aspectos moleculares del ciclo celular, Diapositivas de Biología Molecular

¡Descarga aspectos moleculares del ciclo celular y más Diapositivas en PDF de Biología Molecular solo en Docsity! UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA “Dr. Wilfredo Erwin Gardini Tuesta” ACREDITADA POR SINEACE RE ACREDITADA INTERNACIONALMENTE POR RIEV Semestre 2023-2 Docente: Mg. Li Hernández Edwin A. BASES MOLECULARES Y CELULARES DE LA MEDICINA II Fecha : Lunes 23 de octubre de 2023 CARDIOMIOCITO AL CICLO CELULAR MAMMA ANNAN A RAR MEE NENE EEE destruidas. CICLO CELULAR | Interfase | División ¡EEN e Y Po Mitosis ca ESOS ll CICLO CELULAR | Interfase | Fase G2 (GAP2) Melosis ca • Aumenta de tamaño, debido sintetiza gran cantidad proteínas. • Se incrementa número organelas: mitocondrias. • Se prepara para duplicación ADN. AAA TN AAA A  APOPTOSIS 2n (Diploide) de una cromátida cada cromosoma 23 Xx | = 46 PAR HOMÓLOGO 2n (Diploide) de dos cromátidas cada cromosoma A A a- -a 23 X HOMÓLOGOS DUPLICADOS • Pasa a la G 2, ultima etapa Interfase. • Aumenta síntesis de proteína. • Crece más el tamaño de la célula. O / PS 3 U [El > ; 3 Pay e - a Pr y Po-Y  .v División celular regulada Células Células con daño normales A Y en el ADN ID) (desrreguladas) Ys y División de células Y y A + cancerosas IN DN A 2, En células normales, la división celular se detiene eventualmente Condiciones externas: - Falta de nutrientes - Cambios de temperatura o de pH Pueden deener el crecimiento y la división - Presencia de células contiguas - Hormonas , ÓN Pueden estimular la mitosis - Factores de crecimiento (aran Casan) (amawoan) o D sin receptor para. ligando o ” 0 Si ) receptor figando ¡Respuesta! Mecanismos de regulación interna ¿Me divido o no me divido? Bases estructurales de la activación de las Cdk. La enzima se muestra en tres estados. (A) En el estado inactivo, sin la unión de la ciclina, el sitio activo está bloqueado por una región de la proteína llamada asa T (rojo). (B) La unión de la ciclina hace que el asa T desaloje el sitio activo, provocando la activación parcial de Cdk2. (C) La fosforilación de Cdk2 (por CAK) en un residuo de treonina localizado en el asa T activa aún más la enzima al cambiar la forma del asa T mejorando la capacidad de la enzima para unirse a sus sustratos proteicos. Las quinasas dependientes de ciclinas (Cdk) son enzimas que fosforilan (unen a grupos fosfatos). La unión del grupo fosfato actúa como un interruptor y hace a la proteína más activa. Una Cdk solitaria es inactiva, pero la unión a una ciclina la activa, la vuelve una enzima funcional y le permite que modifique proteínas blanco. Combinaciones entre varias ciclinas y Cdk en distintas etapas del ciclo celular de los mamiferos. La actividad de Cdk durante la fase G1 temprana es muy baja, lo que promueve la formación de complejos previos a la replicación en los orígenes de la replicación. Para la mitad del G1, la actividad de Cdk es evidente por la relación de Cdk4 y Cdk6 con las ciclinas de tipo D. Entre los sustratos para estas Cdk se encuentra la proteína reguladora pRb. La fosforilación de pRb conduce a la transcripción de varios genes, inclusive los que codifican para las ciclinas E y A, Cdk1 y proteínas participantes en la replicación. Transición de G1 a S : es impulsada por la actividad de la ciclina E-Cdk2 y los complejos ciclina A-Cdk2. Transición de G2 a M : se inicia por la activación de ciclina A- Cdk1 y los complejos ciclina B1-Cdk1, que se cree que fosforilan sustratos tan diversos como proteínas citoesqueléticas, histonas y proteínas de la envoltura nuclear. Ciclina de la fase M y Cdk (Cdk-M) inicia el ensamblaje del huso en la profase En la mayor parte de las células eucariotas, el huso mitótico se ensambla en el citoplasma y los cromosomas se compactan en el nucleoplasma. La rotura de la envoltura nuclear al final de la profase posibilita la interacción entre el huso y los cromosomas. Los tres componentes principales de la envoltura nuclear (los complejos del poro nuclear, la lámina nuclear y las membranas nucleares) se desensamblan en procesos separados. Se cree que todos estos procesos se inician con la fosforilación de sustratos clave por acción de cinasas mitóticas, sobre todo ciclina B- Cdk1. Los complejos del poro nuclear se desensamblan cuando se alteran las interacciones entre los complejos de nucleoporina y las proteínas se disocian en el medio circundante. La lámina nuclear se desensambla por despolimerización de los filamentos de lámina. En Las células humanas hay por Lo menos 6 complejos Cdk-ciclina diferentes que intervienen en la regulación del ciclo celular Cuando la célula se va a replicar. e U arupos: - Cdk-ciclina G1 Pasaje G1 a S y progresión de S. e. B 9 p CdkY - ciclina D Síntesis de ciclinas posteriores. Cdk6 - ciclina D GO Cdk 1 E Ciclina A . e . !] e . . . . E Ciclina A CiclinaD e iclina Cdk 4 . . ... . . . . CiclinaD * > . dk 6 : CiclinaE e == Cdk 2 . En Las células humanas hay por Lo menos 6 complejos Cdk-ciclina diferentes que intervienen en la regulación del ciclo celular Cuando la célula se va a replicar. y 4 arupos: - Cdk-ciclina G1 Pasaje G1 a S y progresión de S. e. 9 p : CdkY - ciclina D Síntesis de ciclinas posteriores. e Cdké - ciclina D Ca ctina A HF, > po Preparan para la fase S. - Cdk-ciclina G1/S 4, síntesis de enzimas que participan ..... is en la duplicación del ADN. | .. Cdk2 - ciclina E ES Ciclina A Icák E Ciclina D : . . . . . . CiclinaE e. e Cdk2 Cdk 1 ES . Mos En Las células humanas hay por Lo menos 6 complejos Cdk-ciclina diferentes que intervienen en la regulación del ciclo celular Cuando la célula se va a replicar. Cdk 1 e y grupos: - Cdk-ciclina G1 Pasaje G1 a S y progresión de S. Ciclina B Cdk4 - ciclina D Síntesis de ciclinas posteriores. Cdk6 - ciclina D GO Ciclina A Preparan para La fase S. - Cdk-ciclina G1/S 4, síntesis de enzimas que participan cm.s. ENO <cddimE en la duplicación del ADN. Estimulan ingreso a fase S. a. D o Cdk-cicli na S Activación de proteínas que participan , * Cdk2 - ciclina A en la replicación del ADN. . . . . . .. . . .. entr . $ - iclina D . A SS Cdk 6 : — . CiclinaE e. . . . e Cdk2 . . . Ci PUNTOS DE CONTROL https://www.youtube.com/watch?v=xbT1tO8SwNo Video : Los puntos de control del ciclo celular son: ⚫ Punto de control G1 : en la transición G1/S. ⚫ Punto de control G2 : en la transición G2/M. ⚫ Punto de control del huso : en la transición de metafase a anafase. PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR Un punto de control es una etapa en el ciclo celular eucarionte en la cual la célula examina las señales internas y externas, y “decide” si seguir adelante con la división o no. PUNTOS DE CONTROL Están involucrados Los complejos Cdk-ciclina E> PUNTO DE CONTROL 62| %R PUNTO DE CONTROL DEL HUSO - Control de La replicación del ADN Las mutaciones en Los genes dl responsables de estos puntos de control conducen a la - Control del apareamiento de Los cromosomas inestabilidad genética o - Control del tamaño celular cromosómica característica de Las células cancerosas - Presencia de nutrientes en el medio PUNTO DE CONTROL 61 0.0000 0 0 0........L.2...0s..L.o. Restablece la condición normal Muerte programada (APOPTOSIS) Punto de restricción  PUNTO DE CONTROL 61: DAÑO DEADN_ | Apop tosis o” daño en ADN l complejo ciclina Cdk inactivo Daño ADN > fp p53 célula se detiene en 61 imhibidora Cdk > Punto de control G2 Para cerciorarse de que la división celular se realiza sin problemas (produce células hijas sanas con ADN completo, sin daños), la célula tiene un punto de control adicional antes de la fase M, llamado punto de control G2. En esta etapa, la célula comprobará: • Integridad del ADN. ¿Está dañado el ADN? • Replicación del ADN. ¿El ADN fue completamente copiado durante la fase S? o <= ñ La célula examina su ADN E duplicado en preparación para La mitosis G2 G1 s BN Dos puntos de control en G2: 1) Punto de control del daño del ADN en G2 2) Punto de control del ADN no duplicado leuwro De corroc 62 Verifica: - Daño al ADN - Integridad de la replicación del ADN Punto de control del armado del huso Punto de contro! Punto de control mitótico de la segregación cromosómica del daño del DNA en Go Punto de control del DN”, ro duplicado Punto de contro! del daño del DNA en G:+ El mal funcionamiento de cualquiera de Los 3 puntos de control del daño del ADN Punto de control del daño del DNA en S Punto de O en las fases G1, S y 62 del Célula anómala , e Apo Sis ciclo celular y del punto de (daño en el ADN) e rte celular) control del armado del huso Cantidad ANORMAL de cromosomas mitótico en la fase M puede Oncogénesis conducir a una aotrerto % (desarrollo de tumores) CATÁSTROFE MITÓTICA '  DY Células con daño normales Y Y Células en el ADN (desrreguladas) As Ay YA A 2N División de células cancerosas En células normales, la división celular se detiene eventualmente Es capaz de detener el ciclo celular en Los puntos de control en células con el ADN dañado El control del ciclo celular por parte de los complejos Cdk-ciclina se encuentra en muchos casos alterado en células cancerosas Proteína que conduce a POS inhibición de Cák Con frecuencia no es funcional en las células cancerosas Cuando el daño es irreversible, p53 puede Los puntos de control en el ciclo celular permiten el crecimiento y reproducción correcto de las células. Cuando estos puntos de control fallan debido a diferentes factores estos permiten que las células mutantes se reproduzcan y sigan generando mas células mutantes originando así tumores que pueden ser cancerígenos y que finalmente pueden causar la muerte. CICLO CELULAR Y CÁNCER Las células cancerosas se comportan de manera diferente a las células normales del cuerpo. Muchas de esas diferencias están relacionadas con el comportamiento de la división celular. Por ejemplo, las células cancerosas pueden multiplicarse en un cultivo (fuera del cuerpo en una placa) sin que se adicionen factores de crecimiento, o señales proteicas que estimulan el crecimiento. Esto contrasta con células normales, las cuales necesitan factores de crecimiento para crecer en el cultivo. Las células cancerosas pueden crear su propio factor de crecimiento, tener vías de factor de crecimiento que estén atascadas en posición de “encendido” o en el contexto del cuerpo, incluso engañar a células vecinas para que produzcan factores de crecimiento. Propiedades de crecimiento de las celulas normales y las cancerosas. Las células normales típicas crecen en una caja de cultivo hasta que cubren la superficie con una monocapa. En cambio, las células que se transformaron por acción de virus o sustancias carcinógenas (o células malignas que se cultivaron a partir de tumores) crecen en cúmulos de muchas capas o focos. Las células de cáncer pueden dividirse muchas más veces, en gran parte porque expresan una enzima llamada TELOMERASA, que invierte el desgaste de los extremos del cromosoma que sucede normalmente durante cada división celular. La mayoría de las células de cáncer muestran alteraciones en el metabolismo de la glucosa. Comparadas con las células normales, las células cancerosas muestran un incremento en la captación de glucosa y en la glucólisis. Este incremento en el consumo de glucosa genera una mayor cantidad de metabolitos glucolíticos y aumenta la cantidad de ATP generado por la glucólisis. Una gran parte del carbono proveniente de la glucosa, en la forma de varios intermediarios glucolíticos se introducen en múltiples vías biosintéticas. La mayoría del piruvato generado durante la glucólisis es convertido en lactato en el citoplasma por acción de la enzima lactato deshidrogenasa y es secretado en vez de ser oxidado en la mitocondria. Efectos contrastantes de las mutaciones en los genes supresores tumorales (a) y los oncogenes (b). Mientras que una mutación en una de las dos copias (alelos) de un oncogén puede ser suficiente para hacer que la célula pierda el control del crecimiento, para inducir el mismo efecto deben eliminarse ambas copias de un gen supresor tumoral. Los oncogenes surgen de protooncogenes como efecto de mutaciones con ganancia de función, esto es, mutaciones que hacen que el producto del gen tenga nuevas funciones que conducen a la transformación maligna. Por el contrario, los genes supresores tumorales sufren mutaciones con pérdida de función o desactivación epigenética que los vuelven incapaces de limitar el crecimiento celular. La función de p53: guardián del genoma • Es posible que el gen TP53 tenga más nexos con el desarrollo del cáncer humano que cualquier otro componente del genoma. El gen obtiene su nombre del producto que codifica, p53, un polipéptido con masa molecular de 53000 dáltones. • p53 es un factor de transcripción que activa la expresión de una gran cantidad de genes referidos en la regulación del ciclo celular y la apoptosis. Uno de los genes mejor estudiados que activa p53 codifica una proteína llamada p21 que inhibe la cinasa dependiente de ciclina (cdk) que impulsa a la célula por el punto de verificación de G1. • La importancia de p53 como un arma antitumoral resulta más evidente en el hecho de que TP53 es el gen que con mayor frecuencia presenta mutaciones en los cánceres humanos; casi la mitad de todos los tumores humanos contienen células con mutaciones puntuales o deleciones de ambos alelos del gen TP53. • Además, las neoplasias formadas por células que tienen mutaciones TP53 se acompañan de un menor índice de supervivencia que aquellos que tienen el gen nativo TP53. La eliminación funcional de TP53 es un paso importante en la progresión de muchas células cancerosas hacia el estado maligno completo. Modelo de la función de p53. (a) La división celular normal no requiere la participación de p53. (b) Sin embargo, si el ADN de una célula se daña como resultado de la exposición a mutágenos, el nivel de p53 se eleva y actúa para detener la progresión de la célula por G1 o dirigir la célula hacia la apoptosis. (c) Si se desactivan ambas copias de TP53, la célula pierde la capacidad para detener el ciclo celular o derivar la célula hacia la apoptosis después del daño del ADN. Como resultado, la célula muere por falla de la mitosis o continúa su proliferación con anomalías genéticas, lo cual puede conducirla a la formación de una neoplasia maligna.