met screening. Screening met MRI wordt niet geadviseerd, zie Screening met behulp van MRI. Genmutatiedraagsters en overige hoogpenetrante genen Voor BRCA1/2 mutatiedraagsters met een RR van 6-8 wordt een startleeftijd voor mammografie jonger dan 30 jaar niet aangeraden. Vanaf 25-jarige leeftijd kan wel gestart worden met MRI screening. De screening dient dan jaarlijks plaats te vinden [Rijnsburger, 2010; van der Kolk, 2010]. Draagsters van zeldzame hoogpenetrante genen, zoals Li Fraumeni (p53), Cowden syndroom (PTEN), Peutz-Jeghers (STK11) en familiair diffuus maagcarcinoom (CDH1) hebben een LTR om mammacarcinoom te ontwikkelen variërend van 25 tot ruim 50%. Voor screeningsschema’s zie www.stoet.nl/uploads/richtlijnenboekje.pdf. Er zijn geen gegevens bekend over de effectiviteit bij deze kleine groepen vrouwen. Bij het syndroom van Cowden heeft ongeveer 75% van de vrouwen uitgebreide benigne mammapathologie, hamartomen, fibroadenomen en fibrocysteuze afwijkingen, die de sensitiviteit voor opsporing van mammacarcinoom bemoeilijken, zowel op de mammografie als op de MRI [Farooq, 2010; Thull, 2004]. Overige informatie Periodiek borstzelfonderzoek Ten aanzien van periodiek borstzelfonderzoek is geconcludeerd dat deze handeling niet kan worden aanbevolen als methode om sterfte aan mammacarcinoom te verminderen. Kennis van het eigen lichaam kan echter wel een belangrijke functie hebben bij het herkennen van afwijkingen in de borst. Klinisch borstonderzoek Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 28 Bij aanwijzingen voor maligniteit (onregelmatige of slecht afgrensbare tumor, tumor die vastzit aan de huid en/of onderlaag, schilfering of eczeem van de tepel (en niet alleen de tepelhof), huid- en/of tepelintrekking, regionale lymfklierzwelling, non-puerperale mastitis die niet vlot geneest): verwijs direct naar een mammapoli. • Bij lokale palpabele afwijking zonder aanwijzingen voor maligniteit en leeftijd van 30 jaar of ouder: mammogram. Bij jonge vrouwen echografie, tenzij de afwijking verdwenen is in een andere fase van de cyclus. Bij verdachte uitslag: verwijs naar de mammapoli.♦ Bij gunstige uitslag: controle na 3 maanden. Bij nog aanwezige palpabele afwijking of toename in grootte: verwijs naar mammapoli. ♦ • De vrouw voelt een knobbeltje, de huisarts niet: controleer na 2 weken. Als de vrouw iets blijft voelen: verricht alsnog mammografie (bij vrouwen jonger dan 30 jaar echografie). Bij aanhoudende klachten: verwijs naar mammapoli. • Bij lokale pijn of gevoeligheid in één borst: controleer na 2 weken en bij aanhoudende klachten na 3 maanden; bij persisterende klachten: verricht mammografie. Bij aanhoudende pijnklachten 3 maanden na een negatieve uitslag van het mammogram: verwijs naar mammapoli. • Diffuse klachten of afwijkingen Diffuus knobbelig borstweefsel (vaak zijn er ook pijnklachten) wijst meestal op mastopathie. Vast, dicht, knobbelig borstklierweefsel kan een carcinoom maskeren en is daarom een indicatie voor een mammogram. Blijf waakzaam bij vrouwen met mammografisch dicht klierweefsel en herhaal bij nieuwe klachten het mammogram. • Diffuus gevoelige of pijnlijke borsten zonder afwijkingen bij lichamelijk onderzoek vormen geen indicatie voor een mammogram. • Tepeluitvloed Denk bij bruine of bloederige tepeluitvloed aan een maligniteit. Een andere oorzaak kan een melkgangfistel zijn met een fistelopening op de rand van de tepelhof. Verwijs naar een mammapoli bij tepeluitvloed omdat mammografie onvoldoende houvast geeft. • Enkel- of dubbelzijdige, melkachtige of heldere tepeluitvloed geeft geen reden om te denken aan mammacarcinoom en vormt geen indicatie voor mammografie of verwijzing. • Als een vrouw zich presenteert met nieuwe klachten is een recent mammogram zonder afwijkingen (BOB of anderszins) geen reden om van de geformuleerde richtlijnen af te wijken. Indien aanvullend beeldvormend onderzoek geïndiceerd is, dient dit bij vrouwen ouder dan 30 jaar te bestaan uit mammografie, zo nodig aangevuld met echografie. Bij vrouwen jonger dan 30 jaar is echografie het onderzoek van keuze vanwege de geringe positief voorspellende waarde van mammografie bij deze groep. Uiteraard is mammografische evaluatie wel geïndiceerd als het echografisch onderzoek onvoldoende verklaring biedt. De huisarts geeft bij de aanvraag van beeldvormend onderzoek adequate informatie aan de radioloog over de indicatie (volgens de bovengenoemde rubricering), de zijdigheid, aard en lokalisatie van bij klinisch borstonderzoek gevonden afwijkingen, en gegevens van belang uit de anamnese (familiaire belasting, doorgemaakte mastitis, eerdere mammachirurgie, etc.). Overwegingen: Mastopathie is een verzamelbegrip van diverse klachten en aandoeningen van een of beide borsten zowel bij mannen als bij vrouwen. De hier gebruikte definitie luidt: vast, korrelig en hobbelig borstweefsel, gevoelig bij palpatie en soms spontaan pijnlijk, bij vrouwen vooral premenstrueel. Daarnaast kan sprake zijn van niet-cyclische klachten of pijn in de thoraxwand. In deze definitie zijn zowel palpatoire bevindingen als klachten van de patiënt betrokken. Begrippen als mastalgie, mastodynie en fibrocysteuze ziekte worden soms gehanteerd, maar geven slechts een deel van het probleem weer [Knuistingh Neven, 2007]. Bij mastopathie kunnen de volgende histologische veranderingen worden gezien: fibrocysteuze veranderingen, adenosis, scleroserende adenosis en epitheelproliferatie. Bij mammografie blijkt, dat bij het optreden van mastopathische klachten niet altijd sprake is van dens klierweefsel, maar er kan sprake zijn van micro- of macrocysten, van een korrelige of meer grillige klierstructuur, al dan niet in combinatie met dens klierweefsel, microcalcificaties en kalkmelk. Echografie is een goede aanvulling in geval van cysten, over de sensitiviteit van MRI verschillen de resultaten van de nog beperkte studieresultaten, mede omdat in de diverse studies wel wordt gecorreleerd met densiteit, maar niet met het klinische beeld [Boyd, 2006; Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 31 Kriege, 2006; Warren 2002]. Patiënten met mastopathische klachten en goed te onderzoeken borsten met weinig dens klierweefsel op het mammogram kunnen worden gerustgesteld. Bij patiënten die zich presenteren met recidiverende klachten, met persisterende knobbeligheid en dens klierweefsel is waakzaamheid geboden (zie boven), mede gezien het extra risico op mammacarcinoom bij dens klierweefsel [McCormack, 2006; Boyd, 2010]. Een valkuil is de palpabele, maar niet erg verontrustende afwijking die in tweede instantie toch maligne blijkt te zijn. Er bestaat een risico, dat de controle niet goed genoeg geregeld is. De afspraak om over 3 maanden terug te komen is de gezamenlijke verantwoordelijkheid van de patiënte en de arts. De arts moet de patiënte op dit punt expliciet instrueren. Beeldvormende diagnostiek Literatuurbespreking: Dit hoofdstuk is onderverdeeld in de onderdelen: Mammografie en echografie• Verslaglegging m.b.v. het Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS)• Beeldvormende diagnostiek en punctie bij cysten• Beeldvormende diagnostiek en punctie bij fibroadenoom• Beeldvormende diagnostiek bij siliconenprothesen• Beeldvormende diagnostiek: MRI• Differentiatie tussen benigne en maligne afwijkingen/nadere karakterisering• Mammografie en echografie Literatuurbespreking: De prevalentie van mammacarcinoom bij een patiënte met een palpabele afwijking ligt tussen 9-11%. Ze varieert sterk met de leeftijd: kleiner dan 1% bij vrouwen jonger dan 40 jaar, 9% bij vrouwen tussen 41 en 55 jaar en 37% bij vrouwen van 55 jaar en ouder [Kerlikowske, 2003]. Bij symptomatische vrouwen is de mammografie de basis van de beeldvorming. Als hiermee het symptoom onvoldoende kan worden verklaard (negatief mammogram) is aanvullend onderzoek middels echografie geïndiceerd. De sensitiviteit van diagnostische mammografie bedroeg in een grote retrospectieve studie die meer dan 40.000 mammografieën omvatte, gemiddeld 85,5% bij een specificiteit van 87,7% [Barlow, 2002]. De sensitiviteit was hoger, naarmate het mammaweefsel minder dens was en als er een oud mammogram ter vergelijking aanwezig was. Als de patiënte zelf een palpabele afwijking had geconstateerd, steeg de sensitiviteit; echter de specificiteit nam af. Een hoge leeftijd was geassocieerd met een hogere positief voorspellende waarde, terwijl in de jongere leeftijdsgroepen vaker aanvullend echografie geïndiceerd werd geacht. In deze studie kon de sensitiviteit van de mammografie separaat van de echografie niet goed worden bepaald. Uit een aantal kleinere studies, waarbij dit wel mogelijk was, lag de bijdrage van de echografie aan een maligne diagnose tussen de 6,5–14% [Zonderland, 1999; Flobbe, 2003; Moss, 1999]. De Sydney Breast Imaging Accuracy Study toont aan dat kennis van de voorafgaand aan de echografie gemaakte mammografie de diagnostische accuratesse verbetert [Irwig, 2006]. De relatie tussen sensitiviteit en specificiteit tussen mammografie, echografie en leeftijd is in deze studie weliswaar niet lineair, maar de echografie levert duidelijk meer op bij vrouwen jonger dan 45 jaar. Een klein indicatiegebied voor mammografie is de aanwezigheid van metastasen van een onbekende primaire tumor. Door afwezigheid van grote series bestaat geen evidence over juiste keuze van diagnostiek. In de Richtlijn Primaire Tumor Onbekend [NVVP, 2011] en in de NICE Guideline 104 (2010) wordt de aanbeveling gedaan, dat beeldvormend onderzoek van afzonderlijke orgaansystemen moet worden aangevraagd op geleide van de resultaten van de pathologie (en immunohistochemie) en als er klinisch aanwijzingen voor zijn. Hiervan is zeker wel sprake bij axillaire lymfkliermetastasen van een adenocarcinoom. Als het mammogram hierbij negatief is, moet aanvullend MRI worden overwogen. De triple diagnostiek is nog steeds de pijler onder de diagnose maligniteit [Houssami, 2003; Houssami, Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 32 2005; Chuo, 2003], maar dit is aan het veranderen bij palpabele afwijkingen die niet verdacht zijn voor maligniteit. Er is een toenemend aantal studies, waarin de negatief voorspellende waarde van een negatief mammogram en een negatief echogram zó hoog is, dat aanvullende punctie niet (meer) geïndiceerd wordt gevonden. In vier studies, waarin een follow-up termijn van ten minste 2 jaar in acht werd genomen, varieerde de negatief voorspellende waarde van 97,3-100% [Dennis, 2001; Moy, 2002; Shetty, 2002; Soo, 2003]. Echografie heeft ook een hoge negatief voorspellende waarde als exclusief aanvullend diagnosticum bij palpabele afwijkingen die niet verdacht zijn voor maligniteit [Cid, 2004; Whitehouse, 2001]. De auteurs van bovengenoemde studies, ook zij die een positief voorspellende waarde van 100% bereikten blijven zich evenwel bewust van het gevaar van een vertraging bij de diagnose van een ten onrechte gemist carcinoom en bevelen in vrijwel alle studies ook klinische nazorg aan. De verbetering van de beeldkwaliteit van hoge resolutie echografie heeft geleid tot een aantal studies naar de waarde van echografie bij microkalk. Ondanks het feit, dat met name polymorfe, maligne microkalk kan worden herkend, heeft dit geen meerwaarde in het diagnostische proces [Gufler, 2000; Yang, 2004]. Conclusies: Niveau 1 De prevalentie van maligniteit bij palpabele afwijkingen is hoog, gemiddeld 9-11%. Deze prevalentie is afhankelijk van de leeftijd. De sensitiviteit van de mammografie neemt toe met de leeftijd en de aanwezigheid van oude foto’s. A1 Kerlikowske 2003 A2 Barlow 2002 Niveau 1 De negatief voorspellende waarde van een normaal mammogram en echogram bij een klinisch onverdachte palpabele afwijking is hoog: 97,3–100%. A1 Kerlikowske 2003 A2 Dennis 2001, Moy 2002, Shetty 2002, Soo 2003 Overwegingen: Het mammografisch onderzoek bij symptomatische patiënten moet ten minste bestaan uit opnamen in twee richtingen, craniocaudaal en medio-latero-oblique, zo nodig aangevuld met lokale compressieopnamen of vergrotingsopnamen van het symptomatische gebied. De identificatie van de afwijking kan worden vergemakkelijkt door opnamen met (loodkorrel) markering. De indicaties hiervoor worden gesteld door de radioloog. Aanvullend echografisch onderzoek dient direct aansluitend aan het mammogram te worden uitgevoerd. Het moet worden uitgevoerd door een radioloog, die ook kennis heeft genomen van de bevindingen op mammografie. Het symptomatische gebied dient te worden onderzocht in twee richtingen. In het gebied rondom de mamilla levert het scanvlak radiair ten opzichte van de tepel vaak aanvullende informatie op. De transducerpositie moet aangegeven worden op de afbeelding. Echografie is het onderzoek van eerste keuze bij vrouwen jonger dan 30 jaar, maar ook bij symptomatische vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. De reden hiervoor is het dense klierweefsel, niet de stralingsbelasting. Als er een mammografie-indicatie is, dient deze aansluitend uitgevoerd te worden. Screeningsonderzoeken kunnen bij deze groep vrouwen beter worden uitgesteld tot enkele maanden na de partus of beëindiging borstvoeding. Additionele technieken, zoals kleurenDoppler, contrastechografie en elastografie hebben bij kleine groepen een meerwaarde, waarbij de operator-dependency echter van groot belang is. Dat deze ontwikkelingen niet op grote schaal geïmplementeerd worden heeft ook te maken met de lage drempel om een biopsie te verrichten. De communicatie tussen de radioloog en de vrouw dient te verlopen zoals beschreven in de WGBO: de WGBO verplicht de radioloog als hulpverlener de vrouw informatie te verschaffen over de resultaten van het onderzoek, maar hij hoeft geen directe en definitieve uitslag te geven (Burgerlijk Wetboek, 1994). De radioloog kan de uitslag in algemene termen geven; in geval van slecht nieuws kan hij aangeven dat de aanvragende arts de vrouw nader zal inlichten, aangezien deze een beter overzicht heeft van alle gegevens. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 33 BI-RADS 3 (Waarschijnlijk benigne) Deze eindcategorie is voorbehouden aan afwijkingen op het mammogram of het echogram, waarbij de radioloog de kans op maligniteit zo laag inschat (< 2%), dat het verantwoord wordt geacht te volstaan met controleonderzoek. Meestal gaat het om afwijkingen met benigne aspect, waarbij geen vergelijkingsmateriaal voorhanden is, zoals (echografisch) solide afwijkingen met ronde, ovale of gelobde contouren, (mammografisch) scherp begrensde laesies, kleine groepjes ronde of ovale microcalcificaties of focale asymmetrie van het klierweefsel. De wijze waarop met een BI-RADS 3 afwijking wordt omgegaan wijkt in Nederland af van de aanbevelingen van de ACR (2003), door verschil in organisatiestructuur. De werkgroep is van mening, dat naast controle ook gekozen kan worden voor biopsie. Als gekozen wordt voor controle, dan is controle eerder dan na 6 maanden over het algemeen niet zinvol [Graf, 2004; Vizcaino, 2001]. Na 6 maanden kan worden geadviseerd nog een controle na 12 en 24 maanden uit te voeren. Ook hier staat de radioloog voor een keuze: de duur van de controle kan worden aangepast aan de leeftijd van de patiënt en het type laesie: bij een jonge vrouw met een klein, typisch fibroadenoom kan worden volstaan met een eenmalige controle na 6 maanden, bij een oudere vrouw met een groepje waarschijnlijk benigne microcalcificaties kan worden gekozen voor een volledig controle tot 24 maanden. Als de laesie in de loop van de tijd stabiel blijft, kan de eindclassificatie worden omgezet in BI-RADS 2 (benigne). Het belangrijkste nadeel van een controleadvies is de kans, dat de patiënte dit advies niet opvolgt. In diverse studies was hiervan sprake bij 16-18% [Varas, 2002; Zonderland, 2004]. Als gekozen wordt voor biopsie (cytologische punctie of naaldbiopsie) en het materiaal is representatief en correlerend met de beeldvorming (bijv. fibroadenoom), dan is de diagnostiek afgerond en is controle niet meer noodzakelijk. De keuze tussen controle of biopsie is afhankelijk van de technische mogelijkheden voor biopsie, de wens van de patiënte en de voorkeur van de radioloog. Op grond van de thans beschikbare literatuur zijn er onvoldoende aanwijzingen voor een toegevoegde waarde van MRI [AHRQ, 2006; Peters, 2008], zie Beeldvormende diagnostiek bij siliconenprothese. BI-RADS 4 (Waarschijnlijk maligne) Als aan een afwijking de eindclassificatie BI-RADS 4 wordt toegekend, mag er rekening mee worden gehouden, dat de afwijking toch benigne is. De kans op maligniteit kan binnen deze categorie sterk variëren, van 2-95%, daarom kan optioneel gebruik gemaakt worden van subclassificaties, namelijk: BI-RADS 4a (lage verdenking),• BI-RADS 4b (intermediaire verdenking) en• BI-RADS 4c (verdacht, maar niet klassiek).• Deze verfijning is van belang bij microcalcificaties en niet-eenduidig benigne biopsieresultaten, zie Beleid bij een benigne dan wel niet eenduidig benigne afwijking. Microcalcificaties kunnen volgens BI-RADS worden onderverdeeld in rond en puntvormig, kalkmelk, amorf, grof heterogeen, fijn pleomorf, fijn lineair en vertakkend. Deze volgorde komt overeen met een oplopend maligniteitsrisico. Ook het distributiepatroon, diffuus verspreid, regionaal, geclusterd, lineair of in een segment gerangschikt, kan een rol spelen bij de bepaling van het maligniteitsrisico. Burnside (2007) heeft in een retrospectieve studie van 115 biopten een goede correlatie beschreven tussen de morfologie van microcalcificaties en de risico-inschatting op maligniteit. De amorfe en grof heterogene microcalcificaties waren minder vaak geassocieerd met maligniteit (7 resp. 13%) dan fijn pleomorfe en fijn lineair/vertakkende microcalcificaties (29 resp. 53%). De essentie van het toekennen van een BI-RADS 4 is, dat weefsel voor pathologisch onderzoek dient te worden verkregen, dat moet worden gecorreleerd met het radiologisch beeld. Er mag niet worden volstaan met een tussentijdse controle, tenzij hiertoe met goede argumenten door het mammateam is besloten. BI-RADS 5 (Zeer verdacht voor maligniteit) Deze categorie wordt toegekend aan een afwijking, met hoge verdenking maligniteit, de kans is 95% of meer. Vaak zijn er secundaire maligniteitskenmerken. Als het verkregen pathologisch materiaal toch een benigne uitslag laat zien, moet binnen het mammateam worden overlegd of sprake kan zijn van sample error. BI-RADS 6 (Pathologisch bewezen) In toenemende mate worden patiënten met grote tumoren of locoregionaal uitgebreide ziekte pre-operatief behandeld met neoadjuvante chemotherapie of radiotherapie. Het effect ervan wordt o.a. met Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 36 beeldvorming gecontroleerd. Voor deze groep is deze categorie in het leven geroepen, omdat als gevolg van de therapie de typische afwijkingen kunnen verdwijnen, terwijl zich nog maligne weefsel in de mamma kan bevinden. Deze categorie is dus niet bestemd voor beeldvorming van de reeds geopereerde mamma. Tabel 1. Eindcategorieën BI-RADS diagnostische mammografie en echografie Eindcategorie Omschrijving 0 Onvolledig onderzoek: additionele beeldvorming geïndiceerd en/of noodzakelijke vergelijking met eerdere onderzoeken. 1 Normaal, geen commentaar. 2 Eenduidig benigne bevinding, bijvoorbeeld een cyste, een bekend of verkalkt fibroadenoom of postoperatieve status. 3 Waarschijnlijk benigne: De radioloog denkt dat de laesie benigne is, maar wil dit bevestigd zien door middel van een controle op korte termijn (6 maanden) of door middel van een punctie. 4 Waarschijnlijk maligne, verdachte laesie: 4a. lage verdenking, maligniteit kan niet worden uitgesloten, 4b. intermediaire verdenking op maligniteit, 4c. matige verdenking, het beeld is niet klassiek. 5 Zeer verdacht voor maligniteit. 6 Pathologisch bewezen maligniteit. Conclusies: Niveau 1 Voor een goede kwaliteit van mammazorg is een heldere en systematische verslaglegging van de radiologische onderzoeken onontbeerlijk. Het routinematig toekennen van de BI-RADS eindcategorieën doet de interobserver en intraobservervariabiliteit afnemen. A1 ACR 2003 A2 Caplan 1999, Lehman 2002, Monticciolo 2004 Overwegingen: Een aparte groep vormen de patiënten die vanuit het BOB zijn verwezen voor het natraject. Ze hebben (meestal) geen symptomen, maar een afwijking op het screeningsmammogram. De wijze waarop hiermee moet worden omgegaan staat beschreven in Indicatie voor spoed DNA-diagnostiek. Bij een meerderheid kan met behulp van mammografie en echografie de verwijzingsindicatie worden verklaard en een definitieve, diagnostische BI-RADS eindcategorie worden toegekend. Bij een klein deel wordt de bevinding niet teruggevonden, of kan slechts worden geduid als fibroglandulair weefsel. Dan kan een BI-RADS 1 worden toegekend en kan patiënte onmiddellijk retour BOB. In een enkel geval, bijvoorbeeld bij een focale asymmetrie kan een BI-RADS 3 (waarschijnlijk benigne) worden toegekend en een controle over 6 maanden worden geadviseerd, waarna retour BOB. Omdat het hier asymptomatische vrouwen uit de algemene populatie betreft met lage verdenking op maligniteit, is ook bij deze groep een MRI niet geïndiceerd. Tussen de uitvoering van het onderzoek en de verslaglegging mogen niet meer dan twee werkdagen liggen. Ook het opvragen van elders vervaardigde mammografieën mag verslaglegging niet vertragen, eventueel kan een op een later tijdstip uitgevoerde vergelijking in een addendum worden vermeld. Het toekennen van een BI-RADS eindcategorie 0 mag alleen worden toegepast als de vergelijking met oude foto's absoluut noodzakelijk is voor de conclusie. Het verdient overweging om per radiologieafdeling te streven naar een sluitend systeem ten aanzien van elders opgevraagde foto's en controle adviezen. Verder is een advies van een radioloog niet bindend, al verdient het aanbeveling een multidisciplinair besluit tot beleidswijziging ook in een addendum vast te leggen. Tenslotte blijft het van belang, onverwachte bevindingen ook mondeling met de aanvrager te bespreken. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 37 Beeldvormende diagnostiek en punctie bij cysten Aanbevelingen: Echografie is het onderzoek van keuze om de diagnose cyste te stellen, dit geldt voor ongecompliceerde (echovrije) cysten, gecompliceerde (homogeen echoarme) cysten en clusters microcysten en is ongeacht grootte en palpatiebevindingen. Punctie kan worden verricht ter ontlasting. Aan deze groep kan BI-RADS 2 (benigne) worden toegekend. Pathologisch onderzoek van het aspiraat is niet geïndiceerd. Complexe cysten hebben een kleine kans op maligniteit. Deze kans neemt toe naarmate er een duidelijke wandverdikking of solide component aanwezig is. Als benigne kenmerken overheersen kan worden gekozen voor BI-RADS 3 (waarschijnlijk benigne) met een keuze tussen controle na 6 maanden of aspiratie. Als suspecte kenmerken overheersen moet gekozen worden voor BI-RADS 4 (verdacht) en dient punctie te worden verricht: aspiratie en indien mogelijk histologie van de solide component. Pathologisch onderzoek van het aspiraat is hier wel geïndiceerd. Literatuurbespreking: De BI-RADS atlas maakt onderscheid tussen ongecompliceerde cysten en complexe cysteuze laesies. Mendelson (2001) noemt ook nog de gecompliceerde cysten. Ongecompliceerde cysten zijn dunwandig en geheel echovrij. Gecompliceerde cysten bevatten een homogene echoarme inhoud, soms met vloeistofspiegel; complexe laesies zijn deels cysteus, deels solide, met wandverdikking, verdikte septa en intracysteus gelegen solide massa’s. De atlas classificeert de ongecompliceerde cysten als BI-RADS 2 (benigne), niet-palpabele gecompliceerde cysten of clusters microcysten als BI-RADS 3 (waarschijnlijk benigne) en complexe cysten als BI-RADS 4 (verdacht), de solide componenten bestaan vaak uit papillaire proliferaties, zie Het beleid bij een benigne dan wel niet eenduidig benigne afwijking. Echografie is zeer specifiek en daarom het onderzoek van keuze. Verreweg de meeste cysten zijn ongecompliceerd, de diagnose kan met > 99% zekerheid echografisch worden gesteld [Boerner, 1999; Kerlikowske, 2003; Vargas, 2004]. Het aspiraat van 660 ongecompliceerde cysten in een studie van Smith (1997) leverde geen maligne cellen op. Bij 5% was sprake van atypische cellen, maar al deze cysten waren bij aanvullend onderzoek eveneens benigne. In prospectieve follow-up studies van de diverse soorten cysten wordt slechts sporadisch een maligniteit aangetroffen (zie onderstaande tabel). Resultaten echografie cysten Auteur Materiaal Follow-up Maligniteiten Smith 1997 660 ongecompliceerde cysten Aspiratie 0% Lister 1998 63 ongecompliceerde cysten Follow-up/Aspiratie 0% Venta 1999 308 complexe cysten Follow-up/Aspiratie/ cytologie of histologie indien mogelijk 0,3% (intracysteus papilloom met 3 mm DCIS) Thurfjell 2002 267 benigne cysten Follow-up 3 jaar 0,4% (cyste bleek na 3 jaar IDC) In een retrospectieve studie van Berg (2003) leverde punctie van 150 ongecompliceerde, gecompliceerde en geclusterde cysten geen maligniteit op. Punctie van 71 complexe cysten toonden in 18 gevallen maligniteit. Met name een verdikte wand of een excentrisch gelegen solide component, die meer dan 40% van de totale laesie bevatte, is voorspellend voor maligniteit [Venta, 1999]. In een aanvullende prospectieve studie beschrijft Berg (2005), dat geclusterde microcysten vrij algemeen voorkomen en geen maligniteit bevatten. Conclusies: Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 38 van een groep (n=51) die chirurgische excisie onderging met een groep (n=47) die echogeleide percutane vacuum-assisted excisie onderging [Wang, 2009] viel uit in het voordeel van de laatste groep, met name door veel betere cosmetische resultaten, ook na het optreden van hematoomvorming. Het is belangrijk, voorafgaande aan de procedure de diagnose fibroadenoom met zekerheid vast te stellen. In de groep van 76 patiënten van Matthew (2007) bevonden zich 3 patiënten, waarbij na de procedure sprake bleek van een maligniteit. Voorafgaande aan de procedure toonde cytologie bij deze patiënten geen eenduidig benigne diagnose. Conclusies: Niveau 2 De betrouwbaarheid van de echografie bij de diagnose van het fibroadenoom, dat aan alle typische kenmerken voldoet is zeer hoog. A2 Stavros 1995 B Skaane 1998 Niveau 2 Fibroadenomen kunnen fluctueren in grootte. Een groottetoename tot 1 cm van alle 3 dimensies over een periode van 6 maanden is niet verontrustend. A2 Gordon 2003 C Dixon 1996, Carty 1995 Niveau 3 Bij een fibroadenoom met een grootte van meer dan 3 cm of bij de aanwezigheid van cysteuze partijen kan een phyllodestumor niet worden uitgesloten en is een histologische biopsie noodzakelijk. C Liberman 1996, Yilmaz 2002 Niveau 3 Percutane echogeleide vacuum-assisted excisie van een fibroadenoom is een veilige procedure met goed cosmetisch resultaat. De diagnose dient voorafgaande aan de procedure vast te staan. B Wang 2009 C Krainick-Strobel2007, Matthew 2007 Overwegingen: Het solide karakter van fibroadenomen veroorzaakt meer ongerustheid dan een cysteuze afwijking en de angst voor een interpretatiefout en een daaruit voortvloeiende foutnegatieve bevinding is groter. Daarom is het van belang, alleen een BI-RADS 3 toe te kennen aan laesies met alle typische kenmerken van een fibroadenoom. Verder staat echografie bekend als operator-dependent en kunnen de gepubliceerde studies, ook die over percutane verwijdering een geflatteerd beeld geven. Beeldvormende diagnostiek bij siliconenprothesen Aanbevelingen: Bij vrouwen met siliconenprothesen is geen standaardprocedure voorhanden. De werkgroep is van mening, dat de radioloog samen met de laborant op geleide van consistentie, relatieve grootte en lokalisatie van de prothesen de keuze en de volgorde van de beeldvorming moet bepalen. Screening Vrouwen met siliconenprothesen tussen 50-75 jaar hebben recht op deelname aan het bevolkingsonderzoek. Alleen als mammografie niet lukt of als het mammogram onbeoordeelbaar is, worden zij verwezen naar de afdeling radiologie van het ziekenhuis. Van de radioloog en de laborant aldaar wordt verwacht, dat zij zich inspannen om aanvullende opnamen te maken, zo nodig kan de radioloog besluiten tot screening met echografie. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 41 Screening met MRI wordt niet aanbevolen. Diagnostiek In aanwezigheid van symptomatologie mammografie en echografie. Als mammografie niet lukt, is echografie de procedure van keuze. Literatuurbespreking: Er zijn geen evidence based richtlijnen of meta-analyses over screening en diagnostiek bij patiënten met siliconenprothesen. De meeste data komen van (langlopende) retrospectieve cohortstudies. Retrospectieve cohortstudies tonen aan dat de incidentie van mammacarcinoom in aanwezigheid van prothesen niet hoger en de survival niet slechter is dan verwacht [Deapen, 2007]. In sommige studies ligt de incidentie zelfs lager. In een Finse studie werden 2.171 vrouwen geïncludeerd, 30 ontwikkelden mammacarcinoom tegen 33,7 verwachte carcinomen (SIR 0,9. 95%CI 0,6-1,3). In een Deense studie, waarin 2.763 vrouwen met siliconenprothesen werden vergeleken met een controlegroep werden ook minder mammacarcinomen gevonden dan verwacht (SIR 0,7. 95%CI 0,5-1,0). In deze 2 studies waren carcinoomstadium en overleving vergelijkbaar met die van de algemene populatie [Pukkala, 2002; Friis, 2006]. Handel (2007) vergeleek 129 carcinomen bij vrouwen met siliconenprothesen met de algemene populatie en vond meer palpabele afwijkingen, invasieve tumoren, positieve lymfklieren en foutnegatieve mammografieën. De nacontrole bedroeg maximaal 23 jaar, er werd geen overlevingsverschil gevonden. Tumordetectie vond meestal plaats door lichamelijk onderzoek (palpabele afwijking), mammografie was meest betrouwbare beeldvormende techniek, gevolgd door echografie. Conclusies: Niveau 1 Het is aangetoond, dat in aanwezigheid van prothesen de carcinoomincidentie niet toeneemt, maar gelijk of minder hoog is dan in de algemene populatie. A2 Deapen 2007, Pukkala 2002, Friis 2006 Niveau 1 Het is aangetoond, dat carcinoomstadium en overleving bij vrouwen met prothesen vergelijkbaar zijn met stadium en overleving in de algemene populatie. A2 Deapen 2007, Pukkala 2002, Friis 2006, Handel 2007 Niveau 3 Carcinomen bij vrouwen met prothesen worden vaker ontdekt als palpabele afwijkingen, ze zijn vaker invasief met lymfkliermetastasen en foutnegatief mammogram. A2 Handel 2007 Overwegingen: Patiënten met siliconenprothesen vormen een heterogene groep. De mate waarin de prothesen het fibroglandulaire weefsel maskeert wisselt sterk, in het algemeen neemt bij toenemende leeftijd de overprojectie af, door toename van vetweefsel in de mammae. Ook andere factoren spelen een rol bij de mogelijkheid tot het uitvoeren en het beoordelen van een mammogram: kapselvorming, grote prothese in kleine borst en prepectorale localisatie zijn nadelig, maar bij postpectorale localisatie is het uitvoeren en beoordelen doorgaans geen probleem. Ook hier heeft de digitalisering van de mammografie een positieve invloed. De ruptuurkans van de oude generaties siliconenprothesen (die een bijna vloeibare kern bevatten) is veel groter dan die van de nieuwste prothesen, bestaande uit veel steviger cohesieve gel. Ze zijn door hun meer anatomische vorm beter vervormbaar en comprimeerbaar, dit wordt tijdens het productieproces getest. Ze vertonen een veel lagere ruptuurkans dan de oudere typen: 98% was ruptuurvrij na 5 jaar en 83-85% na 10 jaar [McLaughlin, 2007]. Mammografie wordt algemeen beschouwd als standaardmethode. Bij het bevolkingsonderzoek wordt slechts een minderheid onbeoordeelbaar geacht, zie Bevolkingsonderzoek borstkanker (BOB). Op radiologieafdelingen van ziekenhuizen ligt de verantwoordelijkheid bij de radioloog. Bij het vervaardigen van de mammografie moet deze de laborant aanvullend instrueren: Bij het toepassen van de compressie Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 42 moet rekening gehouden worden met de consistentie van de prothesen en de plaats van de prothesen (pre- of retropectoraal). Er moet worden gestreefd naar opnamen volgens Eklund en naar een extra-projectierichting, bijvoorbeeld mediolateraal [Eklund, 1988]. Echografie is geïndiceerd als aanvulling op mammografie bij palpabele afwijkingen, zowel voor detectie van lekkage als voor massa's. Over echografie als screeningsmiddel bij prothesen zijn geen goede studies verricht. In de 14-centerstudie van Berg [2008] werden geen vrouwen met implantaten geïncludeerd. Deze studie laat wel zien, dat in individuele gevallen screening met echografie zinvol kan zijn, als screening met mammografie niet lukt, zie Screening met behulp van echografie. In de Verenigde Staten wordt MRI toegestaan door de FDA als methode om bij asymptomatische lekkage of ruptuur vast te stellen, maar de evidence hiervoor wordt mede door de kwaliteit van de derde generatie prothesen betwijfeld. MRI is wel zeer sensitief om een ruptuur vast te stellen bij symptomatologie [ McCarthy, 2008]. MRI als screeningsmiddel bij vrouwen met prothesen en met het risicoprofiel van de algemene populatie wordt niet aanbevolen, omdat er geen aanwijzingen zijn, dat bij optreden van mammacarcinoom hun prognose slechter is. Periodiek borstzelfonderzoek wordt niet aanbevolen in de algemene populatie, zie Periodiek borstzelfonderzoek als screeningsmiddel. Echter, omdat bij vrouwen met prothesen de meeste carcinomen worden ontdekt door palpatie kan deze methode hier wel zinvol zijn. Beeldvormende diagnostiek: MRI Literatuurbespreking: Door middel van MRI met intraveneuze toediening van het Gadolineum kunnen mammacarcinomen in beeld worden gebracht. De pathofysiologie is voornamelijk gebaseerd op angiogenese: er is toename van het aantal vaten en van de permeabiliteit van de vaatwand. Het proces is complex, ook benigne afwijkingen (fibroadenomen) en parenchym kunnen aankleuren [Kuhl, 2000]. De beoordeling van een afwijking is gebaseerd op een combinatie van morfologie, aankleuring en kinetiek van de aankleuring [ACR, 2003]. Binnen de groep aankleurende afwijkingen wordt onderscheid gemaakt tussen: focus, puntvormige aankleuring < 5 mm,• massa, 3-dimensioneel ruimte-innemend proces• non-mass-like enhancement, aankleurend gebied met een bepaald distributiepatroon, bijvoorbeeld segmentvormig. • De aankleuring hiervan kan in 3 typen worden onderverdeeld: Type I: lineair en persisterend in de tijd;• Type II: plateau, optredend 2-3 minuten na injectie;• Type III: uitwas van het contrast, optredend 2-3 minuten na injectie.• De techniek is zeer sensitief, maar dit heeft een nadelige invloed op de specificiteit. Een nadeel van de hoge sensitiviteit in combinatie met de lage specificiteit is het optreden van incidentele of toevallige bevindingen: hiervan is sprake als er aankleuring optreedt van een laesie van 5 mm of groter, die op grond van de eerdere uitgevoerde beeldvormende technieken niet werd verwacht, bijvoorbeeld elders in de mamma of contralateraal. Incidentele laesies worden vaker gezien bij jonge vrouwen en in de aanwezigheid van dens klierweefsel. De incidentie hangt af van de studiepopulatie en varieert van 16-41% [Deurloo, 2005; Teifke, 2003]. In de prospectieve studie van Morakkabati-Spitz (2005) werd bij 50 van de 1.003 (5%) patiënten non-masslike enhancement gezien met segmenteel of lineair distributiepatroon. Bij 17 patiënten betreft het DCIS, de positief voorspellende waarde van dit type contrastopname voor DCIS in deze studie bedraagt 34% (17/50) met een specificiteit van 96%. Correlatie met mammografie en echografie is noodzakelijk om deze laesies nader te karakteriseren. Meestal wordt begonnen met 2nd look echografie. In een serie van 7 retrospectieve cohortstudies was het succespercentage om deze laesies te identificeren 22,5-82% [LaTrenta, 2003; Sim, 2005; Linda, 2008; Demartini, 2009; Meissnitzer, 2009; Destounis, 2009; Abe, 2010]. Als een echografisch correlaat werd gevonden, bedroeg het percentage maligniteiten 28,6-42,8%. Als geen correlaat werd gevonden was dit percentage veel lager: 6,3-20%. De kans op maligniteit was groter bij een massa in vergelijking met non-mass-like enhancement, naarmate de massa groter was, als de laesie zich in de nabijheid van de maligne indextumor bevond en naarmate deze indextumor groter was. Het correlaat heeft vaak een opvallend benigne aspect, met rondovale vorm en parallelle oriëntatie, wel vaak met onscherpe begrenzing Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 43 De 44 studies hadden een sample size variërend van 14-821, carcinoomprevalentie van 23-84%. De gepoolde sensitiviteit bedroeg 0,90 (95%CI 0,88-0,92) en de gepoolde specificiteit 0,72 (95%CI 0,67-0,77). De diagnostische accuratesse werd beïnvloed door de carcinoomprevalentie en door de wijze waarop de bevindingen werden beoordeeld: als van de 3 ACR criteria (morfologie, aankleuring en kinetiek van de aankleuring) er twee werden gebruikt was de specificiteit het grootst: 0,81. Als ze alle drie werden gebruikt, was de specificiteit 0,67 en als één criterium werd gebruikt 0,74. Dit kan worden verklaard door de verschillende methoden van interpretatie binnen de studies en het sluit aan bij de nog jonge richtlijnen voor interpretatie van de MRI-beelden in de BI-RADS atlas [ACR, 2003]. Op grond van bovenstaande studieresultaten kan worden geconcludeerd, dat voor een definitieve diagnose punctie noodzakelijk blijft en niet kan worden vervangen door MRI. Er zijn twee groepen, waarbij deze beperkingen een kleinere rol spelen: Het litteken bij een postoperatieve mamma kan mammografisch moeilijk te beoordelen zijn, omdat hier net als bij een maligniteit sprake kan zijn van architectuurverstoring. Met behulp van MRI is differentiatie eenvoudiger, omdat littekenweefsel na ongeveer 6 maanden geen aankleuring meer vertoont [Rieber, 1997]. Door radiotherapie en adjuvante chemotherapie zal minder vaak aankleuring van het parenchym optreden. Er is bij deze groep patiënten dus sprake van gelijkblijvende (hoge) sensitiviteit en verbeterde specificiteit met hoge negatief voorspellende waarde: 88,8-93% [Drew, 1998; Belli, 2002]. • Ongeveer 1% van alle primaire mammacarcinomen is mammografisch occult en presenteert zich door axillaire lymfkliermetastasen, terwijl ook met lichamelijk onderzoek en echografie geen primair carcinoom aantoonbaar is. Het is van belang voor de therapiekeuze, om toch te trachten de primaire tumor te vinden. Op grond van de hoge sensitiviteit van de MRI is het bij ten minste 70% van deze groep mogelijk, met behulp van MRI alsnog de primaire tumor te detecteren [Morrow, 1998; Obdeijn, 2000; Olson, 2000]. • Conclusies: Niveau 1 Uit prospectieve studies is gebleken dat de diagnostische accuratesse van MRI-onderzoek in verschillende populaties varieert van 69-89%. A1 Bluemke 2004, Hrung 1999 A2 Nunes 2001 B Gibbs 2004, Liberman 2002 Niveau 1 MRI is niet goed genoeg om biopsie te vervangen. A1 Peters 2008 Niveau 2 In de postoperatieve mamma, bij de differentiatie litteken of lokaal recidief, is de specificiteit van MRI 89-93%. A2 Drew 1998 B Belli 2002 Niveau 2 Bij lymfkliermetastasen van een occult mammacarcinoom, kan de primaire tumor in 40-70% met behulp van MRI worden gedetecteerd. B Obdeijn 2000, Olson 2000 Overwegingen: Een beperking van de beschikbare studies is de wisselende prevalentie van afwijkingen bij deelnemende patiënten en de wisselende specificiteit. Er zijn geen gerandomiseerde studies, dit heeft te maken met de hoge verwachtingen die de MRI heeft geschapen, zowel bij de patiënten als bij de professionele beroepsgroep. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 46 Preoperatieve stadiëring Literatuurbespreking: Dit hoofdstuk is onderverdeeld in de onderdelen: MRI bij PA-bevestigd mammacarcinoom• Triagetest voor de SWK-procedure• PDG-PET-CT bij PA bevestigd mammacarcinoom• MRI bij PA-bevestigd mammacarcinoom Aanbevelingen: Uitvoering MRI Gestandaardiseerde verslaglegging met vermelding van de BI-RADS eindcategorieën is vereist.• Incidentele, additionele bevindingen moeten afzonderlijk worden geclassificeerd.• Een incidentele, additionele bevinding moet worden gecorreleerd met mammografie en (second look) echografie, door middel waarvan PA materiaal kan worden verkregen. • Als bij een preoperatieve patiënt een ipsilaterale incidentele bevinding aanwezig is (multifocaal of multicentrisch) en er wordt geen echografisch of mammografisch correlaat gevonden, dan kan in het MDO voor een praktische benadering worden gekozen en hoeft het chirurgische beleid niet zonder meer te worden aangepast. • Voor de overige additionele bevindingen geldt: Als geen correlaat wordt gevonden en er is sprake van een BI-RADS 3 laesie, dan is herhaling van het MRI onderzoek in een andere fase van de menstruatie of na 6 maanden geïndiceerd. ♦ Als geen correlaat wordt gevonden en er is sprake van een suspect maligne massa (BI-RADS 4 of 5), die het chirurgisch beleid ingrijpend zou kunnen veranderen, dan komt deze in aanmerking voor MRI-geleide biopsie. ♦ Als geen correlaat wordt gevonden en er is sprake van non-mass-like enhancement (BI-RADS 4) die het chirurgisch beleid ingrijpend zou kunnen veranderen, dan komt deze in aanmerking voor MRI-geleide biopsie. ♦ In overige gevallen kan gekozen worden voor eenmalige herhaling van MRI in een andere fase van de cyclus of over 6 maanden, alvorens tot MRI-geleide biopsie over te gaan. ♦ • Indicaties voor MRI: Screening: Bij vrouwen met zeer sterk verhoogd risico (RR 6-8) is screening met MRI geïndiceerd.• Er is onvoldoende draagvlak om jaarlijks screening met MRI-onderzoek aan te bevelen bij vrouwen met verhoogd risico zonder genmutatie, anders dan in studieverband. • Screening met MRI bij vrouwen uit de algemene populatie met hoge densiteit van het mammaweefsel of bij siliconenprothesen wordt niet geadviseerd. • Preoperatieve stadiering: Routinematig pre-operatief MRI wordt niet geadviseerd.• Pre-operatief MRI wordt geadviseerd bij invasief carcinoom, als de vrouw voor een mammasparende therapie in aanmerking wil komen, en: er een discrepantie bestaat in omvang bij klinisch, mammografisch, en echografisch onderzoek, of ♦ er sprake is van invasief lobulair carcinoom, tenzij er sprake is van een unifocale massa op een goed beoordeelbaar mammogram. ♦ • Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 47 Deze aanbeveling geldt in het bijzonder voor jonge vrouwen. Bij vrouwen ouder dan 70 jaar is de toegevoegde waarde gering. Pre-operatief MRI wordt geadviseerd bij DCIS, als de vrouw voor een mammasparende therapie in aanmerking wil komen en: er sprake is van hooggradig DCIS, waarbij onduidelijkheid bestaat over de tumorgrootte;♦ er sprake is van DCIS met verdenking op (micro)invasie♦ • Differentiatie tussen benigne en maligne afwijkingen/nadere karakterisering: MRI als aanvullende beeldvormende techniek bij een problematisch mammogram of echogram dient terughoudend te worden toegepast. Als op grond van mammografie en echografie een punctie geïndiceerd is, zal deze punctie-indicatie niet door MRI-onderzoek overbodig worden gemaakt. • MRI als aanvullend diagnosticum bij suspecte afwijkingen aan de postoperatieve mamma of bij positieve okselklieren en mammografisch/echografisch occulte tumor is aan te bevelen. • Effectbepaling bij neoadjuvante chemotherapie MRI als aanvullende beeldvormende techniek wordt geadviseerd om tumorgrootte voor en na neoaduvante chemotherapie nauwkeurig vast te leggen (tenzij goed met mammografie en echografie te bepalen). • Literatuurbespreking: Er zijn inmiddels meerdere reviews verschenen over verschillende subonderwerpen. Houssami (2008) heeft aan de hand van 19 studies geëvalueerd hoe vaak extra maligniteit wordt gevonden en wat het effect is van het chirurgisch beleid. Brennan (2009) analyseerde 22 studies om het percentage mammografisch occulte contralaterale maligniteit vast te stellen. Mann ((1), 2008) evalueerde 21 studies om de waarde van MRI bij invasief lobulair carcinoom vast te stellen. Schouten van der Velde (2009) bepaalde de waarde van MRI bij DCIS door de resultaten van 19 studies te analyseren. Tevens wordt geciteerd uit een aantal cohortstudies. Tumorgrootte, multifocaliteit, multicentriciteit en bilateraliteit Naast de persoonlijke voorkeur van de patiënt is de grootte van het mammacarcinoom in relatie tot de grootte van de borst richtinggevend voor de primaire behandeling. De grootte kan worden bepaald door middel van klinisch borstonderzoek, mammografie, echografie en MRI. Berg (2004) heeft prospectief gekeken naar de accuratesse van mammografie, echografie en MRI bij 110 vrouwen bij wie 177 maligne laesies werden gevonden. De extra laesies veranderden het chirurgisch beleid in 30%. Mammografie samen met klinisch onderzoek en MRI was de meest sensitieve combinatie. Echografie na MRI had geen additionele waarde. De sensitiviteit van mammografie was omgekeerd evenredig met de dichtheid van het mammaweefsel en nam af van 100 tot 45% bij zeer dens klierweefsel. MRI toonde een hogere sensitiviteit dan mammografie en echografie zowel voor invasieve als in situ maligniteit. Toevoeging van MR leidde tot foutpositieve bevindingen en overschatting van tumoruitbreiding in 6%. In de prospectieve studie van Deurloo (2006), waarin kandidaten voor mammasparende therapie werden geïncludeerd, was MRI significant vaker correct bij het vaststellen van de tumoruitbreiding dan conventionele beeldvorming (90% versus 70%). Dit was met name het geval als er sprake was van een onregelmatige vorm van de tumor op het mammogram, als er een discrepantie was in de uitbreiding, gemeten op mammografie en echografie en bij jongere patiënten. In 13% van de patiënten werden mammografisch occulte benigne laesies ontdekt. In de prospectieve multicentertrial van Schnall (2005) werden 414 vrouwen met bewezen mammacarcinoom onderzocht met mammografie en MRI. In 10% van de vrouwen werden met MRI mammografisch occulte maligne laesies gevonden die zich op meer dan twee centimeter afstand van de indexlaesie (en daardoor meestal buiten de grenzen van de lumpectomie) bevonden. Dit betrof vooral vrouwen met dens klierweefsel. De helft van deze laesies was groter dan 1 centimeter. DCIS Mammografisch wordt de omvang van DCIS meestal bepaald door de omvang van het gebied met microcalcificaties. Dit blijkt echter vaak een onderschatting te zijn [Holland, 1990]. Het accurater weergeven Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 48 Conclusies: Niveau 1 MRI benadert de precieze tumorgrootte gemiddeld beter dan klinisch borstonderzoek, mammografie en echografie, met name bij dens klierweefsel. A1 Houssami 2008, Brennan 2009, Mann 2008, Schouten van der Velden 2009 A2 Berg 2004, van Goethem 2004, Deurloo 2006 Niveau 2 Het verschil in nauwkeurigheid tussen MRI en mammografie is afhankelijk van de densiteit van het klierweefsel. Bij geïnvolveerde mammae is het verschil klein. A2 Berg 2004, Sardanelli 2004, B Van Goethem 2004, Schnall 2005 Niveau 1 Bij de bepaling van de tumorgrootte met MRI komt overschatting vaker voor dan onderschatting. Het percentage overschatting van tumorgrootte met MRI varieert sterk. Het is het kleinst bij invasief lobulair carcinoom en het grootst bij DCIS. A1 Houssami 2008, Mann 2008, Schouten van der Velden 2009 A2 Deurloo 2006, Berg 2004 Niveau 1 MRI heeft in vergelijking met mammografie en echografie de hoogste nauwkeurigheid in het pre-operatief bepalen van additionele tumorhaarden en bilateraliteit. Dit geldt voor invasief ductaal carcinoom en invasief lobulair carcinoom A1 Houssami 2008, Brennan 2009, Mann(1) 2008 Niveau 1 De sensitiviteit van MRI bij DCIS is zeer variabel en er kan sprake zijn van aanzienlijke overschatting. MRI heeft een hogere negatief voorspellende waarde dan mammografie met betrekking tot multicentriciteit, resttumor en het aantonen van een invasieve component. MRI heeft de hoogste nauwkeurigheid voor het bepalen van de aanwezigheid en omvang van hooggradig DCIS en een extensieve intraductale component. A1 Schouten van der Velden 2009 A2 Kuhl 2007, Hwang 2003 Wat is het effect van preoperatieve MRI? Niveau 1 Preoperatieve MRI kan leiden tot een langer pre-operatief traject en heeft geleid tot uitgebreidere chirurgie, zowel wat betreft de omvang van de lokale excisie bij mammasparende therapie als het percentage mastectomieën. A1 Houssami 2008, Brennan 2009 B Bleicher 2009 Niveau 1 Preoperatieve MRI heeft niet geleid tot een significant lager percentage re-operaties, behalve bij ILC. A1 Turnball 2010 B Bleicher 2009, Mann (2) 2008 Niveau 1 Na primaire therapie (bestaande uit mastectomie of mammasparende therapie) is de kans op een lokaal recidief het grootst bij jonge vrouwen en mammasparende behandeling. Door deze recidieven verslechtert de prognose en neemt de overlevingswinst af. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 51 A1 Voogd 2005, Clarke 2005, Bartelink 2007, de Bock 2009 A2 Vrieling 2003 Overwegingen: Na een enthousiaste introductie van MRI in de preoperatieve work-up van patiënten, die in aanmerking komen voor mammasparende therapie staat momenteel de toegevoegde waarde ter discussie en is daarmee de indicatie controversieel. Het blijkt moeilijk om de extra informatie, die wordt verkregen door middel van MRI om te zetten in betere chirurgische resultaten. Ook kan men zich afvragen of de rol van de aanvullende radiotherapie en adjuvante chemotherapie bij het bestrijden van de additionele haarden niet wordt onderschat. Terwijl bij het merendeel van de patiënten met conventionele diagnostiek voldoende informatie zal worden verkregen om een mammasparende behandeling uit te voeren, is het wel duidelijk geworden, dat subgroepen baat zullen hebben bij preoperatieve MRI. Er zullen meer gerandomiseerde studies nodig zijn, om deze subgroepen te definiëren. Als met MRI additionele laesies worden aangetoond, waarvan PA moet worden verkregen is verlenging van het pre-operatieve traject soms onvermijdelijk. Triage-test voor de SWK-procedure Aanbevelingen: Bij middels pathologisch onderzoek bewezen mammacarcinoom dan wel bij vermoeden daarop (BI-RADS 4 of 5) is echografisch onderzoek van de oksel geïndiceerd, zo nodig aangevuld met punctie van een suspecte klier. Cytologische punctie van een lymfklier wordt aanbevolen bij verdikte cortex van 2,3 mm of meer en bij asymmetrische cortex. Literatuurbespreking: Preoperatieve stadiëring van de oksel met echografie, selectief aangevuld met echogeleide punctie wordt toegepast bij verdenking op mammacarcinoom. In 2006 is een systematische review verschenen van prospectieve cohortstudies [Alvarez, 2006], waarin cytologische puncties werden verricht, in één studie werd in moeilijke gevallen ook histologie verkregen. De sensitiviteit van echografie bij niet-palpabele klieren, gebaseerd op morfologie, varieerde tussen 26,4% (95%CI 15,3-40,3%) en 75,9% (95%CI 56,4-89,7%). Inmiddels is de meta-analyse verschenen van Houssami (2011). Er werden 31 studies geïncludeerd met data van 2.874 puncties bij 6.166 patiënten. Er werd een overall sensitiviteit berekend van 79,6% (95%CI 74,1-84,2), specificiteit 98,3% (95%CI 97,2-99,0), PVW 97,1% (95%CI 95,2-98,3). Gemiddeld was het percentage insufficiënte puncties 4,1%. De sensitiviteit was hoger als punctie werd verricht van echografisch verdachte klieren in vergelijking met zichtbare klieren. Verdachte kenmerken verschilden in de diverse studies, de belangrijkste waren de schorsdikte en asymmetrie van de cortex. De procedure voorkwam een overbodige SWK-procedure bij 19,8% van alle vrouwen, bij 17,7 % van de vrouwen als de lymfklieren niet palpabel waren. De kans op positief punctieresultaat van de klieren is significant groter als de diameter van de primaire tumor groter is dan 21 mm: OR 2,57 (95%CI 1,29-5,09). De sensitiviteit en specificiteit van histologie (4 studies) waren iets hoger dan van cytologie (24 studies): respectievelijk een sensitiviteit van 83,4% (95%CI 71,6-90,9) en specificiteit van 100% voor histologie, versus 78,6% (95%CI 72,2-83,7) en 98,0% (95% CI 96,7-98,8) voor cytologie. Echter, het verschil was niet significant (p=0,41) en het lijkt meer relevant om de keuze voor histologie of cytologie af te laten hangen van de expertise van de patholoog op dit gebied. De vergelijkende studie tussen cytologie en histologie van Rao (2009), opgenomen in de meta-analyse, toont geen statistisch verschil in sensitiviteit, histologie was wel tweemaal zo duur. In de studie van Deurloo (2003), ook opgenomen in de meta-analyse, was de beste echografische voorspeller van een lymfkliermetastase de maximale cortexdikte waarbij een optimaal afkappunt van > 2,3 mm werd gevonden. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 52 Conclusies: Niveau 1 Selectieve pre-operatieve punctie van echografisch afwijkende okselklieren leidt tot reductie van het aantal SWK procedures van 19,8%. A1 Houssami 2011 Niveau 1 De resultaten van cytologie en histologie (sensitiviteit en specificiteit) zijn vergelijkbaar: het verschil is niet significant. A1 Houssami 2011 Niveau 3 Bij echografisch onderzoek van de okselklieren is een cortexdikte >2,3 mm een optimaal afkappunt voor acceptabele opbrengst van de cytologie. B Deurloo 2003 Overwegingen: Echografie met cytologie van de okselklieren is een weinig belastende procedure. De procedure kan worden toegepast bij mamma-afwijkingen die radiologisch als BI-RADS 4 of 5 worden beoordeeld voordat een definitieve pathologiediagnose beschikbaar is. Cytologie van okselklieren lijkt niet te interfereren met de SWK-procedure, hoewel systematisch onderzoek daarvan ontbreekt. FDG-PET-CT bij PA-bevestigd mammacarcinoom Aanbevelingen: FDG-PET-CT kan het conventionele stadiëringsonderzoek voor primair mammacarcinoom (skeletscintigrafie, echografie van de lever, X-thorax en/of CT) vervangen. FDG-PET-CT wordt geadviseerd bij primair mammacarcinoom stadium III. FDG-PET-CT kan worden overwogen bij primair mammacarcinoom stadium II in het kader van neoadjuvante behandeling. Bij klachten, verdacht voor locoregionaal recidief of afstandsmetastasen kan naast lokaal onderzoek naar de aard van de klacht FDG-PET-CT als aanvullend onderzoek worden overwogen. Bij patiënten met een positieve okselklier op FDG-PET-CT als onverwachte bevinding, is de kans op lymfkliermetastase hoog en is aanvullend echografisch onderzoek met punctie geïndiceerd. De werkgroep is van mening dat - in verband met de grote kans op foutpositieve bevindingen - er in geval van kleine aspecifieke afwijkingen op FDG-PET-CT deze buiten beschouwing moeten worden gelaten en de behandeling in opzet curatief kan blijven. Literatuurbespreking: Bij asymptomatische patiënten zonder locoregionaal uitgebreide ziekte is stadiëring veelal beperkt tot het lichamelijk onderzoek. Bij patiënten met stadium III mammacarcinoom wordt stadiëring met beeldvormende diagnostiek verricht. Tot nu toe ondergaan deze patiënten meestal skeletscintigrafie, echografisch onderzoek van de lever en X-thorax [Aukema, 2009]. Een relatief nieuwe techniek is positron emissie tomografie (PET) met het glucose analogon F-18-fluorodeoxyglucose (FDG) tegenwoordig veelal gebruikt in combinatie met computer tomografie (CT). FDG-PET is een accurate techniek in de oncologische praktijk in geval van stadiëring en re-stadiëring van recidief ziekte, bij detectie van occulte tumoren en bij evaluatie van restlaesies na therapie [Juweid, 2006]. Het betreft niet-invasief onderzoek van het hele lichaam. Door anatomische en functionele informatie te combineren hebben geïntegreerde PET-CT systemen een betere accuratesse dan FDG-PET alleen of FDG-PET in combinatie met een aparte CT voor de detectie van maligne afwijkingen [Antoch, 2004, Poeppel 2009]. FDG-PET is zeer sensitief voor het Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 53 PPV en NPV van FDG-PET-CT waren respectievelijk 97%, 92%, 95%, 94% en 96%. Men concludeert dat FDG-PET-CT toegevoegd aan de conventionele beeldvorming een belangrijke rol heeft bij de stadiëring van patiënten met locoregionaal recidief. Conclusies: Niveau 3 De sensitiviteit van FDG-PET(-CT) is te laag voor de detectie van een primair mammacarcinoom. C AHRQ 2001 Niveau 3 FDG-PET(-CT) heeft geen rol van betekenis bij stadiëring van de klinisch negatieve oksel en kan de SWK-procedure niet vervangen. C Cooper 2011 Niveau 3 Bij patiënten met een positieve okselklier op FDG-PET-CT, waarbij het onderzoek om een andere reden is vervaardigd, wordt in overweging gegeven de SWK-procedure achterwege te laten en direct een OKD te verrichten. C Cooper 2011, Aukema 2009 Niveau 3 FDG-PET(-CT) kan in potentie het conventionele stadiëringsonderzoek vervangen. C Fuster 2008, Mahner 2008, Koole 2011 Niveau 3 Bij (verdenking op) lokaal, regionaal of metastasen op afstand van een invasief mammacarcinoom heeft FDG-PET(-CT) een grotere diagnostische waarde dan het conventionele stadiëringsonderzoek, met impact op de behandeling. C Pennant 2010, Isasi 2005, Fueger 2005, Dirisamer 2010 Overwegingen: In Nederland wordt in de ziekenhuizen in toenemende mate beschikt over FDG-PET-CT. Door samenwerkingsovereenkomsten is de modaliteit beschikbaar voor alle patiënten. Dit leidt vrijwel overal tot vervanging van het conventionele stadiëringsonderzoek door FDG-PET-CT, zowel voor stadium III en IV mammacarcinoom, voor neoadjuvante therapie en als recidief (lokaal, regionaal of op afstand) is vastgesteld of wordt vermoed. Dit heeft gevolgen voor de behandeling van de patiënt, ondanks het feit dat er nog geen literatuurgegevens voorhanden zijn over de resultaten op lange termijn. FDG-PET-CT heeft door de hoge sensitiviteit en specificiteit van FDG-PET-CT ten aanzien van axillaire lymfkliermetastasen ook gevolgen voor de Nederlandse aanbevelingen voor okselklierstadiëring. Het is nog te vroeg om echografie en punctie weg te laten en onmiddellijk tot okselklierdissectie over te gaan of om FDG-PET-CT dwingend aan te bevelen. Naast hoge sensitiviteit worden ook veel afwijkingen gevonden, die achteraf niet op metastasen blijken te berusten. Er is nog geen duidelijke strategie ontwikkeld hoe daarmee om te gaan, omdat niet altijd een pathologische diagnose kan worden verkregen. In verband met de grote kans op foutpositieve bevindingen in geval van kleine aspecifieke afwijkingen op FDG-PET-CT dienen deze buiten beschouwing te worden gelaten en de behandeling in opzet curatief kan blijven. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 56 Loc(oregion)ale behandeling Literatuurbespreking: Dit hoofdstuk is onderverdeeld in de onderdelen: Behandeling van het ductaal carcinoma in situ (DCIS)• Primaire locoregionale behandeling van het stadium I-II invasief mammacarcinoom• Regionale behandeling bij mammacarcinoom• Primaire en secundaire mammareconstructie• Behandeling van het ductaal carcinoma in situ (DCIS) Literatuurbespreking: Het landelijk bevolkingsonderzoek op borstkanker heeft er mede toe geleid dat het aantal patiënten met Ductaal Carcinoma In Situ (DCIS) is toegenomen. Jaarlijks wordt DCIS bij ongeveer 1.800 patiënten gediagnosticeerd. DCIS is een intraductale proliferatie van maligne cellen waarbij nog geen invasie van het stroma is opgetreden en wordt algemeen beschouwd als een voorstadium van een invasief ductaal carcinoom, hoewel het niet zeker is welk percentage zich onbehandeld tot een invasief carcinoom zal ontwikkelen [Lakhani, 2006]. Het Lobulair Carcinoom In Situ (LCIS) wordt beschouwd als een risicofactor voor de ontwikkeling van invasief carcinoom en wordt niet als een maligniteit behandeld. Preoperatieve diagnostiek van het DCIS Literatuurbespreking: Naar schatting 80-85% van het DCIS is niet palpabel en wordt op basis van de mammografische bevindingen ontdekt, meestal aan de hand van microcalcificaties [Lakhani, 2006]. Dit onderstreept het belang van goede mammografie [McKay, 2000]. De uitbreiding van de microcalcificaties op het mammogram blijkt echter niet altijd te correleren met de pathologische uitbreiding van de tumor [Holland, 1990]. Bij de diagnostiek van microcalcificaties gaat de voorkeur uit naar vacuum-assisted biopsieën, vanwege een lagere underestimate-rate. Pre-operatieve MRI kan worden overwogen, als de vrouw voor een MST in aanmerking wil komen, als sprake is van hooggradig DCIS met onduidelijkheid over de tumorgrootte en als suspectie bestaat op (micro)invasie. Een zekere pre-operatieve diagnose doet de kans op radicaliteit van de excisie toenemen [Verkooijen, 2002]. In ongeveer 20% wordt bij excisie toch invasief carcinoom gevonden [Fahrbach, 2006; Meijnen, 2007]. De kans op aanwezigheid van invasieve groei wordt in een grote meta-analyse geschat op 25,9% (95%CI 22,5-29,5%). De kans is gerelateerd aan type biopsienaald (11G vs 14G, p=0,06), graad DCIS (hooggradig vs laaggradig, p<0,001) grootte laesie op mammografie (>20 mm vs ≤ 20 mm, p<0,001), massa op mammografie (massa vs alleen microcalcificaties, p<0,001) en palpabiliteit (palpabel vs. niet-palpabel, p<0,001 [Brennan, 2011]. Omdat de afwijking vaak niet palpabel is, is het peroperatief moeilijk vast te stellen of de afwijking volledig verwijderd is en is specimenradiografie geïndiceerd. De kans op lymfkliermetastasen is klein bij afwijkingen < 2,5 cm en bij laaggradig DCIS bij patiënten ouder dan 55 jaar [Fahrbach, 2006; Huo, 2006; Meijnen, 2007; Julian, 2007]. Bij een door histologische biopten vastgestelde DCIS van > 2,5 cm diameter is de kans op lymfkliermetastasen door gemiste invasieve groei 7% [Meijnen, 2007; Brennan, 2011]. Als postoperatief invasieve foci worden aangetroffen die groter zijn dan 5 mm, is de kans op lymfogene metastasering > 5%, en is lymfogene stadiëring alsnog aan te bevelen [Schneidereit, 2003; Seidman, 1995]. Een schildwachtklier-procedure (SWK-procedure) dient overwogen te worden bij [Fahrbach, 2006; Huo, 2006; Meijnen, 2007]: patiënten met preoperatieve diagnose DCIS voor wie een mastectomie is geïndiceerd in verband met de grootte. • 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 57 patiënten met een klein DCIS die in aanmerking komen voor MST, waarbij risicofactoren aanwezig zijn voor invasieve component: jonger dan 55 jaar♦ solide component op de mammografie♦ toch suspectie op grond van de histologische biopten♦ matig of slecht gedifferentieerd DCIS in biopten.♦ • De SWK-procedure dient voorafgaand aan de resectie van het DCIS in dezelfde zitting plaats te vinden. Zeker bij een mastectomie is het in tweede instantie uitvoeren van een SWK-procedure minder betrouwbaar en daarom onwenselijk. Conclusies: Niveau 3 De afmeting van DCIS is pre-operatief moeilijk vast te stellen, er kan een discrepantie zijn tussen de uitgebreidheid van microcalcificaties en de pathologische tumorgrootte. C Holland 1990 Niveau 3 Als postoperatief invasieve foci worden aangetroffen die groter zijn dan 5 mm, is de kans op lymfogene metastasering > 5%, en is lymfogene stadiëring alsnog aan te bevelen. A2 Schneidereit 2003 Niveau 3 Bij puur DCIS, gediagnosticeerd in een excisiebiopt, is de kans op lymfkliermetastasering zeer klein. B Julian 2007 Niveau 3 Bij patiënten bij wie DCIS is vastgesteld op histologische biopten bij laesies groter dan 2,5 cm is de kans op aanwezigheid van lymfkliermetastasering minimaal 7%. B Meijnen 2007 Niveau 1 De kans op het alsnog diagnosticeren van invasief ductaal carcinoom bij DCIS is gerelateerd aan type biopsienaald (11G vs. 14G), graad DCIS (hooggradig vs. laaggradig) grootte laesie op mammografie (> 20 mm vs. ≤ 20 mm), massa op mammografie (massa vs. alleen microcalcificaties) en palpabiliteit (palpabel vs. niet-palpabel). A1 Brennan 2011 B Meijnen 2007 Behandeling van het DCIS Aanbevelingen: Een SWK-procedure dient overwogen te worden bij: patiënten met preoperatieve diagnose DCIS voor wie een mastectomie is geïndiceerd in verband met de grootte. • patiënten met een klein DCIS die in aanmerking komen voor MST, waarbij risicofactoren aanwezig zijn voor een invasieve component: jonger dan 55 jaar♦ solide component op de mammografie♦ toch suspectie op grond van de histologische biopten♦ • Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 58 C Omlin 2006 Niveau 1 Adjuvante therapie met tamoxifen bij de sparende behandeling van het DCIS, verwijderd met tumorvrije resectievlakken, leidt tot een beperkte verbetering van de lokale tumorcontrole en niet tot een overlevingswinst. A2 EBCTCG 2010, Fisher 1999, UKCCCR 2003, Wapnir 2011 Overwegingen: Aan de patiënte met DCIS dient duidelijk gemaakt te worden dat het gaat om een voorstadium van mammacarcinoom, waarin dit nog niet invasief is en nog niet is uitgezaaid. De genezingskans is hoog maar een volledige excisie van de aandoening is belangrijk. Dit wordt met grote mate van zekerheid bereikt door mastectomie terwijl MST mogelijk is als de aandoening met vrije snijvlakken kan worden verwijderd. Ook moet worden uitgelegd dat regelmatige controles met mammografie geïndiceerd zijn. Voor M. Paget van de tepel met onderliggend DCIS gelden dezelfde overwegingen als bij DCIS [Bijker, 2001; Fisher, 1993-2000]. Primaire locoregionale behandeling van stadium I-II Aanbevelingen: Disseminatie onderzoek Bij cT1-2N0-1 mammacarcinoom wordt pre-operatief disseminatie onderzoek niet aanbevolen. Symptomen die kunnen duiden op metastasen dienen geëvalueerd te worden. Bij een hoog postoperatief stadium is disseminatie onderzoek aangewezen. Mammasparende therapie (MST) MST dient alleen aan de patiënt te worden aangeboden als een goed cosmetisch resultaat en een evenzeer goede locoregionale tumorcontrole kan worden verwacht. Indien MST aangeboden wordt dient gefractioneerde radiotherapie van de gehele mamma al dan niet aangevuld met een boost een integraal onderdeel van de behandeling te zijn. Re-operatie is geïndiceerd bij meer dan focaal tumorpositief resectievlak (van de invasieve en/of DCIS component). Dit is de belangrijkste risicofactor voor het optreden van een lokaal recidief. MRI-compatibele clips dienen ten behoeve van de accuratesse van de radiotherapie op gestandaardiseerde wijze in het tumorbed geplaatst te worden. De winst door de boost dient afgezet te worden tegen de leeftijd, co-morbiditeit, en de kans op vermindering van het cosmetisch effect. Als bij patiënten ouder dan 50 jaar en zonder additionele risicofactoren de kans op een recidief < 1% per jaar is, kan na een R0 resectie de boost achterwege gelaten worden. Partiële borstbestraling dient - gezien de nog relatief korte follow-up - bij voorkeur binnen studieverband te worden toegepast. Mastectomie Indicaties voor radiotherapie van de thoraxwand na ablatieve chirurgie: een tumorpositief resectievlak van de primaire tumor, irradicaliteit• cT4, pT4• pT3, afhankelijk van één of meer van de volgende risicofactoren, angio-invasieve groei, graad III,• Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 61 en/of leeftijd ≤ 40 jaar Postoperatieve radiotherapie van de thoraxwand na ablatieve chirurgie kan worden overwogen bij: 1-3 positieve klieren en combinatie met één van de volgende karakteristieken: angio-invasieve groei, graad III, leeftijd ≤ 40 jaar en grootte van de tumor ≥ 3 cm • pN0 en combinatie met drie van de volgende karakteristieken: angio-invasieve groei, graad III, leeftijd ≤ 40 jaar en grootte van de tumor ≥ 3 cm • Indicaties voor locoregionale postoperatieve radiotherapie (zowel na MST als GRM): 4 of meer positieve klieren• Tumorpositieve okseltop• Literatuurbespreking: In dit hoofdstuk wordt de locoregionale behandeling van het mammacarcinoom besproken, met classificatie T1-2N0-1M0 (stadium I en II, exclusief cT3N0M0) [UICC, 2010; Sobin, 2003; Wittekind, 2002]. De locoregionale behandeling kan bestaan uit mammasparende therapie (MST) of mastectomie en wordt gecombineerd met een okselklierstadiërende ingreep. Het histologisch subtype speelt hierbij geen rol van betekenis: dit geldt dus ook voor het lobulair carcinoom [Arpino, 2004]. Een mastectomie wordt verricht indien het de voorkeur van patiënt heeft of indien er een contra-indicatie bestaat voor MST door een verwacht slecht cosmetisch resultaat of een hoge kans op een lokaal recidief. Een okselklierdissectie (OKD) wordt verricht bij cytologisch of histologisch positieve klieren, bij positieve schildwachtklier of contra-indicatie voor het verrichten van een SWK-procedure. Radiotherapie is een inherent onderdeel van MST: indien voor MST gekozen wordt mogen er geen contra-indicaties zijn voor radiotherapie. Disseminatie onderzoek De kans dat door middel van welke afbeeldingtechniek dan ook afstandsmetastasen kunnen worden aangetoond is gering [Ciatto, 1985; Ravaioli, 2000; Samant, 1999; van der Hoeven, 1999]. Tumormarkers, zoals CA15-3, CEA en CA27.29 hebben geen waarde als voorspellende factor [Ebeling, 1999]. Dit is in overeenstemming met de ASCO richtlijn 2007. Uiteraard kan het op klinische indicatie zinnig zijn bij individuele patiënten de diagnostiek gericht uit te breiden. Bij locoregionaal uitgebreide ziekte is de kans op het vinden van asymptomatische metastasen hoger (zie Neoadjuvante systemische therapie). Dit geldt ook bij een postoperatief tegenvallend stadium: bij tumoren groter dan 5 cm en/of bij meer dan 3 positieve klieren is de kans op het vinden van metastasen ongeveer 3-5% [Samant, 1999; Ravaioli, 1998; Kim, 2011; Puglisi 2005]. Welke beeldvormende technieken een rol kunnen spelen bij het disseminatieonderzoek staat beschreven in Preoperatieve stadiëring. Onder MST wordt verstaan: een ruime locoregionale excisie van de tumor welke gecombineerd wordt met een okselklierstadiërende ingreep, gevolgd door radiotherapie van de mamma. Mammasparende therapie (MST) Doel van de MST is het verkrijgen van een overleving vergelijkbaar met die na een mastectomie, met een optimaal cosmetisch resultaat van de behandelde mamma en een zo klein mogelijke kans op een locoregionaal recidief. De afweging van de keuze tussen MST en een mastectomie behoort een multidisciplinair proces te zijn, waarbij bevindingen en overwegingen van chirurg, radioloog, patholoog en radiotherapeut bepalend zijn. Indien er op medische gronden een voorkeur bestaat voor een van beide behandelingen dienen het advies en de overwegingen met de patiënt besproken te worden; als de patiënt een voorkeur voor een van de behandelingen heeft, dient dit zwaar mee te wegen. Ten behoeve van nauwkeurige radiotherapie dienen er MRI compatibel clips geplaatst te worden in het tumorbed op een gestandaardiseerde manier, volgens het UK protocol [Coles, 2009], dat wil zeggen: clips in 5 richtingen: in de mediale rand van het tumorbed, tussen de thoraxwand en huid1. in de laterale rand van het tumorbed, tussen de thoraxwand en huid2. in de craniale rand van het tumorbed, tussen de thoraxwand en huid3. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 62 in de caudale rand van het tumorbed, tussen de thoraxwand en huid4. op het diepste punt van het tumorbed5. Absolute contra-indicatie voor MST is het persisteren van uitgebreide tumorpositieve snijvlakken (inclusief DCIS) na adequate pogingen tot locoregionale excisie. De belangrijkste aspecten voor de keuze tussen de locoregionale behandelingsmogelijkheden van het operabel mammacarcinoom zijn: de kans op een locoregionaal recidief en, specifiek bij de MST, het te verwachten cosmetisch resultaat. Zes grote prospectieve gerandomiseerde studies waarin de behandelingsresultaten van mastectomie met MST werden vergeleken toonden alle aan dat de overlevingskans niet afhangt van de therapiekeuze [EBCTCG, 2005; Sarrazin, 1984; Veronesi, 1990; Fisher, 1989; Straus, 1992; van Dongen, 2000; Blichert-Toft, 1992; EBCTCG, 2000]. Hoewel er in één studie geconstateerd is dat er na een lange follow-up periode, met name bij grotere tumoren, verschil in locoregionale recidiefkans werd gevonden, ten gunste van mastectomie, resulteerde dit niet in een verschil in overleving [van Dongen, 2000; Poggi, 2003; Kroman, 2004]. Algemeen wordt gesteld dat een kans op een locoregionaal recidief van maximaal 1% per jaar (cumulatief) acceptabel is voor de MST [Rutgers, 2001]. In Nederland blijkt dit goed mogelijk: het vijfjaars locoregionaal recidief percentages na MST in de gehele populatie is <3% [van der Heiden, 2010]. De meeste recidieven na MST berusten op uitgroei van resttumor [Bartelink, 2001; Kurtz, 1989; Voogd, 1999]. Hernieuwde tumorgroei in de behandelde mamma wordt in deze gevallen verondersteld uit te gaan van microscopische tumorfoci achtergebleven in de mamma na chirurgie. In mastectomie preparaten werd bij tweederde van de gevallen rondom de tumor, tumorfoci van invasieve en non-invasieve aard gevonden. Van deze tumorfoci bevond 43% zich meer dan 2 cm buiten de tumorhaard. Ook was er geen verschil tussen primaire tumoren kleiner of groter dan 2 cm wat betreft aantal tumorfoci en afstand ten opzichte van de tumorhaard [Holland, 1985]. Met andere woorden, onafhankelijk van de tumorgrootte, is er een kans dat na chirurgie tumor achterblijft in de mamma. Radiotherapie dient deze tumorcellen te vernietigen. Echter, indien deze hoeveelheid te uitgebreid is, kunnen patiënten geconfronteerd worden met een grotere kans op een lokaal recidief. De belangrijkste factor die de kans op een locoregionaal recidief voorspelt is een tumorpositief snijvlak [Park, 2000]. Verschillende series tonen na 5 tot 10 jaar follow-up recidiefpercentages van 2% tot 8% bij tumorvrije snijvlakken en van 9% tot 27% bij tumorpositieve snijvlakken. De hoogste percentages worden gevonden in de series met de langste follow-up en indien tumor uitgebreid (meer dan focaal) in het resectievlak reikt [Park, 2000]. Meer dan focaal tumorpositieve resectievlakken of het ontbreken van margeonderzoek (bijvoorbeeld bij het onverwacht vinden van carcinoom in een diagnostische biopsie) zijn indicaties voor een re-excisie; in meer dan de helft van de gevallen wordt dan resttumor gevonden [Schnitt, 1987; Gwin, 1993; Kearny, 1995; Schmidt-Ullrich, 1993]. De kans daarop is vooral groot bij tumoren omgeven door een uitgebreide DCIS component (67%) en bij multinodulair of diffuus invasief lobulaire carcinomen (50%) [Schnitt, 1987]. Het is niet duidelijk of een re-excisie zinvol is indien de tumor focaal tot in een resectievlak reikt; het locoregionaal recidief risico is in dit geval echter verhoogd zodat aanpassing van de radiotherapiedosis een goed alternatief lijkt te zijn [Park, 2000; Clarke, 1992; Romestaing, 1997]. Ook uitgebreide lymfangio-invasieve groei kan een hoger risico op resttumor representeren en kan hierdoor tot een verhoogd locoregionaal recidief percentage leiden. Dit wordt in diverse studies gevonden [Veronesi, 1995; Borger, 1994; Voogd, 2001]. Echter, de hoeveelheid lymfangio-invasie is moeilijk te classificeren en geeft geen maat voor het risico op achtergebleven tumorload. Ook is lymfangio-invasie een belangrijke risicofactor voor locoregionaal recidief na een mastectomie, zodat de keuze tussen MST en mastectomie niet op grond van deze factor gemaakt dient te worden. Een belangrijke onafhankelijke risicofactor voor locoregionaal recidief na MST is de leeftijd. De kans op locoregionaal recidief na MST is omgekeerd evenredig met de leeftijd. Hoewel jonge leeftijd (£ 40 jaar) een factor is voor recidief na MST, is er in retrospectieve series geen verschil in overleving indien er gekozen wordt voor MST in plaats van mastectomie; jonge leeftijd is geassocieerd met een slechte prognose quoad vitam, die niet beïnvloed lijkt te worden door de locoregionale therapie [Nixon, 1994; Vrieling, 2001; Elkhuizen, 1998; de la Rochefordiere, 1993; van der Sangen, 2010]. Geconcludeerd wordt dat jonge leeftijd geen contra-indicatie is voor een sparende behandeling [Zhou 2004]. Radiotherapie bij MST Het achterwege laten van radiotherapie resulteert in een sterke stijging van de incidentie van locoregionale recidieven. Radiotherapie wordt daarom als een inherent onderdeel van de MST beschouwd. Er zijn geen Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 63 Aanvankelijk was de overlevingswinst aangetoond in de hoogrisicogroepen, te weten patiënten met 4 of meer positieve klieren. In een update van de Deense studies in de subgroep van patiënten bij wie 8 of meer klieren waren verwijderd, blijkt dat patiënten met 1-3 tumorpositieve klieren de overlevingswinst na radiotherapie gelijk is aan de N4+ patiënten, te weten 9% absoluut na 15 jaar [Overgaard, 2007]. Het is van belang patiënten te selecteren die een te verwachten locoregionaal recidiefpercentage hebben van ≥ 15% op 5 jaar, daar deze patiënten zowel wat betreft hun locoregionale controle als hun overall survival baat kunnen hebben bij radiotherapie. Hierbij kan niet alleen gekeken worden naar de lymfklierstatus maar ook naar combinatie met andere factoren. Wallgren (2003) bestudeerde meer dan 5.000 patiënten na mastectomie inclusief OKD die in één van de zeven International Breast Cancer Group randomized trials waren behandeld. Deze groep bestond uit lymfklierpositieve en negatieve patiënten die geen (pN0) danwel systemische therapie ondergingen (pN+). Binnen deze groep werden factoren voor locoregionale controle bestudeerd. Additief aan aantal positieve klieren bleken tumor gerelateerde factoren zoals vaso-invasieve groei, grootte van de tumor (> 2 cm) en graad III tumoren voorspellers voor een locoregionaal recidief. Met name vaso-invasieve groei is bevestigd in andere studies [van Tienhoven 1999, Voogd 2001]. Jagsi (2005) keek naar locoregionaal recidief voorspellende factoren na mastectomie inclusief OKD. Bij lymfkliernegatieve patiënten bleken 3 van dergelijke factoren een locoregionaalrecidief percentage van 40% te geven na 10 jaar. Ook andere studies bevestigen de mogelijke rol van radiotherapie bij N1-3. Ragaz publiceerde in 2005 de 20-jaars resultaten van de British Columbia trial. In deze studie werden 318 premenopauzale patiënten met een invasief mammacarcinoom en positieve klierstatus gerandomiseerd over twee groepen: radiotherapie + chemotherapie (n=164) of chemotherapie alleen (n=154). Na 20 jaar follow-up was de locoregionale ziektevrije overleving 90% in de radiotherapiegroep en 74% in de controlegroep. Uitgesplitst naar klierstatus was dit 91% en 79% voor patiënten met 1-3 positieve klieren en 84% en 59% voor patiënten met vier of meer positieve klieren (p=0,6). Thans loopt de SUPREMO trial die in de huidige tijd de waarde van thoraxwand bestraling onderzoekt bij intermediate risk patiënten. Het is in sommige gevallen onduidelijk of indien er een indicatie voor lokale radiotherapie bestaat de regionale kliergebieden (oksel, parasternale, infra- en supraclaviculaire regio's) meebestraald moeten worden [Recht, 2001]. In de trials waar de EBCTCG (2005) overview haar gegevens uit haalt werden de kliergebieden vaak routinematig bestraald. De kans op het manifest worden van recidief tumor in de klier gebieden is echter klein, zodat radiotherapie van de regionale kliergebieden mogelijk overbehandeling is bij veel patiënten [Recht, 2001]. Conclusies: Disseminatie onderzoek Niveau 3 Bij patiënten met cT1-2N0-1 mammacarcinoom heeft het standaard uitvoeren van pre-operatief disseminatie onderzoek geen aanvullende waarde. C Ciatto 1985, van der Hoeven 1999, Samant 1999 Mammasparende therapie (MST) Niveau 1 MST is een veilige therapie, omdat de overlevingskans vergelijkbaar is met mastectomie. Achterwege laten van radiotherapie bij MST heeft een nadelige invloed op de locoregionale controle en de overleving. A1 Sarrazin 1984, Veronesi 1990, Fisher 1989, Fisher 2002, Straus 1992, van Dongen 2000, EBCTCG 2000, EBCTCG 2005, Vinh-Hung 2003, Vinh-Hung 2004, Hughes 2004, Fyles 2004, Poggi 2003, Kronan 2004 Niveau 1 Een boost naast radiotherapie van de gehele mamma verbetert de lokale controle in alle patiënten. Het absolute voordeel van een boost na complete resectie neemt af met toenemende leeftijd. A1 Bartelink 2001, Bartelink 2007 Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 66 Niveau 1 Jonge leeftijd (< 40 jaar) is een onafhankelijke (negatieve) risicofactor voor het optreden van een lokaal recidief na MST. A1 Bartelink 2001, Bartelink 2007, Voogd 2001, Arriagada 2005 C Elkhuizen 1998, de la Rochefordiere 1993, van der Leest 2007 van der Sangen 2010 Niveau 3 De aanwezigheid van meer dan focale tumoruitbreiding in het resectievlak is de belangrijkste risicofactor voor het optreden van een locoregionaal recidief na MST. Dit geldt ook voor de DCIS component. C Borger 1994, Park 2000 Niveau 2 Een BRCA1/2 genmutatie is geen contraindicatie voor MST. Het risico op een locoregionaal recidief is weliswaar licht verhoogd, maar dit beïnvloedt de overleving niet. B Pierce 2010, Kirova 2010 Niveau 3 Een goed cosmetisch resultaat na MST kan in ten minste 70% van de patiënten verkregen worden; het resultaat is beter wanneer geen boost is gegeven en is beter bij een klein excisievolume. A2 Vrieling 1999 C De la Rochefordiere 1992 Niveau 2 Partiële borstbestraling leidt vooralsnog tot goede resultaten in selecte patiëntengroepen met a priori een laag risico voor lokaal recidief. A2 Polgar 2007 B Vaidya 2010 C Vicini 2006 Mastectomie Niveau 1 Patiënten met grote tumoren (> 5 cm) en/of uitgebreide lymfkliermetastasering hebben (≥ 4 positieve klieren), ook na radicale chirurgie en systemische therapie, een verhoogde kans op een locoregionaal recidief. A2 Ragaz 2005, Overgaard 1997, Overgaard 1999 C Recht 1999, Recht 2001, Jager 1999, Katz 2001 Niveau 1 Postoperatieve locoregionale radiotherapie vermindert de kans op een locoregionaal recidief met twee derde en leidt tot een verbeterde overlevingskans. A1 EBCTCG 2000, Whelan 2000 A2 Ragaz 2005, Overgaard 1997, Overgaard 1999 Niveau 1 Locoregionale radiotherapie verbetert naast de lokale controle ook significant de overall survival op 15 jaar, indien het locoregionaal recidief risico op 5 jaar 15% of meer bedraagt. A1 EBCTCG 2005 Niveau 1 Postoperatieve locoregionale radiotherapie verbetert de locoregionale controle en overall survival bij 1-3 positieve klieren. A2 Ragaz 2005, Overgaard 1997, Overgaard 1999 B Overgaard 2007 Niveau 3 Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 67 Een combinatie van diverse voorspellers voor locoregionaal recidief (jonge leeftijd, N status, vaso-invasieve groei) geeft een verhoging van het risico op locoregionaal recidief. C Wallgren 2003, Voogd 2005, Jagsi 2005 Overwegingen: Partiële borstbestraling wordt gezien de nog relatief korte follow-up van de meeste gerandomiseerde studies vooralsnog alleen binnen studieverband geadviseerd. Hypofractionering Uitgangsvraag Wat zijn de verschillen in locoregionale controle, cosmetiek en overleving tussen hypofractionering bestralingsschema's en de huidige (langdurige) bestralingsschema's bij patiënten die een mammasparende behandeling hebben ondergaan? Aanbevelingen: Hypofractionering van de postoperatieve bestraling van de mamma kan worden toegepast bij vrouwen met een pT1-3aN0-1M0 mammacarcinoom en tumorvrije resectieranden. Literatuurbespreking: In een systematische review van goede kwaliteit werden twee gerandomiseerde trials geïdentificeerd en gemeta-analyseerd [Lehman, 2008]. Hypofractionering (meer dan 2 Gy per fractie) werd vergeleken met conventionele bestraling (1,8 tot 2 Gy per fractie) in een populatie van 2.644 patiënten met T1-2N0M0, en vrije marges van het resectiepreparaat. Hypofractionering beïnvloedde de vijfjaars overleving (RR: 0,97; 95%CI 0,78-1,19), cosmetiek (RR: 1,01; 95%CI 0,88-1,17) en lokale controle (verschil in lokale recidiefvrije overleving: 0,4%, 95%CI -1,5-2,4%) niet. Ook de toxiciteit voor de huid (na vijf jaar RR: 0,99; 95%CI 0,44-2,22) en de toxiciteit voor het subcutane weefsel (RR: 1,0; 95%CI 0,78-1,28) waren vergelijkbaar. De tienjaars resultaten van één van de geïncludeerde trials lieten wederom geen verschil tussen hypofractionering of conventionele fractionering zien [Whelan, 2010]. De START Trial A vergeleek drie verschillende bestralingsschema´s: 41,6 Gy in 13 fracties (3,3 Gy per fractie, 5 weken), 39 Gy in 13 fracties (3,0 Gy per fractie, 5 weken) vs. 50 Gy in 25 fracties (2 Gy per fractie, 5 weken) [Bentzen, 2008]. Er werden 2.236 vrouwen met pT1-3aN0-1M0 geïncludeerd, waaronder 15% mastectomie patiënten; 61% van de patiënten kreeg een boost, 78% kreeg tamoxifen en 34% adjuvante chemotherapie. De uitkomsten na 5 jaar verschilden niet wat betreft (lokaal) recidief of overleving of bijwerkingen. De START Trial B vergeleek twee bestralingsschema´s 40 Gy in 15 fracties (3 weken) vs. 50 Gy in 25 fracties (5 weken) (n=2.215) [Bentzen, 2008]. De uitkomsten na 5 jaar verschilden niet wat betreft (lokaal) recidief of bijwerkingen. Verrassend was de bevinding van een betere overleving voor de 40 Gy groep (HR sterfte 0,76; 95%CI 0,59-0,98). De auteurs vonden geen verklaring voor dit resultaat en verwachtten dat het door het toeval kwam. Voor beide trials werden de cosmetische resultaten en kwaliteit van leven data in subgroepen geanalyseerd en na 5 jaar apart gerapporteerd (n=2.208) [Hopwood, 2010]. Scores over het lichaamsbeeld, en de arm- of schoudersymptomen verschilden niet voor de verschillende bestralingsregimes. Borst symptomen werden onderzocht op acht verschillende items. Op het item ´negatieve verandering van de huid´ scoorden de vrouwen in de 39 Gy en in de 40 Gy groepen beter dan de vrouwen in de 50 Gy groepen (HR 0,63; 95%CI 0,47-0,84, respectievelijk 0,76; 95%CI 0,60-0,97). Voor de andere zeven items werden geen verschillen tussen de groepen aangetoond. De gelijkwaardigheid van hypofractionering met standaardfractionering lijkt op te gaan voor patiënten met pT1-3aN0-1M0 tumoren, al zijn er binnen deze classificaties subcategorieën met relatief weinig patiënten. In één trial werden lokale recidieven binnen bepaalde subgroepen vergeleken [Whelan, 2010]. Hypofractionering was gelijkwaardig aan standaardfractionering voor vrouwen jonger dan 50 jaar of ouder dan 50 jaar, voor tumoren groter of kleiner dan 2 centimeter, voor oestrogeenreceptor positieve en -negatieve tumoren, en voor patiënten die wel of geen systemische therapie hadden gekregen. In de subgroep met hooggradige tumoren waren er meer lokale recidieven in de hypofractioneringsgroep (16,6% vs. 4,7%; HR: 3,08; 95%CI 1,22-7,76). In antwoord op deze bevinding werden de 8-jaars resultaten van de START Trial A en B post hoc geanalyseerd voor de hooggradige tumoren, waarbij er geen verschil werd Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 68 De okselklierdissectie wordt in het algemeen gereserveerd voor de behandeling van de oksel in het geval dat lymfkliermetastasen zijn aangetoond, bijvoorbeeld door een positieve schildwachtklier of een tumorpositieve beeld geleide punctie. De OKD geeft aanzienlijke morbiditeit, waarbij pijnklachten, dysesthesie, functiebeperking van het schoudergewricht en lymfoedeem van de arm het ernstigste zijn. Echter, een complete OKD geeft een recidiefpercentage van minder dan 3% [van der Ploeg, 2010]. Conclusies: Niveau 1 Er bestaat geen verschil in overleving, ziektevrije overleving of locoregionale controle tussen chirurgie of radiotherapie van de oksel- en periclaviculaire lymfklieren bij een operabel mammacarcinoom met klinisch tumornegatieve oksel. A2 Fisher 2001, Louis-Sylvestre 2004 Niveau 3 Er lijkt geen verschil te bestaan in overleving, ziektevrije overleving of locoregionale controle tussen chirurgie of radiotherapie van de oksellymfklieren bij een operabel mammacarcinoom met klinisch tumorpositieve oksel. A2 Fischer 2001 Niveau 3 De kans op lymfoedeem en andere late morbiditeit is hoger na OKD dan na axillaire radiotherapie. A2 Deutsch 2008 Micrometastasen of geïsoleerde tumorcellen Uitgangsvraag Wat zijn de verschillen in locoregionale controle en overleving bij het al dan niet toepassen van adjuvante systemische therapie of regionale behandeling van de oksel bij patiënten met (sub) micrometastasen in de oksel SWK? Aanbevelingen: Specifieke aanbevelingen over behandeling van de oksel worden behandeld in Radiotherapie oksel, periclaviculair en parasternaal. Specifieke aanbevelingen over adjuvante systemische therapie bij (sub)micrometastasen worden behandeld in Risicoprofilering. Literatuurbespreking: Behandeling van patiënten met micrometastasen of geïsoleerde tumorcellen in de schildwachtklier en/of okselklieren Heel wat observationele studies tonen het prognostische belang aan van de aanwezigheid van micrometastasen en geïsoleerde tumorcellen in de okselklieren en/of schildwachtklier (SWK). Een recente meta-analyse van cohort studies toonde dat de aanwezigheid van okselkliermetastasen van 2 mm of kleiner gepaard gaat met een slechtere overleving dan de afwezigheid van dergelijke metastasen (gepoolde HR voor sterfte: 1,44; 95%CI 1,29-1,62) [de Boer 2010]. In een andere meta-analyse van dezelfde groep vond men 12,3% risico op niet-SWK metastasen in de aanwezigheid van geïsoleerde tumorcellen in de SWK (totaal gepoolde risico: 12,3%; 95%CI 9,5-15,7) [van Deurzen, 2008; Straver, 2010]. In een systematische review van Cserni (2004) werd voor de groep patiënten met een micrometastase of geïsoleerde tumorcellen percentages van 10-15% additionele okselmetastasen gezien. In de eerste 2.000 patiënten die deelnamen aan de AMAROS studie bleek het percentage additionele okselmetastasen 18% te zijn, zowel bij micrometastasen als bij geïsoleerde tumorcellen [Straver 2010]. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 71 Verscheidene centra ontwikkelden een nomogram om het risico op niet-SWK metastasen te helpen voorspellen in de aanwezigheid van okselklier micrometastasen of geïsoleerde tumorcellen, waarbij die van de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en de Tenon score als meest betrouwbare naar voren komen voor deze specifieke groep patiënten [Coutant, 2009]. Uit een recente Nederlandse studie blijkt dat het nomogram van de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, toegepast op 168 Nederlandse vrouwen met een positieve schildwachtklier die een okselklierdissectie ondergingen, van onvoldoende voorspellende waarde wordt geacht om beleid in individuele gevallen te bepalen [van den Hoven, 2010]. Gezien patiënten met micrometastasen of geïsoleerde tumorcellen in de SWK een aparte prognostische populatie vormen, doet zich de vraag voor of ze op dezelfde manier behandeld moeten worden als patiënten met okselklier macrometastasen. In een deel van de gevallen is er sprake van versleping van epitheliale cellen [Bleiweiss, 2006; van Deurzen, 2009 (1); van Deurzen, 2009 (2)]. Daarbij is het nog niet duidelijk of randsinusmetastasen de biologische eigenschappen hebben om tumorvormend te zijn of te worden. De resultaten moeten in het licht gezien worden van de kans op metastase in de niet-schildwachtklieren in een okselkliertoilet als in de SWK-biopsie zelf geen tumor wordt aangetroffen. Veelal is die kans circa 7%. In de studie van Krag (2007) was het percentage foutnegatieve SWK-biopsieën zelfs 9,8%. In een gepoolde meta-analyse van 14.959 patiënten [van der Ploeg, 2008] is er een acceptabel okselklier recidiefpercentage van 0,3% na 34 maanden mediane follow-up bij patiënten met een SWK-negatieve status. In de NSABP B-32 trial is dit 0,7% na 95 maanden follow-up [Krag, 2010]. Okselklierdissectie Gerandomiseerde studies die het nut bestudeerden van een volledige okselklierdissectie (OKD) bij patiënten met micrometastasen of geïsoleerde tumorcellen in de okselklieren en/of SWK zijn vooralsnog niet gepubliceerd. Tien vergelijkende observationele studies bestudeerden het nut van OKD bij patiënten met micrometastasen in de okselklier [Pernas, 2010; Wasif, 2010; Bilimoria, 2009; Bulte, 2009; Cox, 2008; Haid, 2006; Schulze, 2006; Fan, 2005; Jeruss, 2005; Liang, 2001], terwijl er voor patiënten met geïsoleerde tumorcellen in de okselklier zeven vergelijkende observationele studies gevonden werden [Pugliese, 2010; Giobuin, 2009; Cox, 2008; Schulze, 2006; Calhoun, 2005; Jeruss, 2005; Jakub, 2002]. De grootste retrospectieve cohortstudie vergeleek 3.674 patiënten met okselklier micrometastasen die enkel een SWK-biopsie ondergingen met 6.585 patiënten die aanvullend ook een OKD ondergingen [Bilimoria, 2009]. Er werden geen verschillen gevonden in de vijfjaars overleving (gecorrigeerde HR: 0,95; 95%CI 0,70-1,27; p=0,75) en okselrecidief percentage (0,4% na SWK-biopsie vs. 0,2% na SWK-biopsie en OKD, p=0,18). De hazard ratio werd ondermeer gecorrigeerd voor leeftijd, T classificatie en tumorgraad. Enkele belangrijke kanttekeningen zijn nodig bij dit onderzoek. Zo betreft het een kankerregistratie databank, waarbij (oksel)recidief vermoedelijk ondergeregistreerd werd. Verder gebeurde er geen multivariate correctie voor het gebruik van systemische therapie. Ook een andere grote retrospectieve cohortstudie baseerde zich op kankerregistratie gegevens [Wasif 2010]. In feite wilde men in deze studie voornamelijk nagaan in hoeverre de ASCO richtlijnen gevolgd worden, met name de aanbeveling om een routine OKD uit te voeren bij patiënten met micrometastasen in de SWK. Van de 5.353 geïncludeerde patiënten met micrometastasen in de SWK ondergingen 2.160 patiënten (40,4%) geen aanvullende OKD. Er werd geen verschil in totale vijfjaars overleving gevonden tussen patiënten die wel of niet een aanvullende OKD ondergingen (89% na SWK-biopsie vs. 90% na SWK-biopsie en OKD, p=0,98). Deze resultaten werden echter niet gecorrigeerd voor primaire tumorkenmerken of het gebruik van systemische therapie. Gegevens over (oksel)recidief werden door de auteurs niet gerapporteerd. Gelijkaardige bevindingen voor overleving [Cox, 2008] en recidief [Bulte, 2009; Cox, 2008; Fan, 2005; Haid, 2006; Jeruss; 2005; Liang; 2001, Pernas; 2010; Schulze, 2006] werden gevonden in kleinere cohort studies. Cox (2008) vergeleek de uitkomsten van 2.108 patiënten met een negatieve SWK met die van 151 patiënten met geïsoleerde tumorcellen (zie lager) en 122 patiënten met micrometastasen in de SWK. Algemene en ziektevrije overleving waren significant slechter in de groep met micrometastasen. Binnen de groep met micrometastasen werd er geen verschil in algemene overleving gevonden tussen patiënten behandeld met of zonder aanvullende OKD. Na een (korte) mediane follow-up van 1,7 jaar werden ook geen okselrecidieven vastgesteld in de groep die enkel behandeld werd met een SWK-biopsie. In een kleine prospectieve studie vergeleken Pernas (2010) de uitkomsten van 14 patiënten met micrometastasen in de SWK en behandeld met een aanvullende OKD met die van 45 patiënten die enkel een SWK-biopsie ondergingen. In de groep die behandeld werd met aanvullende OKD ontwikkelde één patiënt een infraclaviculair recidief. Na een mediane follow-up van 60,4 maanden bleef de groep die enkel met SWK-biopsie behandeld werd recidiefvrij. Het aantal patiënten met micrometastasen in de SWK in de andere studies varieerde van 9 tot 45 [Bulte, 2009; Fan, 2005; Haid, 2006; Liang, 2001; Schulze, 2006]. Na Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 72 een follow-up variërend tussen 13,5 en 47 maanden bleven deze patiënten vrij van okselrecidief, ongeacht behandeling met OKD. Enkel Fan (2005) rapporteerde een recidief in de groep die enkel behandeld werd met een SWK-biopsie, echter zonder te verduidelijken waar. Geen enkele van deze studies corrigeerde voor primaire tumorkenmerken of het gebruik van systemische therapie. Ook niet-vergelijkende studies vonden overigens lage okselrecidief percentages (0-3%) bij patiënten die enkel een SWK-biopsie ondergingen [Fournier, 2004; Langer, 2009; Yegiyants, 2010]. In een retrospectieve analyse van een prospectieve gegevensbank vergeleek Pugliese (2010) 76 patiënten met geïsoleerde tumorcellen in de okselklier die enkel een SWK-biopsie ondergingen met 95 patiënten die ook een OKD ondergingen. Er werden na een mediane follow-up van 6,4 jaar geen okselklierrecidieven vastgesteld, 3 lokale recidieven en 6 recidieven op afstand. Acht van de 9 recidieven werden vastgesteld in patiënten die behandeld werden met SWK-biopsie en OKD. De vijfjaars recidiefvrije overleving van het totale cohort bedroeg 97% (95%CI 92,1-98,6). Ook andere auteurs vonden lage okselrecidief percentages gaande van 0% [Calhoun, 2005; Jakub, 2002; Jeruss, 2005; Giobuin, 2009; Schulze, 2006] tot 2,3% [Cox, 2008] van de patiënten met geïsoleerde tumorcellen in de okselklier die enkel een SWK-biopsie ondergingen. Slechts één vergelijkende studie rapporteerde overlevingscijfers voor patiënten met geïsoleerde tumorcellen [Cox, 2008]. In deze studie ondergingen 44 patiënten enkel een SWK-biopsie en 107 patiënten een SWK-biopsie en OKD. Hoewel de auteurs geen cijfers rapporteren, toont de Kaplan-Meier curve een significant slechtere totale overleving in de groep die enkel een SWK-biopsie onderging (p=0,02). Geen enkele van deze studies corrigeerden voor primaire tumorkenmerken of het gebruik van systemische therapie. Tenslotte, in een grote studie van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre ontwikkelden 6 van de 287 patiënten (2%) met een positieve SWK die enkel een SWK-biopsie ondergingen een okselrecidief in vergelijking met 6 van de 1.673 patiënten (0,4%) die ook een okselklierdissectie ondergingen (p=0,004) [Park, 2007]. In patiënten met een H&E positieve SWK (voornamelijk micrometastasen) was het axillaire recidiefpercentage zonder OKD 5% na 23 maanden. Ook deze studie corrigeerde niet voor primaire tumorkenmerken of het gebruik van systemische therapie. Okselbestraling Geen enkele studie vergeleek specifiek het effect van wel of geen bestraling bij patiënten met micrometastasen of geïsoleerde tumorcellen in de SWK. Conclusies: Niveau 2 Er zijn aanwijzingen dat het achterwege laten van een okselklierdissectie bij minstens een deel van de patiënten met SWK micrometastasen niet leidt tot een verminderde overleving of een toename van het aantal okselrecidieven. Welke patiënten dit zijn is op basis van de huidige literatuur moeilijk uit te maken. B Bilimoria 2009, Cox 2008, Pernas 2010, Wasif 2010, Giuliano 2010 Niveau 2 Het is aannemelijk dat het achterwege laten van een okselklierdissectie bij patiënten met geïsoleerde tumorcellen in de SWK niet leidt tot een toename van het aantal okselrecidieven. B Pugliese 2010, Cox 2008, Calhoun 2005, Jakub 2002, Jeruss 2005, Giobuin 2009, Schulze 2006 Overwegingen: Tot op heden zijn vier gerandomiseerde studies gepubliceerd met wel of geen OKD bij negatieve SWK [Veronesi, 2010; Zavagno, 2008; Canavese, 2009; Krag, 2010]. Achterwege laten van OKD wordt bij een negatieve SWK als veilig beschouwd. In deze studies werden patiënten met geïsoleerde tumorcellen als klierpositief beschouwd, en ondergingen daarom standaard een OKD. De beperkte gegevens die tot op heden zijn gepubliceerd ten aanzien van het okselbeleid bij het vinden van geïsoleerde tumorcellen in de SWK zijn afkomstig van observationele series, en tonen een laag recidiefpercentage. Een andere retrospectieve analyse van 6.838 patiënten behandeld van 1998-2004 toont evenmin enige invloed op de mammacarcinoom-specifieke overleving van een okselklierdissectie bij patiënten met micrometastasen [Yi, Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 73 Niveau 2 Van het verrichten van een OKD na een positieve SWK is geen overlevingsvoordeel aangetoond. B Bilimoria 2009, Yi 2010, Giuliano 2010 Niveau 3 Patiënten met een tumorpositieve SWK die MST ondergaan en adjuvante systemische therapie krijgen, hebben geen voordeel van een OKD ten aanzien van de kans op een okselrecidief. B Giuliano 2010 Niveau 2 Okselrecidieven zijn zeer zeldzaam, zowel na OKD als na primaire radiotherapie. De meeste okselrecidieven lijken in de eerste drie jaar na de primaire behandeling op te treden. B Louis-Sylvestre 2004, Hoebers 2007 Overwegingen: Het uitvoeren van de SWK-procedure bij patiënten met een status na mamma augmentatie met behulp van intra mammaire prothesen lijkt mogelijk en betrouwbaar [Gray, 2004]. Sinds de introductie van de SWK-biopsie werd in Nederland gebruik gemaakt van peri- en intratumorale injecties [Estourgie, 2004]. Deze volgen het meest de fysiologische drainage van de mamma en zijn vooral van belang bij dieper gelegen tumoren en als de aandacht uitgaat naar extra-axillaire SWK's [Estourgie, 2004]. Als de interesse alleen uitgaat naar de axillaire lymfklieren zijn oppervlakkige injectietechnieken een goed alternatief [Veronesi, 2006; Rutgers, 2004; Borgstein, 2000; Rodier, 2007]. Indien het radiocolloïd intra- of peritumoraal wordt geïnjecteerd wordt in bijna 20% van de gevallen scintigrafisch parasternale afvloed gevonden [van Rijk, 2006]. In oude series waarbij de chirurgie werd uitgebreid met een parasternale lymfklierdissectie, werd bij bijna 10% uitsluitend metastasering in deze klieren gevonden, vooral bij mediaal gelegen tumoren groter dan 2 cm [Veronesi, 1983]. Voor het routinematig biopteren van een parasternale SWK wordt in de literatuur geen eenduidig advies gegeven [Rutgers, 2004; Fabry, 2004; van der Ent, 2001; Lyman, 2005; Wouters, 2007]. In individuele gevallen kan worden besloten tot biopsie van deze schildwachtklieren. Indien metastasen worden aangetoond impliceert dit een slechte prognose en wordt parasternale radiotherapie en het geven van adjuvante systemische therapie geadviseerd. Primaire en secundaire mammareconstructie Literatuurbespreking: Sinds 25 jaar zijn de mogelijkheden voor een mammareconstructie verbeterd dankzij de ontwikkelingen van chirurgie en prothetische technieken. Ook is het aantal reconstructies toegenomen [Berger, 1994]. Mammareconstructie ondersteunt het herstel van patiënten in grote mate doordat het de psychologische, de sociale en de seksuele morbiditeit welke geassocieerd zijn met het verlies van de mamma doet verminderen [Fischbacher, 2002; Pusic, 2007; Zweifler, 2001; Al-Ghazal, 2000; Sandelin, 1998]. Patiënten die een mammareconstructie hebben ondergaan zijn in het algemeen tevreden met het resultaat en hebben meer zelfvertrouwen, in het bijzonder in psychosociale zin [Zweifler, 2001; Sandelin, 1998]. Reconstructie herstelt het gevoel van ‘vrouw zijn’ en leidt tot een completere lichaamsbeleving omdat het dragen van een externe mammaprothese overbodig wordt [Reaby, 1998; Rowland, 1995]. Ondanks deze voordelen is het percentage patiënten dat een mammareconstructie ondergaat laag: ongeveer 15% [Rowland, 1995]. De meest belangrijke oorzaak hiervan is de onwetendheid bij patiënten over de mogelijkheid voor reconstructie vóórdat zij de mastectomie ondergaan [Zweifler, 2001; Reaby, 1998; Pusic, 1999]. Primaire of secundaire mammareconstructie? Literatuurbespreking: Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 76 Het beste moment van de mammareconstructie is niet bekend [Al-Ghazal, 2000; Gilliand, 1983; Rosato, 1980]. Factoren die een rol spelen bij de besluitvorming om een primaire danwel secundaire reconstructie uit te voeren zijn het tumorstadium en de kans op postoperatieve radiotherapie [Christante, 2010]. Primaire of directe mammareconstructie moet bij voorkeur geadviseerd worden aan patiënten met een laag risico op postoperatieve radiotherapie. Primaire reconstructie leidt tot een beter cosmetisch resultaat omdat de huid van de mamma gespaard kan worden [Fishbacher, 2002]. Uit studies van geselecteerde patiënten komt naar voren dat patiënten zelf een directe reconstructie boven een secundaire prefereren [Al-Ghazal, 2000; Halpern, 1990].Ze ervaren dan minder ongemak en voelen zich mentaal beter [Al-Ghazal 2000; Rosenquist, 1984].Omdat het leven zonder mamma hen bespaard wordt, zijn ze meer tevreden met het uiteindelijke resultaat in vergelijking met patiënten die een secundaire reconstructie hebben gehad [Kroll, 1997; Kroll, 1995]. Conclusies: Niveau 3 In een beschrijvend onderzoek is aangetoond dat vrouwen die direct aansluitend aan de mastectomie inclusief OKD een mammareconstructie ondergaan meer tevreden zijn met het esthetisch resultaat en een groter psychosociaal welbevinden tonen dan vrouwen die secundair een reconstructie ondergaan. C Fishbacher 2002, Al-Ghazal 2000, Kroll 1995, Kroll 1997 Mammareconstructie en locoregionaal recidief Literatuurbespreking: Het is op grond van de beschikbare literatuur niet duidelijk of de incidentie van locoregionaal recidief gerelateerd is aan het moment van reconstructie (primair versus secundair) [Petit, 2008; Kroll, 1991; Johnson, 1998; Vaughan, 2007]. Mammareconstructie gaat gepaard met een acceptabele morbiditeit en beïnvloedt de detectie en nabehandeling van een recidief niet [Sandelin, 1998; Kroll, 1991; Vandeweyer, 2001; Noone, 1994; Spiegel, 2003; Taylor, 1995]. De ontwikkeling van de oncologisch veilige mammasparende operaties en de verbeterde cosmetische resultaten leidden tot de opkomst van huidsparende mastectomie technieken. Het sparen van huid vergemakkelijkt de mammareconstructie doordat de huid envelop intact blijft en de inframammaire plooi beter kan worden hersteld. Op grond van beschrijvende studies wordt geconcludeerd dat de kans op een locoregionaal of systemisch recidief bij een huidsparende mastectomie gevolgd door een directe dan wel een uitgestelde reconstructie gelijk is aan die van een behandeling door middel van een conventionele mastectomie zonder reconstructie [Petit, 2008; Gerber, 2009; Sandelin, 1998; Kroll, 1997; Kroll, 1991]. Het maken van een post mastectomie mammogram van de gereconstrueerde mamma is niet zinvol en geeft zelfs verwarring als er enige vetweefselnecrose aanwezig is [Holmes, 1988]. Conclusies: Niveau 3 Er zijn geen aanwijzingen dat primaire of secundaire mammareconstructie een hoger risico op recidief mammacarcinoom geeft. C Petit 2008, Gerber 2009, Kroll 1991, Johnson 1998, Taylor 1995, Vaughan 2007 Niveau 3 Er zijn geen aanwijzingen gevonden dat een huidsparende mastectomie gevolgd door een directe reconstructie leidt tot een verhoogde kans op een locoregionaal of systemisch recidief van het mammacarcinoom. C Kroll 1997, Sandelin 1998, Spiegel 2003, Petit 2008 Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 77 Wel of geen autologe reconstructie? Literatuurbespreking: De keuze tussen een subpectoraal geplaatste prothese en autoloog weefsel bij een reconstructie is afhankelijk van de kwaliteit en vascularisatie van de overliggende huid overgebleven na de mamma mastectomie, de vorm en grootte van de mamma en de voorkeur en verwachting van de patiënte. Wanneer de huid van onvoldoende kwaliteit is zal er huid moeten worden toegevoegd om genoeg volume te kunnen verkrijgen. In dat geval zal eerder gekozen worden voor het gebruik van eigen weefsel. De mate van tevredenheid van de patiënte is op termijn groter met de autologe methode dan met de prothese methode, ook al geeft deze eerste methode vaak meer littekens en een aanvankelijk grotere morbiditeit. De structuur van eigen weefsel is beter dan die van lichaamsvreemd materiaal. Overigens valt het op dat patiënten doorgaans tevreden zijn met het resultaat van wat voor reconstructie dan ook, zolang ze zelf achter hun beslissing staan [Spear, 2000; Alderman, 2000]. Siliconenprothesen Sinds 1962 worden siliconen mammaprothesen gebruikt voor cosmetische en reconstructieve chirurgie. Deze prothesen zijn onderwerp van discussie geweest, zowel wat betreft mogelijke systemische, als locoregionale complicaties. De locoregionale complicaties na siliconenimplantatie zoals kapselcontractuur en wondinfectie zijn van belang bij de keuze voor een methode van mammareconstructie. De kans op complicaties neemt toe bij roken, obesitas en hogere leeftijd ten tijde van de implantatie [Spear, 2000; Handel, 1995]. Er is geen causale relatie gevonden tussen geïmplanteerde siliconen en de aan siliconen geweten systemische klachten [McLaughlin, 2007; Noone, 1997; Nyren, 1998]. Conclusies: Niveau 3 Er is geen causale relatie aangetoond tussen geïmplanteerde siliconen en het optreden van systemische syndromen. B McLaughlin 2007 C Noone 1997, Nyren 1998 Mammareconstructie en radiotherapie Literatuurbespreking: Complicaties na mammareconstructie met een subpectoraal geplaatste prothese ontstaan vaker bij bestraalde patiënten dan bij niet-bestraalde patiënten [Berry, 2010; Christante, 2010; Jugendburg, 2007]. Postoperatieve radiotherapie kan echter ook het cosmetisch resultaat van een directe reconstructie, verricht met behulp van autoloog weefsel, negatief beïnvloeden [Tran, 2001; Javaid, 2004]. Patiënten moeten hieromtrent worden geïnformeerd. De verhoogde kans op complicaties is geen reden om uit voorzorg de prothese te verwijderen wanneer radiotherapie van de thoraxwand moet worden gegeven [Contant, 2000; Berry, 2010]. De tendens wereldwijd is echter wel om bij een verhoogde kans op postoperatieve radiotherapie geen directe mammareconstructie te verrichten vanwege de vergrote kans op complicaties en de slechtere cosmetische resultaten [Javaid, 2004; Recht, 2001; Kronowitz, 2004; Berry, 2010]. Conclusies: Niveau 3 Radiotherapie geeft significant meer complicaties bij een mammareconstructie. C Christante 2010, Berry 2010, Jugendburg 2007 Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 78 Pathologie Literatuurbespreking: Pathologieonderzoek verschaft een aantal voor therapiekeuze belangrijke gegevens. Criteria en richtlijnen voor het zo uniform en objectief mogelijk vaststellen van deze gegevens worden in de volgende paragrafen vermeld: Preoperatieve cytologische diagnostiek• Preoperatieve histologische diagnostiek• Het beleid bij een benigne dan wel niet eenduidig benigne afwijking• Bewerking en verslaglegging resectiepreparaat mamma en oksel• Bepalen van de pT en de tumorgraad• Snijrandonderzoek bij mammasparende therapie; indicaties voor aanvullende chirurgie• Bepalingen van hormoonreceptoren en HER2 status• Stadiëring door middel van SWK-procedure en/of OKD• Minimale criteria voor de diagnose DCIS - dd.invasief carcinoom• Beoordeling na neoadjuvante chemo- of endocriene therapie• Preoperatieve cytologische diagnostiek Aanbevelingen: Wanneer kan primair gekozen worden voor cytologie? Cytologie is geschikt voor de diagnostiek van evidente solide laesies (massa’s), ongeacht of deze palpabel of niet-palpabel zijn, bijvoorbeeld als eendagsservice in het kader van een mammapoli. Verplichte items pathologieverslag cytologische punctie kwaliteit en beoordeelbaarheid;• inhoudelijke beschrijving;• correlatie met de bevindingen bij beeldvorming;• conclusie, waarbij aangeraden wordt de volgende categorieën te gebruiken: geen diagnose, onvoldoende materiaal; herhaling van cytologisch onderzoek of histologie geïndiceerd; ♦ normale mamma, geen afwijkingen; overleg met radioloog over representativiteit; herhalen onderzoek bij twijfel; ♦ goedaardige laesie, nl …….. (specificeren); indien beeldvorming wordt verklaard door bevindingen kan voor afwachtend beleid worden gekozen; ♦ niet eenduidig benigne of verdacht voor maligniteit;♦ maligne.♦ • Na cytologie moet alsnog histologie worden verkregen als: de cytologische uitslag valt in de categorie: onvoldoende materiaal;♦ herhaald negatief of onzeker;♦ niet eenduidig benigne of verdacht voor maligniteit.♦ • neoadjuvante chemotherapie geïndiceerd is;• zekerheid over het onderscheid DCIS versus IDC moet worden verkregen.• Literatuurbespreking: Cytologische dunne naald diagnostiek Cytologische dunne naald diagnostiek wordt toegepast bij palpabele en niet-palpabele laesies, onder palpatie of onder echogeleide. Meestal worden 1-2 puncties verricht, waarbij met een 18-23G naald 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 81 meerdere passages door de laesie worden gemaakt. De meeste studies betreffen zowel palpabele als niet-palpabele tumoren, waarbij de procedure onder echogeleide of onder palpatie plaatsvindt. Voor diagnostiek van microcalcificaties wordt cytologie ongeschikt geacht. De sensitiviteit varieert van 65-98% en de specificiteit varieert van 34-100%. De resultaten worden negatief beïnvloed als de vrouw jonger is dan 40 jaar, de tumor kleiner is dan 10 mm, als de procedure wordt uitgevoerd door een onervaren medewerker of als de beoordeling geschiedt door een onervaren patholoog [Boerner, 1999; Kerlikowske, 2003; Liao, 2004; Cobb, 2004]. De aanwezigheid van een cyto-patholoog ten tijde van de procedure verhoogt de accuratesse [Helbich, 2004]. In een studie van Ljung (2001) was bij getrainde artsen het percentage inconclusieve puncties 2,4%; er waren geen foutnegatieven. Bij ongetrainde artsen liep het percentage inconclusieve puncties op tot 50,4% en het percentage foutnegatieve uitslagen tot 8,3%. De resultaten blijken niet afhankelijk van de discipline, maar van de expertise met betrekking tot de procedure. Als cytologie wordt vergeleken met histologie zijn de resultaten vergelijkbaar qua sensitiviteit, maar histologie heeft een hogere specificiteit en heeft minder vaak een onzekere diagnose [Westenend, 2001]. Het voordeel van de cytologie is de snelheid van beoordeling en de lage kosten, alsmede de weinig invasieve procedure. In ervaren handen kan ook de ER/PgR-gevoeligheid ermee worden bepaald. De nadelen zijn, dat cytologie niet geschikt is om alle vraagstellingen te beantwoorden of dat daarvoor niet de vereiste expertise aanwezig is. Tevens moet de punctie door het aanzienlijke percentage insufficiënte resultaten vaak worden herhaald. Conclusies: Niveau 2 De accuratesse van de cytologie is te vergelijken met die van de histologie, mits uitgevoerd en beoordeeld door ervaren medewerkers. B Westenend 2001, Ljung 2001, Liao 2004 Overwegingen: Doordat cytologie en histologie elkaar overlappen en deels aanvullen is hun rol in de huidige pre-operatieve diagnostiek minder scherp gedefinieerd dan voorheen. Belangrijker dan de keuze tussen cytologie of histologie is het overleg tussen chirurg, radioloog en patholoog. Zij formuleren onafhankelijk een oordeel, waarbij verder beleid in consensus wordt vastgesteld in het pre-operatief multidisciplinair overleg. Preoperatieve histologische diagnostiek Aanbevelingen: Verplichte items pathologie verslag histologische naaldbiopsie classificerende diagnose, waarbij wordt aangeraden de volgende categorieën te gebruiken: benigne laesie, nl …….. (specificeren);♦ niet eenduidig benigne of verdacht voor maligniteit;♦ maligne, nl ….. (specificeer: invasief, in situ, primair, metastase, etc.).♦ • correlatie met de bevindingen bij beeldvorming (met name de aan- of afwezigheid van microcalcificaties); • Op indicatie kunnen worden toegevoegd: status hormoonreceptoren en HER2;• gradering (voor betrouwbare gradering van de tumor is een histologisch biopt minder geschikt dan tumorexcisie). • Wanneer kan primair gekozen worden voor histologie? Histologie is geschikt voor diagnostiek van slecht afgrensbare solide laesies, architectuurverstoringen, radial scars en microcalcificaties en als aanvullende diagnostiek, zoals hierboven vermeld. In deze groep is zowel de stereotactische naaldbiopsie als de stereotactische vacuum assisted biopsie een Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 82 goed alternatief voor de diagnostische excisiebiopsie. Bij histologische biopsieprocedures moeten meerdere biopten worden genomen, om ‘sampling error’ te voorkomen: bij twijfel over representativiteit wordt een minimumaantal van 5 biopten geadviseerd;• bij echogeleide puncties van solide laesies kan gebruik worden gemaakt van het fenomeen, dat een goed biopt zinkt in formaline; • bij stereotactische puncties van microcalcificaties moeten radiologisch ten minste 5 microcalcificaties worden teruggevonden, bij voorkeur over 3 biopten verdeeld; • bij stereotactische puncties van microcalcificaties moet als standaardonderdeel van de procedure een specimenradiogram worden verricht. • Ieder mammateam dient toegang te hebben tot een centrum waar MRI-geleide biopsieën kunnen worden uitgevoerd. Het plaatsen van een marker wordt sterk aanbevolen, vooral bij stereotactische biopsie en bij MRI-geleide biopsie. Literatuurbespreking: Over het algemeen zal een radioloog tijdens de beeldvorming besluiten welke techniek hij gaat gebruiken. Dit zal afhankelijk zijn van de aard en de morfologie van de afwijking. Als de resultaten van klinisch borstonderzoek, beeldvorming en punctie met elkaar overeenkomen, is de accuratesse van de triple-diagnostiek groter dan 99%. Het is daarbij minder belangrijk op welke wijze het PA-materiaal is verkregen en of de laesie palpabel is [Wallis, 2007]. In dat opzicht is het begrip ‘triple diagnostiek’, dat stond voor palpabele afwijking, beeldvorming en cytologie, allengs verbreed: Chirurg, radioloog en patholoog formuleren op basis van hun bevindingen onafhankelijk een oordeel, waarbij verder beleid in consensus wordt vastgesteld. Hoe meer biopten en hoe groter de biopten, hoe meer zekerheid omtrent de definitieve diagnose. Bij echogeleide naaldbiopten kan voor het beoordelen van de kwaliteit gebruik worden gemaakt van het fenomeen, dat een goed biopt zinkt in formaline. Bij microcalcificaties moeten in de biopten ten minste vijf microcalcificaties radiologisch worden teruggevonden, bij voorkeur over drie biopten verdeeld [Fishman, 2003; Margolin, 2004; Wallis, 2007]. Bij het biopteren van microcalcificaties dient de procedure altijd te worden afgerond met specimenradiografie, ter beoordeling van de representativiteit. Bij grotere biopten moet rekening worden gehouden met meer complicaties, met name hematoomvorming en met gebruik van antistolling. Na biopteren van niet-palpabele kleine afwijkingen en calcificaties kan de afwijking verdwenen zijn op een mammogram, daarom wordt het achterlaten van een marker voor latere lokalisatie aanbevolen [Fahrbach, 2006]. Dit wordt ook aanbevolen bij de echogeleide naaldbiopsieën [Wallis, 2007]. Bij MRI-geleide naaldbiopsieën moet altijd een marker worden achtergelaten [Schrading, 2010]. De angst voor entmetastasen door dikke naald biopsieën is gezien de studie van Diaz (1999) ongegrond: er werden wel verplaatste tumorcellen waargenomen, gemiddeld bij 32% van 352 biopsieën, maar de incidentie was omgekeerd evenredig met de tijd tussen de biopsie en de excisie. Hieruit kan worden opgemaakt, dat de tumorcellen wel kunnen worden verplaatst, maar dat zij niet overleven. Ieder mammateam moet kunnen beschikken over de mogelijkheid van echogeleide en stereotactische punctieprocedures binnen het eigen team. De MRI-geleide punctieprocedures worden niet overal uitgevoerd, maar ieder team moet toegang hebben tot een locatie, waar deze procedure wordt uitgevoerd. Histologie met echogeleide dikke-naaldbiopsie Wereldwijde standaard is de echogeleide 14G biopsie, waarbij gemiddeld 5 biopten worden genomen. In de multicenterstudie van Fajardo (2004) zijn alleen echogeleide procedures van niet-palpabele afwijkingen geëvalueerd. De resultaten onder palpatie blijven meestal achter bij die van de echogeleide procedures [Agarwal, 2003; Lorenzen, 2002; Shah, 2003]. Bij de echogeleide puncties vervalt het onderscheid tussen de palpabele en de niet-palpabele laesies, daarom speelt dit aspect in de meeste studies geen rol. Net als bij de cytologie speelt een rol: de grootte van de laesie, de expertise van degene die de punctie uitvoert en de patholoog die het materiaal beoordeelt. Sample errors kunnen optreden als de laesie niet goed geïmmobiliseerd kan worden, als de naald niet goed gepositioneerd kan worden of dat deze de (kleine) laesie vooruit duwt. Fishman (2003) nam bij 73 solide tumoren 4 echogeleide 14G biopten per Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 83 tubulair adenoom;• benigne ductale hyperplasie;• scleroserende lobulaire hyperplasie;• fibro-cysteuze veranderingen;• ductectasieën;• apocriene metaplasie;• adenosis;• pseudoangiomateuze stromahyperplasie;• normaal of fibreus mammaweefsel.• De volgende pathologische biopt-diagnosen kunnen niet als eenduidig benigne worden beschouwd: flat epithelial atypia/cylindercellaesies;• atypische ductale hyperplasie;• atypische lobulaire hyperplasie en lobulair carcinoma in situ;• papillaire laesies;• radial scar/ complex scleroserende laesie;• phylloïdestumor.• Bij niet-eenduidig benigne diagnose moet het beleid worden vastgesteld in het MDO. Het moet gebaseerd zijn op: het aantal biopten en de mate van representativiteit, waarop de de pathologie-uitslag is gebaseerd;• de beeldvorming: o.a. de uitgebreidheid en de mate van suspectie van de microcalcificaties, de microcalcificaties op het specimenradiogram en hoeveel microcalcificaties zijn achtergebleven; • patiëntenfactoren: o.a. leeftijd, familiaire belasting, behandelingsvoorkeur, co-morbiditeit.• Afhankelijk hiervan kan in het MDO gekozen worden tussen herhaling van de biopsie, diagnostische excisiebiopsie of mammografische controle. Routine controle met MRI is niet geïndiceerd. Literatuurbespreking: Na cytologie, waarbij geen specifieke diagnose wordt verkregen of waarbij een proliferatieve laesie of atypie wordt vermoed, moet alsnog histologie worden verkregen. De uitslag van een histologische biopsie moet steeds worden gecorreleerd aan de kliniek en de beeldvorming. Als sprake is van microcalcificaties is het voor de patholoog een vereiste, dat de microcalcificaties nauwkeurig zijn beschreven met passende BI-RADS eindcategorie [Burnside, 2007] en dat een specimenopname van de biopten is gemaakt (zie Verslaglegging m.b.t. BI-RADS). De accuratesse van de PA uitslag ten aanzien van de aanwezigheid van maligniteit neemt toe bij aanwezigheid van voldoende microcalcificaties: een maligne diagnose werd bij biopten waarin zich microcalcificaties bevonden slechts in 1% gemist, bij biopten waarin geen microcalcificaties te zien waren werd de diagnose in 11% gemist (p<0.001) [Johnson, 2009]. Er bestaat een verband tussen het percentage foutnegatieve bevindingen en het aantal verkregen biopten. In een grote retrospectieve cohortstudie werden de relatieve risico’s berekend voor 9087 vrouwen met benigne mamma-afwijkingen, aan de hand van een follow-up periode van 15 jaar (mediaan). Het RR voor afwijkingen met atypie bedroeg 4,24 (95%CI 3,26-5,41), RR voor proliferatieve veranderingen zonder atypie bedroeg 1,88 (95%CI 1,66-2,12). De familiaire belasting was een onafhankelijke, additionele risicofactor RR bij matig verhoogd risico bedroeg 1,43 (95%CI 1,15-1,75%) en RR bij sterk verhoogd risico 1,98 (95%CI 1,58-2,32) [Hartmann, 2005]. Als gesproken kan worden van concordante benigne bevindingen bij een vrouw zonder additionele risicofactoren is het risico op een gemist carcinoom dus niet groter dan na diagnostische excisiebiopsie en niet groter dan in de algemene populatie. Bij twijfel aan de representativiteit kan worden gekozen voor herhaling van de procedure, een diagnostische excisiebiopsie, of controle door middel van mammografie. De risicofactoren zijn niet hoog genoeg om routine-controle met MRI te rechtvaardigen [Elmore, 2005]. Controle na 6 maanden wordt vaak geadviseerd, maar het nadeel is, dat vaak onvoldoende compliance van patiënten. Bij Lee (1999) bedroeg deze 84% en bij Kunju (2007) 77%. Als bij asymptomatische of symptomatische patiënten sprake is van een BI-RADS 3 (waarschijnlijk benigne), BI-RADS 4 (waarschijnlijk maligne) laesie of BI-RADS 5 (maligne) laesie, wordt bij een aanzienlijk deel van de BI-RADS 3 en in principe bij alle BI-RADS 4 en 5 laesies een punctie verricht. Het Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 86 aantal diagnostische excisiebiopsieën is daardoor sterk afgenomen. Het voordeel is de geringe invasiviteit, het nadeel is dat de laesie niet in zijn geheel pathologisch wordt onderzocht. Het is dus van groot belang, dat de punctie representatief is. Foutpositieve resultaten zijn ook in histologische biopten mogelijk; ook bij gebruik van deze biopten dient het beleid daarom vastgesteld te worden na multidisciplinair overleg. Representativiteit van histologische biopten van mammografische afwijkingen met microcalcificaties moet gecontroleerd worden door een specimenfoto. Bij de diagnose DCIS in een histologisch biopt is er een substantiële kans op invasief carcinoom bij excisie. Eenduidig benigne PA-diagnose Indien correlerend met kliniek en beeldvorming is bij een eenduidig benigne PA-diagnose aanvullende diagnostiek of controle niet noodzakelijk. Eenduidig benigne PA-diagnoses zijn: hamartoom, fibroadenoom, tubulair adenoom, benigne hyperplasie, scleroserende lobulaire hyperplasie, fibro-cysteuze veranderingen, ductectasieën, apocriene metaplasie, pseudoangiomateuze stromahyperplasie, normaal of fibreus mammaweefsel [Jacobs, 2006; Johnson, 2009; Hargaden, 2008]. Niet-eenduidig benigne PA-diagnose Daarnaast zijn er PA-afwijkingen die gelden als een risicofactor om een maligniteit te ontwikkelen (zie Risicofactoren buiten het landelijk bevolkingsonderzoek) en PA-afwijkingen, die kunnen samengaan met DCIS in de directe nabijheid van de verkregen biopsie, waarbij de biopsie dus als mogelijk niet-representatief wordt geacht voor de gehele afwijking. Deze 2 categorieën overlappen en de grootte van het risico is moeilijk vast te stellen, omdat de gepubliceerde series alle klein en retrospectief zijn. Beleidsbepaling is het moeilijkste als er sprake is van een BI-RADS 4 afwijking of BI-RADS 4 microcalcificaties. Het onderstaande is voornamelijk gebaseerd op Elston (2000), van de Vijver (2003), Jacobs (2006), Johnson (2009), Lopez-Garcia (2010) en Jain (2011). Genoemde literatuur maakt duidelijk dat er internationaal niet in alle gevallen consensus is inzake het classificeren van bepaalde laesies en de klinische consequenties bij een niet eenduidig benigne pathologiediagnose. Atypische ductale hyperplasie (ADH) Omdat een veel gehanteerd criterium voor ADH gebaseerd is op de grootte van de afwijking, is het strict genomen niet goed mogelijk om de diagnose ADH op basis van een naaldbiopt te stellen. Bovendien is er aanzienlijke interobservervariatie bij het diagnosticeren van ADH en zijn de in ADH aangetroffen afwijkingen geheel overeenkomstig met die in DCIS graad I. In studies waarbij wel gebruik werd gemaakt van de diagnose ADH op basis van een biopt, worden percentages bijkomende DCIS beschreven van 18%-87% bij gebruik van 14G naalden en van 10-39% bij gebruik van 9-11G naalden. In ongeveer een kwart hiervan wordt ook invasief carcinoom gezien. Er is een duidelijke relatie tussen het mammografisch beeld van de microcalcificaties en de pathologie. Als zogenaamde ADH werd aangetroffen in biopten waarbij alle microcalcificaties waren verwijderd, was de underestimate rate (de kans op het missen van een DCIS met mogelijke invasieve component) verwaarloosbaar klein. Als ADH werd gediagnosticeerd bij minder dan 2 foci of bij incomplete verwijdering van een gebied kleiner dan 21 mm, was de underestimate rate 4%. Bij meer dan 2 foci en incomplete verwijdering bedroeg de underestimate rate 38%. Als sprake was van 4 foci of meer, werd een underestimate rate van 87% beschreven. • Cylindercellaesies Deze laesies kunnen worden aangetroffen in biopsien van microcalcificaties. Vooral als er sprake is van celatypie, kan de laesie geassocieerd zijn met laaggradig DCIS. Het risico is vergelijkbaar met atypische lobulaire hyperplasie en ADH. • Ductaal Carcinoom in Situ Dit is een maligne diagnose, de underestimate rate met betrekking tot invasieve groei bedraagt 10-38%. De kans neemt toe bij hooggradig DCIS, als comedo-necrose wordt gezien of als de afwijking gepaard gaat met een solide of palpabele component. De kans op een invasief carcinoom is bij laaggradig DCIS vergelijkbaar met een bij toeval gevonden LCIS. • Lobulaire neoplasie (Atypische Lobulaire Hyperplasie en Lobulair Carcinoma in Situ) Deze afwijkingen hebben meestal geen radiologisch substraat en kunnen daarom als toevalsbevindingen worden beschouwd. Als marker voor een verhoogd risico op mammacarcinoom hoeven ze niet geexcideerd te worden, er kan worden volstaan met mammografische controle. Uitzonderingen, waarbij wel excisie moet plaatsvinden: Als ze voorkomen in combinatie met ADH (underestimate rate voor DCIS en IDC oplopend♦ • Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 87 tot 67%). Als ze voorkomen met macroacinaire en pleomorfe morfologie.♦ Als ze voorkomen in combinatie met mammografisch zeer suspecte microcalcificaties.♦ Papillaire laesies Zowel bij solitaire papillomen als bij multipele papillomen of atypische papillomatose is sprake van een toegenomen frequentie ADH en maligniteit. De frequenties zijn hoger bij multipele papillomen en atypische papillomatose. Het risico bij een solitair papilloom kan worden onderschat omdat de core biopten door het gefragmenteerde weefsel moeilijk te beoordelen zijn en sprake kan zijn van sampling error. Als het papilloom tepeluitvloed veroorzaakt, is er een therapeutische reden voor excisie. • Radial scar/complex scleroserende laesies De diagnose radial scar kan met behulp van histologische biopten worden vastgesteld. Het is bekend, dat deze afwijking geassocieerd kan zijn met invasief (tubulair) carcinoom of in situ carcinoom, met name bij oudere patiënten en bij grotere laesies. De underestimate rate varieert van 0-12% en neemt af bij toenemend aantal biopten (12 biopten of meer). • Fibroepitheliale laesies In zeldzame gevallen wordt in een fibroadenoom wel eens een LCIS, DCIS en zelfs invasief carcinoom beschreven [Kuijper, 2001]. Dit heeft gezien de zeldzaamheid geen consequenties voor het beleid van een typisch fibroadenoom met concordante beeldvorming. Een aparte groep vormen de laesies met verdenking phylloïdestumor. Deze fibroepitheliale tumoren hebben histologische kenmerken die passen bij benigne, borderline of maligne tumoren. Deze kenmerken spelen een rol bij de recidiefkans, deze bedraagt gemiddeld 15%. Een maligne phylloïdestumor heeft een gunstige prognose. De primaire behandeling bestaat uit een ruime excisie [Telli, 2007]. • Conclusies: Niveau 1 Bij biopt-diagnose: atypische ductale hyperplasie, atypische papillomatose of radial scar (complex scleroserende laesie) is er een klinisch significante kans op gelijktijdig aanwezige maligniteit. A1 Johnson 2009, Jacobs 2002 Niveau 2 De kans op bijkomende maligniteit bij atypische ductale hyperplasie is gecorreleerd met aantal en aspect van de microcalcificaties op het mammogram. A1 Johnson 2009 B Burnside 2007 Niveau 2 Voor complete evaluatie van een phylloïdestumor is een ruime excisie noodzakelijk. Dit is ook noodzakelijk ter voorkoming van recidief. A1 Johnson 2009 B Telli 2007 Bewerking en verslaglegging resectiepreparaat mamma en oksel Aanbevelingen: Er moet gewaarborgd zijn dat resectiepreparaten zodanig snel worden bewerkt dat gradering en receptoronderzoek niet door slechte fixatie worden beïnvloed. Specimenradiogram van het gelamelleerde preparaat wordt sterk aangeraden ten behoeve van efficiënte sampling bij: laesies met microcalcificaties of vraagstelling DCIS;• Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 88 1 = 0 t/m 7 mitoses per 2 mm2 • 2 = 8 t/m 12 mitoses per 2 mm2 • 3 = 13 of meer mitoses per 2 mm2• De histologische graad is I bij de scores 3-5, II bij 6-7, en III bij 8-9. Voor betrouwbare gradering van carcinomen is tumorexcisie nodig. Echter, omdat in toenemende mate neoadjuvante chemotherapie wordt toegepast en de indicatie voor postoperatieve adjuvante systemische therapie deels afhankelijk is van de tumorgraad, wordt regelmatig van de patholoog verwacht een uitspraak te doen over de graad van de tumor volgens de gemodificeerde Bloom en Richardson in het naaldbiopt genomen voorafgaande aan de neoadjuvante chemotherapie. Dit is in beperkte mate mogelijk gezien tumorheterogeniteit en de kans op onderschatten van de mitose-index. Wel is een hoge mate van concordantie mogelijk voor de evident hooggradige en laaggradige laesies [Harris, 2003; Park, 2008]. MAI De afkappunten van de MAI zijn omgerekend hetzelfde als die van de Bloom en Richardson gradering. De mitosenindex is de belangrijkste factor in de histologische graad. Opnemen van de MAI in de verplichte items / minimale dataset garandeert dat pathologen de mitosen serieus tellen. Vermelding in de conclusie is echter niet nodig. Snijrandonderzoek bij mammasparende therapie, indicaties voor aanvullend Aanbevelingen: Van tumorvrije marges kan gesproken worden indien in een adequaat bewerkt preparaat tumor nergens in geïnkte snijvlakken reikt. Van focale uitbreiding in een snijvlak is er sprake als tumor (invasief carcinoom en/of DCIS) in een beperkt gebied (≤ 4 mm) in een geïnkt vlak reikt. De zijde met de krapste marge, of de irradicaliteit moet gespecificeerd worden. Literatuurbespreking: De meeste recidieven na mammasparende therapie ontstaan door lokale uitgroei van resttumor. Uitbreiding in snijvlakken is een van de belangrijkste voorspellers van resttumor [Bijker, 2006; Dunne, 2009; Scopa, 2006]. De beoordeling van radicaliteit heeft daarom belangrijke klinisch-therapeutische consequenties. De keuzes tussen mammasparende therapie of mastectomie, voor re-excisie en/of aanpassen van radiotherapie dosis- en veldgrootte, hangen af van de microscopische radicaliteitsbeoordeling. Hierbij moet worden ingeschat of er resttumor in de mamma is achtergebleven, of dat invasief carcinoom zal zijn of DCIS, en of het een geringe of aanzienlijke hoeveelheid kan zijn. Ook de distributie en dichtheid van ducten met DCIS speelt een rol bij de inschatting of en hoeveel DCIS zal zijn achtergebleven in de patiënt. Irradicaliteit per se zegt niet zoveel; deze dient te worden: gekwalificeerd: beoordeel uitbreiding van zowel invasief carcinoom als DCIS; vermeld van beide de minimale tumorvrije marge in mm in de diverse richtingen; • gekwantificeerd: beoordeel de uitgebreidheid van de irradicaliteit in mm;• zo mogelijk ook gelokaliseerd: specificeer de zijde met de krapste marge, of de irradicaliteit.• Uiteraard is snijvlakonderzoek alleen betrouwbaar mogelijk als het excisiepreparaat in toto, voorzien van markeringen, wordt ingestuurd, adequaat wordt bewerkt door inkten van de snijvlakken en coupes gericht worden uitgenomen. Een re-excisie of een mastectomie, is alleen geïndiceerd indien er op grond van de microscopische bevindingen in de segmentexcisie ingeschat wordt dat er een aanzienlijke tumorrest zal kunnen zijn achtergebleven, dat dit zal leiden tot verhoogde kans op recidief, en dat re-chirurgie deze kans zal verminderen. Hiervan is sprake bij: Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 91 invasief carcinoom (of in DCIS component) meer dan focaal reikend in snijvlak• DCIS reikend tot in snijvlak• een – onverwacht - groeipatroon met satellieten, waarbij de microscopische tumoruitbreiding de geschatte omvang bij macroscopie en beeldvorming overtreft (met name bij ILC en sterk diffuus groeiend IDC). • Van tumorvrije marges kan gesproken worden indien in een adequaat bewerkt preparaat tumor nergens in geïnkte snijvlakken reikt. Onduidelijke termen als dichtbij of tot vlak aan dienen vermeden te worden. De kans op recidief blijkt alleen verhoogd bij evidente uitbreiding in snijvlakken. Van focale uitbreiding in een snijvlak is er sprake als tumor (invasief carcinoom en/of DCIS) in een beperkt gebied (≤ 4 mm) in een geïnkt vlak reikt. Meestal betreft dit een of meer van de radiaire uitlopers van een stervormig carcinoom. Dit is in principe geen noodzaak tot re-chirurgie. Door aanpassing van radiotherapievelden en dosis kan lokale controle bereikt worden. Bij meer dan focale uitbreiding in een snijvlak reikt tumor in een groter gebied of meerdere kleine gebieden in het geïnkte resectievlak. In de meeste gevallen betreft dit uitgebreid DCIS. Uitbreiding van LCIS in snijvlakken is geen indicatie voor re-chirurgie daar dit meestal sowieso een diffuse afwijking is waarbij radicaliteit door beperkte excisie moeilijk te bereiken is, en het risico op recidief bij LCIS beperkt is. Een uitzondering hierbij is het polymorfe of comedo-type LCIS dat een hogere lokale recidiefkans heeft en een indicatie is tot re-excisie. Omdat het moeilijk is de begrippen focaal en meer dan focaal exact te definiëren de volgende tekeningen ter verduidelijking: Bij mammasparende behandeling van DCIS is volledige excisie met een bij microscopisch onderzoek tumorvrije marge vereist om risico op een invasief recidief tot een acceptabel minimum te beperken. De recidiefkans hangt af van de wijdte van de vrije marge [Silverstein, 1999]. Bepalingen van hormoonreceptoren en HER2 Aanbevelingen: ER, PR en HER2 status van invasieve tumoren moet worden bepaald en beoordeeld volgens een gestandaardiseerd protocol. Er moet worden deelgenomen aan externe audits voor ER testen, PR testen en HER2 immunohistochemie en amplificatie ( bv SKML,NordiQC, UK-Negas) om aan te tonen dat de techniek van voldoende kwaliteit is. Literatuurbespreking: Bij de behandeling van het mammacarcinoom speelt de bepaling van de expressie van de oestrogeen- (ER), progesteron- (PR) en HER2 receptoren een belangrijke rol in de adjuvante en gemetastaseerde setting. Dit maakt dat een gestandaardiseerde receptorbepaling van zeer groot belang is. ER en PR bepaling wordt gedaan door middel van immunohistochemie op in formaline gefixeerd en in paraffine-ingebed tumormateriaal. Onderstaand worden richtlijnen gegeven voor de procedure van immunohistochemisch kleuren, kwaliteitscontrole en wijze van scoren. HER2 is een oncogen dat geamplificeerd is in 10-15% van de mammacarcinomen. Het gen codeert voor een membraaneiwit in de tumorcellen. In tumoren zonder HER2 amplificatie is er een meestal normaal niveau van HER2 expressie; bij tumoren met amplificatie is er meestal een sterk verhoogde expressie van dit eiwit. Dit heeft consequenties voor de keuze voor doelgerichte en conventionele chemotherapie. Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 92 De bepalingen worden uitgevoerd op een representatieve doorsnede door tumor, met daarnaast zo mogelijk enig pre-existent mammaweefsel, in formaline gefixeerd en in paraffine ingebed. De bepaling van de status van ER, PR, en HER2 dient aan specifieke eisen te voldoen, zowel wat betreft de pre-analytische, de analytische en postanalytische factoren. De details hiervan vallen buiten het bestek van deze richtlijn. ER en PR bepaling Methode van scoren het percentage tumorcellen met kernaankleuring wordt geschat in tientallen procenten; de intensiteit wordt niet in de scoringsmethode betrokken • Als het percentage 10% of groter is wordt gesproken van een positieve ER of PR. ASCO adviseert een drempel van 1% maar daarvoor is weinig evidence. • ndien de ER of PR status van de tumor negatief is, moet gezocht worden naar aankleuring van het normale epitheel van de lobjes en ducten rond de tumor. Indien een deel van de cellen hierin aankleurt, kan de uitslag ER of PR negatief worden afgegeven; indien geen normale lobjes aankleuren, dient de kleuring herhaald te worden, eventueel op een ander blokje. • Kwaliteitscontrole en validatie van de techniek er dient een schriftelijk uitgewerkt protocol voor het uitvoeren van de kleuring te zijn, dat iedere keer gevolgd wordt • bij elke kleuring moet een (bij voorkeur zwak) positieve controle worden meegenomen; indien de positieve controle negatief is of zwakker dan gebruikelijk, dient de kleuring herhaald te worden • er moet worden deelgenomen aan externe audits om een voldoende kwaliteit van de kleuringstechniek aan te tonen; de SKML, NordiQC, en de UK-Neqas verzorgen hiervoor rondzendingen. • HER2 bepaling Er zijn aanwijzingen dat de intensiteit van kleuring achteruit gaat als een coupe langer geleden gesneden is; om die reden moet de kleuring plaatsvinden binnen 2 maanden nadat een paraffinecoupe gesneden is. Er kan voor worden gekozen als eerste in situ hybridisatie voor HER2 te verrichten, zij het dat net als bij immunohistochemie voor HER2 foutpositieve bevindingen zijn gerapporteerd tot 12% [Perez, 2006]. Immunohistochemie Methode van scoren Alleen membraneuze kleuring van invasief groeiende tumorcellen moet als positief worden beoordeeld (in sommige gevallen is er cytoplasmatische aankleuring; deze moet niet worden meegewogen in de score). Er is een scoringssysteem ontwikkeld dat de kleuring categoriseert als 0, 1+, 2+ of 3+; dit systeem moet gevolgd worden. 0: minder dan 10% van de tumorcellen kleurt aan• 1+: meer dan 10% van de tumorcellen kleurt aan, waarbij er geen circumferentiële aankleuring is van alle tumorcellen en de kleurlingsintensiteit zwak is • 2+: meer dan 10% van de tumorcellen toont circumferentiële aankleuring van de tumorcellen, waarbij de intensiteit van de kleuring als niet meer dan matig wordt beoordeeld • 3+: meer dan 30% van de tumorcellen kleurt circumferentieel membraneus aan, waarbij de intensiteit wordt beoordeeld als sterk. • Het gebied van de tumor met de sterkste aankleuring bepaalt de score. In tumoren zonder amplificatie is er een normale expressie van HER2 aanwezig; meestal is deze expressie te laag om aan te kunnen tonen. Indien de normale lobjes membraneuze aankleuring vertonen, is de intensiteit van de gehele kleuring te sterk en kan het resultaat niet betrouwbaar worden beoordeeld. Kwaliteitscontrole en validatie van de techniek er dient een schriftelijk uitgewerkt protocol voor het uitvoeren van de kleuring te zijn, dat iedere keer gevolgd wordt. • bij elke kleuring moet een combicoupe van een negatieve, een 1+ en 3+ controle worden• Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) 03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 93