Farmacología de los fármacos vasodilatadores y antihipertensivos, Diapositivas de Medicina

¡Descarga Farmacología de los fármacos vasodilatadores y antihipertensivos y más Diapositivas en PDF de Medicina solo en Docsity! FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES Objetivos 1. Comprender la bioquímica y fisiología del metabolismo del colesterol y las lipoproteínas. 2. Conocer la fisiopatología de las dislipidemias. 3. Definir el mecanismo de acción para reducción del colesterol por las estatinas. 4. Establecer las diferencias farmacocinéticas y farmacodinamias de las diferentes estatinas, relacionándolos con su potencia. 5. Conocer los efectos adversos de las estatinas 6. Identificar los efectos terapéuticos y adversos del uso de los fármacos que inhiben la absorción de los ácidos biliares y colesterol. 7. Comparar la potencia y eficacia de los fármacos que actúan en la reducción del colesterol. 8. Determinar la influencia de los fibratos y acido nicotínico en el metabolismo de los lípidos. 9. Establecer aspectos farmacológicos relevantes y efectos adversos de los fibratos y acido nicotínico. 10. Conocer los efectos de los ácidos omega 3 en el metabolismo de los lípidos. EI ERARIO E OE EUA Densidad (g/m!) 0,98-1,006 1,006-1,019 1,019-1,063 1,089-1,210 Diámetro (nm) 30-80 25-35 18-25 5-12 Lípidos totales 90 82 75 67 [% de peso] Fosfolípidos (%) 18 20 23 29 Triglicéridos (%) 57 31 9 5 Colesterol (%) 7 17 33 47 22 Proteínas (%) 2 10 16 25 40 Apoproteinas Al, B48, Cl, Cll, Clll, E 8100, Cll, Cill, E B100, Cll, Clll, E B100 Al, All, AIV HDL: lipoproteínas de alta densidad; IDL: lipoproteínas de densidad intermedia; LDL; lipoproteínas de baja densidad; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; QM: quilomicrones. ino Sin! Codón de terminación A] AÑ Proteina ——___— _—ñ apoB48 apoB100 FIGURA 20-2. Edición de apoB mARN. El gen apoB, con exones represen: tados por rectángulos e intrones por líneas, se transcribe en el intestino Y el hígado. En el intestino, pero no en el hígado, un complejo proteico que contiene apobec-1 modifica un solo nucleótido en apoB mARN. Como fe-. sultado, el codón que contiene este nucleótido se convierte a un codón de terminación prematura, indicado por la X roja. La proteína sintetizada en intestino (apoB48) es sola 48% del largo de la proteína de longitud completa que se sintetiza en el hígado [apoB 100). Dislipidemias • Las alteraciones del metabolismo lipídico que cursan con un aumento en los niveles plasmáticos de colesterol y/o triglicéridos y una disminución de los niveles de HDL se engloban genéricamente bajo la denominación de dislipidemias y • Afecta a más del 15 % de la población adulta en los países occidentales. Transporte de lipoproteínas Acetil-CoA + acetoacetil-CoA HMG-CoA | HMG-CoA. reductasa á ico H— PISK-proteína cinasa B > fenos y Ácido mevalónico | (PK8/AKt) angiogénesis : Isopenteniladenina (ARNt) bh Isopentenil-PP_ Selenoproteínas: glutatión-peroxidasa E Geranil-PP HF Proteínas isopreniladas Farnesil-PP E Colesterol | Racl =+ Á NADPH-oxidasa y estrés oxidativo oa | RhOA—=> | eNOS, t-PA ÑET-1, PAL-1, receptor AT, Á Migración y proliferación celular d inflamación Ras —» ll Proliferación e hipertrofia celular Rap — Agregación plaquetaria, replicación celular Figura 27-1. Vía de síntesis del colesterol e intermediarios isoprenoi- des. AT!: receptor de la angiotensina; ET-1: endotelina 1; HMG-CoA- reductasa: 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A-reductasa; eNOS: óxi- do nítrico-sintasa endotelial; PAI-1: inhibidor del activador del plas- minógeno tisular; PI3K: fosfatidilinositol-3-cinasa; PKB/Akt: fosfatidil- inositol-3-cinasa/proteincinasa B; t-PA: activador del plasminógeno tisular. 2. Clasificación de las dislipidemias Tipo 1 Ihiperquilomicronemia] tn (> 750 mg/dl) Tipo lla [hipercolesterolomia N familiar) Tipo lb [hiperlipidermia familiar n combinadal Tipo 1l (disbetalipoproteinemia ”n mt familiar) [remanentes] [300-800 mg/dl Tipo IV [hipertrigliceridemia mt familiar! [250-750 mg/dU Tipo Y Ihipertrigliceridemia tn tt mixta) (> 750 mg/dtl $” tt NA qm (250-500 mg/dl) a (250-350 mg/dl) 1 mM (300-600 mg/dU 0/1 N/4 1 / HDL: lipoproteínas de alta densidad; 1DL: lipoproteinas de densidad intermedia; LOL: Lpoproteinas de baja densidad; VLOL: lipoproteínas de muy baja densidad; t: aumento; |: reducción; N: normal; 0: sin cambio. Tratamiento de las dislipidemias • Tratamiento dietético: primer paso en el tratamiento del paciente. • Identificar y controlar los factores de riesgo: tabaquismo , sedentarismo, consumo de alcohol, obesidad, estrés, hipertensión arterial y diabetes. • Descartar que la hiperlipidemia no sea secundaria a otras enfermedades o a la administración de fármacos. • Tratamiento farmacológico: • Disminuir los niveles plasmáticos de LDL-C, inhibiendo su síntesis hepática (inhibidores de La HMG-CoA-reductasa). la degradación de los RLDL (inhibidores de PCSK9) o la reabsorción intestinal del colesterol o su absorción intestinal (secuestrantes de ácidos biliares , ezetimiba y esteroles y estanoles vegetales). • Disminuir los niveles de triglicéridos, ya sea disminuyendo su síntesis y/o liberación o aumentando su catabolismo y el de las VLDL (fibratos). lnhibidores de la HMG-CoA-reductasa (estatinas) Las estatinas (atorvastatina, fluvastatina , lovastatina , pivatastatina , pravastatina, rosuvastatina y simvastatina). Mecanismos de acción: una inhibición potente, competitiva y reversible de la HMGCoA-reductasa, la enzima limitante de la síntesis endógena del colesterol. Producen: una reducción dosis-dependiente de los niveles plasmáticos de colesterol rotal (20-45 %), LDL-C (25-65 %) y triglicéridos (5-20 %) y un discreto aumento de los niveles plasmáticos de HDL -C (5- 12 %). lnhibidores de la HMG- CoA-reductasa (estatinas) • Reducen de los niveles de triglicéridos es más acusada cuando los valores basales son> 250 mg/100 ml y está mediada por la menor producción de VLDL y un mayor aclaramiento de lipoproteínas remanentes en el hígado . • Disminuyen la síntesis de apo-B 100 (representa el 95 % del contenido proteico de las LDL), apo-CII, apo-CIII y apo-E y aumentan la de apo-AI y apo-AII, que representan el 80 % del contenido proteico de las HDL -C. IS O ARRE ES Revierten la disfunción endotelial Efectos antioxidantes Efectos sobre la placa de ateroma Acciones antitrombóticas Acciones protectoras cardiovasculares Aumentan la síntesis y liberación endotelial de NO: aumentan la expresión de eNOS e inhiben la actividad de la NADPH-oxidasa y la formación de radical superóxido Inhiben la apoptosis de las células endoteliales y aumentan las células madres endoteliales Son potentes antioxidantes: reducen las LDL oxidadas y previenen los efectos prooxidantes de la angiotensina 1! y la endotelina 1 Inhiben la difusión de los radicales libres generados en el interior de las lipoproteínas en condiciones de estrés oxidativo Inhiben el proceso inflamatorio: acumulación de macrófagos y expresión de citocinas proinflamatorias (NF-xB, TNF-«, MCP-1, IL-1 e IL- 6, M-CSF] y moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM, selectinas]. Inhiben el LFA-1, que estimula la extravasación de leucocitos y la activación de linfocitos T Reducen los niveles de marcadores inflamatorios (PCR, TNF-a e IL-6) Disminuyen la expresión de metaloproteinasas que degradan la cubierta fibrosa de la placa de ateroma inhiben la agregación plaquetaria y potencian las acciones antiagregantes del NO Disminuyen la sintesis de tromboxano A, y la expresión del factor tisular Aumentan la fibrinólisis: reducen la expresión de PA!-1 y aumentan la de t-PA en las células endoteliales Disminuyen la presión arterial Inhiben la migración, hipertrofia e hiperplasia de las células musculares lisas vasculares y la proliferación neointimal Facilitan la regresión del remodelado cardiovascular en pacientes hipertensos o con insuficiencia cardíaca Inhiben la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona eNOS: óxido nitrico-sintasa endotelial; ICAM-1: molécula de adhesión intracelular 1; IL: interteucinas; LFA-1: antígeno 1 asociado a la función linfocitaria; M-CSF: factor estimulante de colonias de macrófagos: MCP-1: proteína quimiotáctica de monocitos; NF-xB: factor nuclear kappa B; NO: óxido nítrico; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno tisular; PCR: proteina C reactiva; TNF-a: factor de necrosis tumoral alfa; t-PA: activador del plasminógeno tisular; VCAM-1: molécula de citoadhesión vascutar 1. Tabla 27 Fármacos con los e interactúan las Inhibidores de CYP3A4 [aumentan las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, lovastatina y simvastatina] + Macrólidos: claritromicina, eritromicina, telitromicina + Antifúngicos imidazólicos: fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol Inhibidores de proteasas: indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tripanavir Antidepresivos: fluvoxamina, nefazodona Antagonistas del calcio: diltiazem, verapamilo Antivíricos: boceprevir, telaprevir Otros: amiodarona, amlodipino, boceprevir, conivaptán, delavirdina, dronedarona, propoxifeno, ranolazina, sildenafilo, telaprevir, ticagrelor, zumo de pomelo, zafirlukast Inductores de CYP3A£ y CYP2C9 (disminuyen las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, lovastatina y simvastatina) + Barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, griseofulvina, rifampicina Inhibidores de CYP2C9 (aumentan las concentraciones plasmáticas de fluvastatina y rosuvastatina] + Amiodarona, antidepresivos [fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina), fluconazol, isoniazida, miconazol, metronidazol, sulfametoxazol, trimetoprima Otros laumentan las concentraciones plasmáticas de estatinas] + Ciclosporina, colchicina, everolimús, gemfibrozilo, sirolimús, tacrolimús Indicaciones clínicas de las estatinas Reducir los niveles de LDL-C en pacientes hipercolesterolémicos y en aquellos con hipercolesterolemia familiar heterocigota. En la hipercolesterolemia familiar homocigota (lla) su eficacia es menor, ya que hay carencia de RLDL. Fibratos Son agonistas de los receptores nucleares activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR-α). Disminuyen la síntesis de triglicéridos y la secreción hepática de VLDL y aumentan la expresión de la lipoproteinlipasa en el endotelio vascular y el catabolismo de los triglicéridos. Reducen los niveles plasmáticos de VLDL y triglicéridos (20- 50 %) y aumentan los de HDL-C (10-20 %). Sin embargo , apenas modifican , o incluso aumentan los de LDL-C. Producen reacciones adversas digestivas (náuseas, diarrea. dolor abdominal, aumento de transaminasas. cutáneas (prurito, exantemas). neurológicas [cefaleas, inestabilidad, fatiga). impotencia y miopatías. Activación de PPARa T Síntesis de apoA-1 1 Sintesis de apoC-111 7 Oxidación y apoA-il en los en los hepatocitos de ácido hepatocitos y graso en los 1 Expresión de lipoproteina hepatocitos | lipasa en las camas vasculares musculares THDL en plasma! | 1 Captura de ácido graso Sintesis de en las células musculares triglicéridos y 7 Oxidación de ácido graso en las células musculares (ricos Acido nicotínico VLDLen ——= LDLen TE de plasma SE , 1 reducido reducido É as PR __——— de 4 plasma aumentado 1 r Excreción de He de niacina E ap pode en peor is aumentada le apoA-' Niacina A reducida FIGURA 20-13. Influencia de niacina en el metabolismo de lípidos. Niacina reduce los niveles de triglicéridos y LDL y eleva el HDL, La activación por nia- cina de un receptor acoplado a la proteína G en los adipocitos induce una reducción en la actividad de lipasa hormono-sensible en el tejido adiposo, lo cual aumenta el flujo de ácidos grasos libres al hígado. Este flujo disminuido de ácidos grasos libres reduce la sintesis hepática de triglicéridos y fimita la síntesis de VLDL. Debido a que LDL se deriva de VLDL, la disminución en la síntesis de VLDL reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol LDL. Niacina también aumenta la vida media de apoAl, una importante apofipoproteína en HDL. Los niveles incrementados de apoAl elevan directo los niveles plasmáticos de HDL y también pueden aumentar el transporte reverso de colesteral, la entrega de colesterol de HDL al hígado, y la excreción de colesterol en la bilis. lnhibidores de la PCSK9 + La colestiramina, el colestipol y el colesevelam son resinas catiónicas insolubles de intercambio catiónico, mientras que el detaxtrán (o colextrán) es S S a 0 S st Es! A 4 un derivado del polisacárido dextrano. + En el intestino delgado se unen a los ácidos biliares cargados negativamente, formando complejos que no se absorben. * Inhiben la circulación enterohepática de ácidos biliares y la absorción digestiva de colesterol, cuya eliminación por vía fecal aumenta hasta 10-15 veces. * Estimula la 7alfa-hidrolasa hepática, la enzima limitante de la conversión del colesterol en ácidos biliares + Aumenta la densidad de RLDL y la captación hepática de LDL-C disminuyendo sus niveles plasmáticos Secuestrante IÓ + Aumenta la actividad de la HMG - CoA-reductasa, lo que constituye la base para asociar resinas y estatinas de ácidos * Producen náuseas, distensión abdominal, meteorismo y estreñimiento. Reducen la absorción de vitaminas liposolubles y de múltiples fármacos. e Son útiles en pacientes con hipercolesterolemias (Ilb) que no se controlan con estatinas o en las que éstas están contraindicadas. Monoglicérido Colesterol 1 / Fostolípido ido gras _Mido graso Sal billar Membrana Membrana apical basolateral Ezetimiba Colesterol ACAT ABOGSIGS _/Monogicérido Ácido graso Ezetimiba Inhibe la proteína NPC1L1 en la membrana del borde en cepillo de los enterocitos del yeyuno , disminuyendo la absorción intestinal de colesterol (50 %) y de estanoles vegetales. Reducir los niveles de LDL-C en un porcentaje similar al que se consigue con dosis altas de estatinas (40-80 n1g/día), Disminuye el riesgo de miopatías y hepatopatías. Aumenta ligeramente los niveles de HDL-C (3-8 %) y disminuye los de triglicéridos (10 %). Produce diarrea, dolor abdominal, cefaleas y aumentos de transaminasas en pacientes tratados también con estatinas. UNIVERSIDAD DE EL SALVADOR FACULTAD DE MEDICINA Depto. De Fisiología y Farmacología Unidad de Farmacología Fármacos Vasodilatadores 5 At Mo Leo eLo] TT ¡EEE IMITAR TAE y a MD REGULACIÓN CARDIOVASCULARY | 4 | DE LA PRESIÓN ARTERIAL R 0 Sistema Renina Angiotensina: Aldosterona p A > 3 C X RVP • La distribución del flujo sanguíneo se controla por el tono de los vasos de Resistencia; y el volumen de sangre circulante lo hace mediante los vasos de capacitancia. • Las células de músculo liso son la unidad regulatoria funcional del tono vascular tanto en arterias como venas, el cual se mantiene a merced de diversas vías de transducción de señales, las cuales adquieren importancia como blancos farmacológicos. CONTRACCIÓN Y RELAJACIÓN DE LA CÉLULA MUSCULAR LISA VASCULAR • El tono venoso juega un papel importante para determinar el volumen sanguíneo circulante. • Las venas son muy distensibles (pueden acomodar grandes cambios de volumen con pequeños cambios en la presión) y contienen alrededor de 70% del volumen sanguíneo en el reposo. • La venoconstricción moviliza estos depósitos para aumentar el volumen efectivo de sangre circulante, lo que permite la perfusión de lechos vasculares adicionales. MUSCULO LISO VASCULAR ➢El músculo liso vascular usa interacciones cíclicas entre la actina y Ia miosina para generar fuerzas. ➢Sus procesos de contracción y relajación están regulado por la concentración del calcio Ca+ intracelular, que suele ser 10000 veces menor que la concentración extracelular (2 mM). ➢El abrupto gradiente de Ca2+ transmembrana se mantiene por la relativa impermeabilidad de la membrana plasmática al Ca+ y por las acciones de las bombas de la membrana que exportan de forma activa el Ca2+ desde la célula. CONTRACCIÓN MUSCULAR LISA ➢El grado de contracción de las células de músculo liso vascular (CMLV) depende directamente del grado de fosforilación de la cadena ligera de la miosina (MLC20). ➢Dicha fosforilación depende, a su vez, de la actividad de la cinasa de la cadena ligera de la miosina (MLCK), que fosforila (y activa) a la MLC20, y de la actividad de la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina (MLCP), que desfosforila (e inactiva) a la MLC20. RELAJACIÓN MUSCULAR LISA ➢La relajación muscular se produce cuando disminuye la [Ca2+]. ➢Esto reduce la actividad de la MLCK y hace que predomine la actividad de la MLCP, que desfosforila a la MLC20 VASCULATURA Y FUNCIÓN CARDÍACA • Los cambios fisiológicos o fisiopatológicos en el tono vascular pueden tener un impacto significativo en la perfusión tisular y en el gasto cardíaco. • La vasoconstricción y el aumento de la resistencia vascular incrementan la poscarga ventricular, o el estrés de la pared ventricular sistólica. • El volumen y grosor del ventrículo izquierdo contribuyen al estrés experimentado por el ventrículo que se contrae. • La venoconstricción y el aumento derivado en el retorno sanguíneo al corazón elevan la precarga ventricular, definida como el estrés de la pared ventricular al final de la diástole. • Estos cambios afectan directo el volumen sistólico del corazón a través del mecanismo de Frank-Starling. REGULACIÓN DEL TONO VASCULAR ➢El músculo liso vascular integra una variedad de señales para regular su tono: ▪ Factores ambientales locales. ▪ Moléculas señalizadoras derivadas del endotelio. ▪ Neurotransmisores. ▪ Hormonas. VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES 1. Activación receptores acoplados a proteína G (GPCR) asociadas con proteínas Gq heterotriméricas activa a fosfolipasa C (PLC) para producir IP3 y diacilglicerol (DAG). IP3 estimula la liberación de Ca2+ de los depósitos intracelulares al activar a los receptores IP3 en el retículo sarcoplásmico. DAG activa la proteína cinasa C, que también promueve Ia contracción a través de varios eventos de fosforilación. 2. Los GPCR acoplados a proteínas G heterotrimericas estimulan el intercambio nucleotido en la proteína G RhoA. RhoA activa a Rho cinasa para fosforilar e inactivar a MLC fosfatasa, manteniendo así la fosforilación de MLC. Esta vía provee un mecanismo para mantener la contracción del musculo liso mas allá de aumentos transitorios en el Ca2+ intracelular. 3. Activación de los receptores acoplados a Gi inhibe a adenilil ciclasa y por tanto disminuye la producción de la adenosina monofosfato cíclica (AMPc). La AMPc reducida disminuye la actividad de la proteína cinasa A (PKA), lo que alivia la inhibición de MLCK. 1. Los receptores acoplados a G, estimulan la formación de AMPc, la activación de PKA, la inhibición de MLCK y la apertura del canal de K+ regulado por ATP (K+ATP). 2. El óxido nítrico (ON) activa guanilato ciclasa soluble (sGC) para producir guanosina monofosfato cíclica (cGMP), la cual activa la proteina cinasa G (esto es, la proteína cinasa dependiente de cGMP), que fosforila a varios blancos en la cascada de señalización que activan a MLC fosfatasa para inhibir el ciclo raniosina-actina, inhibir la movilización de Ca2+ y aumentar el secuestro, y activar a los canales de K+ dependientes de Ca2+ . Estas acciones concertadas inducen la relajación del musculo liso. Vasoconstricción Vasodilatación Punto en común de las vías vasodilatadoras: apertura de los canales de K+; que lleva a hiperpolarizar la membrana. Dificulta que la membrana plasmática se despolarice lo suficiente para que se abran los canales de Ca+ tipo L activados por voltaje, lo que inhibe la contracción de la célula del musculo liso FACTORES ENDOTELIALES ➢Las células endoteliales vasculares juegan un rol crucial en la regulación del tono del musculo liso vascular a través de contactos celulares directos y la elaboración de moléculas señalizadoras. ➢Entre estas el ON, los factores hiperpolarizantes derivados del endotelio, la prostaciclina y la endotelina son los de mayor relevancia farmacológica. Regulación endotelial mediada por ON ➢Las células endoteliales vasculares sintetizan ON en respuesta a varios estímulos como el esfuerzo de cizalla, acetilcolina, histamina, bradicinina, esfingosina-1-fosfato, serotonina, sustancia P y ATP. ➢Estos factores elevan el Ca2+ citosólico el cual activa el complejo Ca2+/calmodulina (Ca2+/CaM), que estimula óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), una enzima que cataliza la formación de ON a partir de L-arginina. ➢El ON difunde desde la célula endotelial a las células del musculo liso vascular subyacentes, donde activa a guanilato ciclasa y promueve la relajación de la célula del musculo liso. ON también puede activar directo a los canales de K+ dependientes de Ca+, contribuyendo a la relajación al hiperpolarizar la célula del musculo liso. REGULADORES HUMORALES • Angiotensina II y Vasopresina son potentes vasoconstrictores al activar receptores acoplados a Gq: AT1 y V1, respectivamente; aumentando la RVP y el volumen intravascular en respuesta a hipovolemia a través de acciónes coordinadas en vasculatura y riñones. • Péptidos natriuréticos auriculares y cerebrales liberados en respuesta a hipervolemia, inducen vasodilatación. • Histamina y Bradicinina también actúan como vasodilatadores. Estímulo para ns á Riñón KE Í Renina (enzima) Enzima convertidora de angiotensina (endotelio) Angiotensinógeno (453 aa) [ | — a | JA Ansiotensina I | Angiotensina Il —M = Angiotensina Il (8 aa) [ Sistema >) cardiovascular Wasoconstricción T Presión arterial Aldosterona Enzima convertidora de angiotensina (endotelio) Corteza suprarrenal Acciones mediadas por los receptores AT de la angiotensina II Se utilizan en enfermedades crónicas de alta prevalencia: ✓Hipertensión arterial ✓Cardiopatía isquémica ✓Insuficiencia cardíaca ✓Arteriopatías cerebrales y periféricas ✓Disfunción eréctil ✓Hipertensión pulmonar Múltiples vías de transducción de señales convergen en el aparato contráctil del musculo liso vascular, lo que ofrece numerosos blancos para la intervención farmacológica, gracias al desarrollo de tratamientos que toman en cuenta los fenómenos moleculares que regulan el tono vascular y que constituyen su escenario farmacodinámico. En todas estas enfermedades se producen alteraciones dinámicas , caracterizadas por un aumento de la contractilidad vascular, y alteraciones estructurales, caracterizadas por hipertrofia e hiperplasia celular y fibrosis, que producen un remodelado de la pared arterial con un aumento del cociente entre la capa media y la luz del vaso y una disminución de la elasticidad vascular . MECANISMOS FARMACOLÓGICOS VASODILATADORES Bloqueo de los canales de Calcio tipo L (p. ej., antagonistas del calcio). Activación de canales de K+, cuya apertura conduce a la hiperpolarización de la membrana y el cierre de los canales tipo L (p. ej., nicorandil, minoxidil y diazóxido). Aumento de la salida de Calcio del citosol a través de: •Activación del intercambiador Na+/Ca++. •PMCA •SERCA . Reducción de la sensibilidad de las proteínas contráctiles al Calcio mediante la inhibición de la Rho-cinasa. Vasodilatadores arteriales Hidralazina Agonistas de los canales de K+ minoxidilo, diazóxido Vasodilatadores venosos Nitratos Vasodilatadores arteriovenosos lnhibidores neurohumorales Moduladores del sistema nervioso simpático Bloqueantes a- adrenérgicos: doxazosina, prazosina, terazosina, tamsulosina Agonistas de los receptores a2- adrenérgicos presinápticos centrales Agonistas de los receptores imidazolínicos Estimulantes de los receptores dopaminérgicos: dopamina Bloqueantes de la neurona adrenérgica lnhibidores del sistema renina-angiotensina- aldosterona lnhibidores de la renina: aliskireno lnhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) Antagonistas de los receptores AT1 lnhibidores de los receptores de aldosterona Antagonistas de la endotelina Antagonistas de los receptores ETA: ambrisentán Antagonistas de los receptores ET"' y ET 8: bosentán, macitentán De acción directa Antagonistas de los canales L de Ca2 Fenilalquilaminas: verapamilo Dihidropiridinas: nifedipino, amlodipino lecarnidipino Benzotiazepinas: diltiazem lnhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) PDE-3: teofilina, papaverina, amrinona, milrinona PDE-5: sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo Aumentan los niveles celulares de AMPc Agonistas B2- adrenérgicos, dopamina, dobutamina, adenosina, PGl2 y análogos Aumentan los niveles celulares de GMPc Óxido nítrico, nitroprusiato Activadores de la guanililciclasa soluble: riociguat Péptidos natriuréticos: nesiritida CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS CON PROPIEDADES VASODILATADORAS Perfil farmacocinético de los bloqueantes de los canales de calcio Efectos clínicos de los bloqueadores de los canales de calcio ➢Disminuyen la fuerza contráctil del miocardio, lo que reduce los requerimientos de oxígeno del miocardio. ➢El bloqueo del canal de calcio en el músculo liso arterial disminuye la presión arterial e intraventricular. ➢Algunos de estos medicamentos (p. ej., verapamilo, diltiazem) también poseen un efecto antiadrenérgico inespecífico, que puede contribuir a la vasodilatación periférica. Donadores de ON CLASES FARMACOLÓGICAS Distintas formulaciónes de nitratos proveen una base para el uso preferencial de agentes específicos y formas de dosificación en ciertos escenarios. NTG oral y el dinitrato de isosorbide tienen baja biodisponibilidad: las reductasas de los nitratos orgánicos en el hígado metabolizan estos fármacos con rapidez. NTG o dinitrato de isosorbide pueden administrarse por vía sublingual para rodear el efecto de primer paso y obtener niveles sanguíneos terapéuticos en minutos. La administración IV de NTG se indica cuando es necesario ajustar de forma continua el efecto del fármaco (angina inestable o insuficiencia cardíaca aguda). Nitroglicerina tiene una vida media corta (5m.) Los preparados farmacéuticos bucales y transdérmicos de liberación lenta de NTG proveen niveles terapéuticos estables útiles para prevenir la angina en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable. FARMACOCINÉTICA Dentro del cuerpo, los donadores de oxido nítrico se reducen químicamente a liberar ON, el cual activa guanilato ciclasa soluble (principal receptor fisiológico) relajando al musculo liso y provocando dilatación a predomino venoso. La venodilatación aumenta la capacitancia venosa, lo que induce un descenso en el retorno sanguíneo al ventrículo derecho y, en consecuencia, una disminución en el volumen y la presión diastólica final de los ventrículos izquierdo y derecho. La reducción en la precarga disminuye la demanda miocárdica de 02 al tiempo que agiliza la perfusión subendocardica debido a menos estrés diastólico de la pared. Efectos ligeros en la vasodilatación arterial reducen la poscarga y mejoran el flujo sanguíneo en las arterias coronarias, todo lo cual contribuye a un mejor equilibrio entre el suministro y la demanda miocardica de 02. En la circulación coronaria, NTG dilata de modo predominante las grandes arterias coronarias epicardicas con solo mínimos efectos en los vasos de resistencia coronarios . Agente antiplaquetario. Los aumentos en Ia cGMP plaquetaria mediados por oxido nítrico inhiben la agregación plaquetaria. FARMACODINAMIA Contraindicados en pacientes con hipotensión, al igual que en aquellos con presión intracraneal elevada, porque la vasodilatación de las arterias cerebrales mediada por ON puede elevarla aún más. No se aconsejan los nitratos para el dolor anginoso asociado con miocardiopatía hipertrófica porque la obstrucción del eflujo puede exacerbarse con las reducciOnes en la precarga. Los nitratos también deben usarse con cautela en pacientes con insuficiencia cardiaca diastólica que dependen de una elevada precarga ventricular para un óptimo gasto cardíaco. Deben evitarse en pacientes que toman inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V. Toxicidad por cianuro (alteraciónes acido-básicas, arrítmias cardíacas, muerte) y por tiocianato que puede ocurrir en pacientes con disfunción renal (desorientación, psicosis, espasmos musculares y convulsiones). Nitratos mas utilizados: ➢ Nitroglicerina (Ntg). ➢ Dinitrato de isosorbide. ➢ 5-mononitrato de isosorbide. ➢ Nitroprusiato sodico Orgánicos InorgánicoComparten un mecanismo de acción común, difieren en sus vías de administración y farmacocinética, lo que lleva a importantes diferencias en su utilidad terapéutica. Ó Nitroprusiato sódico dilata venas y arterias. Se usa por vía intravenosa para el efectivo control hemodinámico en urgencias hipertensivas e insuficiencia cardiaca grave. Su rápido inicio de acción, corta duración y alta eficacia obliga a infundirse con un monitoreo continuo de la PA y una cuidadosa adaptación de la dosis al efecto. TOXICIDAD Y CONTRAINDICACIONES Medicamentos de nitrato y nitrito utilizados en el tratamiento de la angina de pecho Los nitratos en el tratamiento de la angina Efecto Mecanismo y resultado Disminución del wolumen wentricular CDisminucién de la presión arterial Disminución del tiempo de eyección vasodilatación de las arte- rias coronarias eplicárdicas Alimento del flujo colateral Disminución de la presión diastólica del ventrículo i=- aquierdo Posibles efectos nocivos Taquicardia refleja Alimento reflejo en la con tractilidad Posibles efectos beneficiosos Disminución del trabajo y el requerimiento de oxígeno del miocardio ¿Alivio del espasmo de la arte- ria coronaria Perfusión mejorada del mio- cardio isquémico Perfusión subendocárdica me- jorada Mayor requerimiento de ox gene en el miocardio; dismi- nución del tiempo de perfu- sión diastólica y perfusión coronaria ¡Aumento del requerimiento de oxígene en el miocardio Abridores del canal de K+ ➢Causan vasodilatación arterial directa al abrir los canales de K+ ATP en la membrana plasmática de las células del musculo liso vascular, lo que induce la hiperpolarización de la membrana y evita la apertura del canal de ca2+. ➢Aunque no suelen emplearse como agentes de primera línea debido a los múltiples efectos adversos, son útiles para la hipertensión resistente. Minoxidil y nicorandil: ▪ Actúan ante todo en las células del musculo liso arterial y por tanto bajan la presión sanguínea arterial. ▪ Efectos adversos: cefalea y rubor causados por la excesiva dilatación de las arterias cerebral y cutánea; edema periférico (corregible con diuréticos). ▪ El descenso en la presión arterial cuando se usan en tratamiento único, a menudo desencadena activación simpática, taquicardia refleja y aumento en la demanda miocárdica de 02 (corregible con bloqueadores beta-adrenérgicos). Potenciadores de cGMP lnhibidores de Ia fosfodiesterasa tipo V: ➢ Sildenafilo, vardenafil, tadalafil y avanafil. ➢ Previenen la hidrólisis de cGMP a 5'-GMP, así, potencian los efectos de la producción de cGMP inducidos por sGC en la relajación del musculo liso. ➢ PDE5 se expresa en especial en el musculo liso del cuerpo cavernoso, pero también en las células del musculo liso retiniano y vascular. ➢ Indicaciónes clínicas: ❑ Disfunción eréctil (liberación de ON desde las terminales nerviosas peneanas activa a sGC, aumenta el cGMP celular y se da la relajación del musculo liso, el flujo entrante de sangre y la erección. ❑ A altas dosis han demostrado eficacia en el manejo de la hipertensión pulmonar. CLASES FARMACOLÓGICAS Interacciones farmacológicas: ❑ Potencialmente peligrosas: Sildenafilo, vardenafil, tadalafil y avanafil con los nitratos. ❑ Pacientes que toman a-bloqueadores deben vigilarse con cuidado al añadir inhibidores de PDES. ❑ La administración conjunta de inhibidores de PDES con otros antihipertensivos (p. ej., bloqueadores del canal de Ca2+) por lo general se considera segura; sin embargo, tales pacientes deben vigilarse de cerca. Perdida de la audición neurosensorial súbita en un pequeño numero de pacientes que toman inhibidores de PDES, y su uso parece aumentar al doble el riesgo de perdida de la audición. Perdida de la visión debido a neuropatía óptica isquémica no arterítica con el uso de inhibidores de PDES. Los inhibidores de PDES son metabolizados en el hígado por citocromo P450 3A4. FARMACOCINETICA Actúan en la vía de señalización de ON para potenciar la relajación del musculo liso. Estos agentes inhiben Ia fosfodiesterasa tipo V estimulan la producción de cGMP, lo que potencia la vasodilatación. FARMACODINAMIA Los efectos adversos derivan ante todo de una vasodilatación inducida por fármacos en la vasculatura sistémica (lechos vasculares cutáneos y cerebrales producen cefalea y el rubor; infarto miocárdico y la muerte cardíaca súbita relaciónados con sildenafilo). En presencia de un exceso de ON (p. ej., el uso combinado de nitratos orgánicos con inhibidores de PDES), la inhibición de la degradación de cGMP puede amplificar en forma significativa el efecto vasodilatador de ON. La excesiva vasodilatación puede llevar a una hipotensión resistente grave, lo cual contraindica los PDES en pacientes medicados con nitratos orgánicos vasodilatadores. TOXICIDAD Y CONTRAINDICACIONES Riociguat ➢Estimulante de sGC aprobado para el tratamiento de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica e hipertensión arterial pulmonar. ➢Potencia la señalización de ON y la relajación del músculo liso por dos mecanismos: ▪ Estabiliza la interacción entre ON y sGC. ▪ Estimula directo la producción por parte de sGC de cGMP en forma independiente a ON. ➢Debe usarse con cautela en pacientes co riesgo de isquemia o que toma antihipertensivos en vista de su relación con hipotensión mas frecuente. Nesiritida ➢Es una forma recombinante del péptido natriurético tipo B que estimula al receptor unido a guanilato ciclasas en la membrana plasmática, lo que brinda una vía alternativa para la producción de cGMP de la célula del musculo liso vascular. ➢Debe administrarse como infusión intravenosa continua. ➢Indicado principalmente en insuficiencia cardíaca descompensada sin mostrar cambios en la mortalidad. Antagonistas del SN simpático • Prazosina: • Bloquea la activación del receptor α y causan vasodilatación. • Su efecto es mayor en las arteriolas que en las vénulas. • Causan una reducción significativa en la presión arterial y son útiles en el tratamiento de la hipertensión. • Terazosina: • Se usan en especial para inhibir la contracción del musculo liso no vascular (prostático) pero también tienen algunos efectos en la vasculatura. Antagonistas α - adrenérgicos • Tiene efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos en el corazón. • Estas acciones reducen el gasto cardíaco, que es un determinante importante de la demanda miocárdica de 02 y la presión sanguínea. • La inhibición sistémica de los receptores B adrenérgicos en las células del musculo liso vascular puede inducir a una vasoconstricción sin oposición a través de la estimulación a α1-adrenergica y, en consecuencia, un aumento en la resistencia vascular sistémica. Antagonistas β - adrenérgicos Usos clínicos de los beta bloqueadores ➢Aunque no son vasodilatadores (a excepción del carvedilol y el nebivolol), los fármacos bloqueadores beta son extremadamente útiles en el tratamiento de la angina de esfuerzo y se consideran fármacos de primera línea en la angina de esfuerzo crónica. ➢Los efectos beneficiosos de los agentes bloqueadores beta están relacionados con sus efectos hemodinámicos (disminución de la frecuencia cardiaca, la presión arterial y la contractilidad) que disminuyen los requerimientos de oxígeno del miocardio en reposo y durante el ejercicio. ➢La frecuencia cardiaca más baja también se asocia con un aumento en el tiempo de perfusión diastólica que puede aumentar la perfusión coronaria. ➢Sin embargo, la reducción de la frecuencia cardiaca y la presión arterial, y en consecuencia, la disminución del consumo de oxígeno en el miocardio, parecen ser los mecanismos más importantes para el alivio de la angina y la tolerancia mejorada al ejercicio. ➢Contraindicaciones para el uso de los bloqueadores beta: ▪ Asma y otras afecciones broncoespásticas. ▪ Bradicardia severa. ▪ Bloqueo auriculoventricular. ▪ Síndrome de taquicardia-bradicardia. ▪ Insuficiencia ventricular izquierda grave e inestable. ➢Posibles complicaciones: ▪ Fatiga e intolerancia al ejercicio. ▪ Insomnio y sueños desagradables. ▪ Empeoramiento de la claudicación. ▪ Disfunción eréctil. Bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona ➢Efecto hipotensivo de los IECA’s. ▪ Reducción en el catabolismo de bradicinina, un vasorrelajante liberado en respuesta a estímulos infamatorios. ▪ Estimulación reducida de los receptores de angiotensina AT1 acoplados a Gq y Gi. ➢Antagonistas del receptor AT1. ▪ Inhiben la estimulación de estos receptores mediada por angiotensina II. ➢Inhibidor directo de renina. ▪ Aliskireno acaba de ser aprobado para el tratamiento de la hipertensión. ➢Antagonistas del receptor mineralocorticoide. ▪ Espirinolactona y eplerenona, efectivos en el tratamiento de hipertensión e insuficiencia cardíaca. Angiotensinógeno | Renina Angiotensina | bon Vasoconstricción Ñ Crecimiento Mecanismo de acción Bradicinina CA ECA-2 Angiotensina || ——————> Angiotensina (1-7) | po Les >» Productos inactivos Vasodilatación hcrecimiento INHIBIDORES DUALES DE LA ANGIOTENSINA II Y DE LA NEPRILISINA lnhibidores de la vasopeptidasa: ▪ Combinan la inhibición de la endopeptidasa neutra (EPN) o neprilisina y la ECA o la enzima convertidora de la endotelina (ECE). ▪ Al inhibir a la EPN, los péptidos natriuréticos auricular (ANP), cerebral (BNP) y tipo C (CNP) y la bradicinina prolongan su vida media, lo que produce un aumento de sus acciones, como vasodilatación, diuresis y natriuresis. ▪ Su eficacia depende de la inhibición dual de la EPN y de la ECA o ECE, con objeto de bloquear las acciones de la angiotensina II y la endotelina l. ILEPATRIL DAGLUTRIL Aún se encuentran en estudios Fase 2 y 3 Es una molécula única compuesta por el profármaco inhibidor de la neprilisina, el sacubitrilo, y el antagonista del receptor de la ANG II, el valsartán; aumenta los niveles de péptidos natriuréticos endógenos, al mismo tiempo que bloquea los efectos del aumento de la ANG II plasmática. Según ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con hipertensión, demuestran un efecto aditivo de la doble inhibición en la reducción de la presión arterial, evidenciando ventajas sobre valsartan solo. Eficacia: atenúa la disfunción y el remodelado cardíaco (estudios en ratas) debido a la disminución de la hipertrofia y la fibrosis cardíacas. Seguridad: menos riesgo de angioedema, mejor tolerabilidad. LCZ696 lnhibidores duales de los receptores de angiotensina y de la neprilisina: Inhibidores directos de renina ALISKIRENO INHIBE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DE LA RENINA DISMINUYE LAS CONCENTRACIONES DE ANGIOTENSINA I Y II Y DEALDOSTERONA ADMINISTRACIÓN ORAL, EFECTOS TOXICOS: HIPERPOTASEMIA. POTENCIAL TERATÓGENO UTILIZACION APROBADA UNICAMENTE PARA HIPERTENSIÓN ARTERIAL Farmacología de la hemostasia y trombosis. Farmacologia II, unidad I. DR. EDUARDO LÓPEZ LUCERO. FARMACOLOGIA DE LA HEMOSTASIA Y LA TROMBOSIS. La hemostasia es el proceso dinámico de regulación fina que mantiene la fluidez de la sangre, repara la lesión vascular y limita la pérdida de sangre, al tiempo que evita la oclusión vascular (trombosis) y la perfusión inadecuada de los órganos vitales. Causas frecuentes: defectos hereditarios o adquiridos en el mecanismo de coagulación y efectos secundarios de infección o cáncer.