Biosíntesis de Lípidos: De Ácidos Grasos a Triacilgliceroles y Colesterol, Apuntes de Biología Celular

¡Descarga Biosíntesis de Lípidos: De Ácidos Grasos a Triacilgliceroles y Colesterol y más Apuntes en PDF de Biología Celular solo en Docsity! PA O ATEN elo ES Biosíntesis de lípidos Biosíntesis de lípidos Biosíntesis de ácidos grasos Ensamblaje en triacilgliceroles Biosíntesis del colesterol Metabolismo del colesterol Regulación y enfermedad e La síntesis de ácidos grasos tiene lugar en el compartimento en el que NADPH está disponible para la síntesis reductiva (es decir, donde la relación [NADPH]/[NADP+] es alta). Este es el citosol en animales y levadura. Animal cells, yeast cells Mitochondria + Fatty acid oxidation + Acetyl-CoA production + Ketone body synthesis + Fatty acid elongation Endoplasmic reticulum + Phospholipid synthesis + Sterol synthesis (late stages) + Fatty acid elongation + Fatty acid desaturation Cytosol + NADPH production (pentose phosphate pathway; malic enzyme) » [NADPH]J/[NADP”] high + Isoprenoid and sterol synthesis (early stages) +» Fatty acid synthesis ¿Cuáles son los principales vías para la producción de NADPH en el citosol? Fuentes de NADPH: coo” NADP* "NADPH, + H* coo” cHOH 50 + CH» malic enzyme CH3 E] Malate Pyruvate (a) NADP* NADP* Glucose Í : Ribulose 6-phosphate pentose phosphate pathway 5-Phosphate (b) - en los adipocitos: vía de las pentsas fosfato y la enzima málica - en hepatocitos y glándula mamaria: vía de las pentosas fosfato Recuerda que el citrato del CAC puede derivarse a los ácidos grasos (naturaleza anfibólica del CAC, lección 10) Pyruvate pyruvate | carboxylase Acetyl-CoA PEP AR nase Phosphoenolpyruvate (PEP) > ZA aditían PEP carboxylase ' etoglutarate A Pyruvate “a succinyl-CoA Figure 16-16 Lehninger Principles of Biochemistry, Seventh Edition 9 2017 W.H. Freeman and Company Y recuerda que las reacciones anapleróticas pueden reponer oxaloacetato a través de piruvato _ Pyruvate pyruvate carboxylase Acetyl-CoA PEP carboxykinase ÓN Phosphoenolpyruvate (PEP) 3 Oxaloacetate Citrate PEP carboxylase etoglutarate A Pyruvate “a succinyl-CoA Figure 16-16 Lehninger Principles of Biochemistry, Seventh Edition 0 2017 W.H. Freeman and Company Lanzadera para el traslado de acetil-CoA de la Mitocondria al Citosol Los grupos acetilo salen de la Inner Outer mitocondria como citrato; en el Matrix pde citosol se convierten a acetil-CoA ita para la síntesis de ácidos grasos. En el citosol el Oxaloacetato se reduce a malato, que puede volver a la matriz mitocondrial y reconvertirse en oxaloacetato. El principal destino para el malato citosólico es la oxidación por la enzima málica para generar NADPH citosólico y piruvato que vuelve a la matriz. transporter El piruvato (derivado del Pyruvate catabolismo de aminoácidos en transporter o la matriz mitocondrial, o de la Figure21-10 : e La membrana glucosa por glucólisis en el O rana Compa mitocondrial externa citosol) se convierte en es libremente oxoloacetato en la matriz permeable a todos (reacción anaplerótica) estos compuestos. Malonil-CoA se forma a partir de Acetil-CoA y bicarbonato a La enzima tiene tres e Carboxilación del acetil- —< E a CoA catalizado por la —_ unida as acetil-CoA carboxilasa A (ACC) — HCO, (bicarbonato) es la fuente soluble de CO.. En primer lugar, el CO, se une a la biotina. Utiliza 1 ATP. — El CO, se une al acetil- CoA y sale del sitio activo como malonil-CoA 3) Síntesis de ácidos grasos La síntesis de ácidos grasos (FA) es catalizada por la ácido graso sintasa (FAS) en cuatro pasos repetidos que alargan la cadena de ácido graso en dos carbonos en cada paso FAS une dos C del grupo acetil (o una cadena más larga de ácido graso) a dos C del grupo malonil y luego lo reduce Utiliza NADPH como donador de electrones La síntesis del ácido graso requiere de la ACP (acyl carrier protein) Ad 0 Acy]l Carrier Protein coto (ACP) o proteína Malonyl-CoA Fatty acid synthase Ñ transportadora de o complex charged cio grupos acilos: N with an acetyl and Pantene E Sirve como un y a malonyl group mo [tree transportador en la síntesis de ácidos grasos: Mueve la Figure 21-6 part 2 cadena de Lehninger Principles of Biochemistry, Seventh Edition fB-ketoacyl-ACP reductase (KR) crecimiento del 0 2017 W.H. Freeman and Company enoyl-ACP reductase (ER) fB-hydroxyacyl-ACP dehydratase (DH) PB-ketoacyl-ACP synthase (KS) Malonil-acetyl COA ACP Transferase (MAT) ácido graso de un centro activo a otro, durante la reacción de cuatro pasos Estequiometría de la síntesis del palmitato (16:0) 1. 7 acetil-CoAs son carboxilados para hacer 7 malonil- CoAs... usando ATP. 7 acetyl-CoA + 7 CO, + 7 ATP > 7 malonyl-CoA + 7 ADP +7 P; 2. Siete ciclos de condensación, reducción, deshidratación y reducción... usando NADPH acetyl-CoA + 7 malonyl-CoA + 14 NADPH + 14 H* > palmitate (16- carbons) + 7 CO, + 8 CoA + 14 NADP* + 6 H,O Regulación de la síntesis de ácidos grasos Síntesis de ácidos grasos: —Inhibida cuando se necesita energía (glucosa baja, AMP alto): Glucagón y epinefrina (fosforilación de la ACC por PKA y por la AMPK, la quinasa activada por AMP: resultado inactivación de la ACC) —Activada cuando la energía es abundante (glucosa alta): insulina (activa la fosfatasa, resultado activación de ACC) El Malonil-CoA aumenta cuando la biosíntesis de ácidos grasos está activada e inhibe la f$-oxidación bloqueando la carnitina acil- transferasa 1 (bloquea el transporte de FA activados a la matriz mitocondrial) Dietary High blood Low blood carbohydrate glucose glucose O: i y y %Mnsulin tGlucagon O! ¡O d Inactive a phosphatase Las PKA y <_ / AMPK Pi / Y Glucose E Acetyl-CoA glycolysis, pyruvate dehydrogenase complex . Fatty acids Fatty acid synthesis Figure 17-13 Lehninger Principles of Biochemistry, Seventh Edition 0 2017 W.H. Freeman and Company = Cytosol == 0 Matrix Fatty acyl- CoA Fatty acyl-CoA carnitine a AE % Carnitine o. Fatty Fatty acyl- ” CORA carnitine [sabs Ls) Boxidation | NADH Acetyl-CoA Fatty acid . . Boxidation Mitochondrion Outer mitochondrial Inner mitochondrial membrane membrane Carnitine acyltransferase 2 X Carnitine "Transporter Regulación General del Metabolismo de los Acidos Grasos (importante) Ó Activation Fatty acid biosynthesis Fatty acid oxidation 0 Inhibition Hepatocyte (liver cell) GLUCAGON =p" Paso 1) Síntesis de la columna vertebral de los TAGs: el glicerol-3-fosfato Glucose o glycolysis y H¿cOH H,COH . NN Ñ HCOH * A partir de la HEo—p0" HacON dihidroxiacetona fosfato de Dihydroxyacetone 0” Giycerol mr phosphate la glucólisis. +H*+ glycerol 3-phosphate glycerol e A partir de glicerol. o OS Oo a L O L-Glycerol 3-phosphate Paso 2) Síntesis de ácido fosfatídico (antes de formar fosfolípidos o TAGs) Il HC —O0—C—R' o Y P—O' Il L HEC—O—C—R? Phosphatidic acid L-Glycerol 3-phosphate ll RI_co0— Hjc—o—+—07 COA-SH o— am phosphatidic acid phosphatase attachment of 1 ins $ bidón a/ head group L o (serine, choline, Ra o, o Npianiomn etc.) acyl transferase S-CoA He DN e Elácido Const fosfatídico es el O sn precursor de += loo los TAGs y de “o Amp transferase A mu—o—+— o o. acyl transferase 5-coA mn A los fosfolípidos. const o Ea ay io" Phosphatidic MA Figure 21-17 part 2 Lehninger Principles of Biochemistry, Seventh Edition 0 2017 WI. H. Freeman and Company. Lehninger Principles of Biochemistry, Seventh Edition 0 2017 W.H. Freeman and Company Regulación de la síntesis de TAGs por la insulina La insulina estimula la síntesis de triacilgliceroles a partir de carbohidratos de la dieta o de proteínas La falta de insulina en la diabetes da como resultado: aumento de la lipólisis Incremento de la oxidación de ácidos grasos, a veces a cuerpos cetónicos si se agotan los intermedios del ciclo del ácido cítrico (oxaloacetato que reacciona con acetil-CoA) incapacidad para sintetizar ácidos grasos Dietary carbohydrates | Glucose — O Fatty acids Dietary proteins | Amino acids y) Acetyl-CoA —> —> —> | Ketone bodies increased in diabetes Triacylglycerols -hemist ty, Seventh Edition (acetoacetate, D-B-hydroxybutyrate, acetone) Síntesis de colesterol Síntesis y función del colesterol e La biosíntesis utiliza la unidad de isopreno de 5 carbonos CH3 | CH>=C—CH=CH) Isoprene e En los vertebrados, la mayoría del colesterol se sintetiza en el hígado y luego se exporta. e Otros tejidos convierten el colesterol en hormonas esteroideas. Biosíntesis de colesterol 3 CHz—COO0” Acetate . Tres acetatos se condensan o| HIMIG-COA synthase CH3 HMG-CoA reductase para formar mevalonato. -00C=eNy— (Ch cna ON . El mevalonato se convierte en e| Mevalonate isopreno activado cta o. eE 0H A | (fosforilado). isoprene o o” Activated isoprene . Seis isoprenos polimerizan para formar el escualeno lineal de 30-C. . El escualeno cicla para formar Squalene los cuatro anillos que se o| modifican para producir colesterol. HO Cholesterol Figure 21-33 Lehninger Principles of Biochemistry, Seventh Edition 9 2017 W. H. Freeman and Company 3 CH¿—COO” Acetate e| HMG-CoA reductasa CH “00C—CH23—C—CH2—CH2—0OH OH Mevalonate qe | 1? CH TH OOO y isoprene o or Activated isoprene Puntos principales de sur Regulación del colesterol HO Cholesterol AL Y acyl-CoA-cholesterol co acyl-CoA acyl transferase (ACAT) CoA-SH R-C—O Cholesteryl ester Regulación del Metabolismo — renrcoa del Colesterol por la HMG-CoA |multistep reductasa 1. Regulación por la AMPK: Proteína quinasa dependiente de AMP Cuando el AMP sube (ATP disminuye), la AMPK fosforila la enzima > Actividad |, síntesis de colesterol | PB-Hydroxy-B-methyl- glutaryl-CoA HMG-CoA reductase ATP] ====-- > oo. e pr SS a ¡ Stimulates Mevalonate 1 proteolysis lei | of HMG-CoA PE multistep l reductase soy I O Cholesteryl Cholesterol esters ACAT | (intracellular) > oxysterol. I receptor- 1 mediated e====r Figure 21-43 endocytosis LDL-cholesterol (extracellular) Lehninger Principles of Biochemistry, Seventh Edition 0 2017 W.H. Freeman and Company Acetyrcoa] Regulación del metabolismo malas del colesterol por la HMG- B-Hydroxy-B-methyl- CoA reductasa glutaryl-CoA HMG-CoA Q- A insulin 2. La Insulina reductase 6%) ooo. “glucagon. desencadena | taTP] ==>) Re cascadas de Al Y stimulates transducción de señal Mevalonate ! proteolysis qye conducen a la | of HMG-CoA A I reductase defosforilación v I Cholesteryl a Cholesterol : Actividad multistep esters ACAT | (intracelular) ll PSíntesis de colesterol I receptor- 1 mediated ($) e====r endocytosis LDL-cholesterol (extracellular) Figure 21-43 Lehninger Principles of Biochemistry, Seventh Edition 0 2017 W. H. Freeman and Company Activación Transcripcional Colesterol | Acetyl-CoA |multistep B-Hydroxy-B-methyl- glutaryl-CoA HMG-CoA reductase multistep Y Cholesteryl esters Cholesterol ACAT | (intracellular) | Figure 21-43 receptor- mediated endocytosis LDL-cholesterol (extracellular) Lehninger Principles of Biochemistry, Seventh Edition 0 2017 W.H. Freeman and Company De Regulación a largo plazo del metabolismo del colesterol 1 Stimulates 1 proteolysis | of HMG-CoA Enfermedad cardiovascular Formación de Placas Formación de placas de ateroma Apoptosis, necrosis, tissue damage, atherosclerosis, thrombosis, myocardial *La Lecitina- infarction, stroke colesterol Monocyte attracted to Monocyte Foam cell Free cholesterol accumulates aciltransferasa oxidized lipoproteins differentiates into (macrophage) in membranes and droplets. L that aggregate and stick macrophage. ingests = (CAD) es una to extracellular matrix. lipoproteins. enzima que convierte el colesterol libre en ésteres de colesterol (una forma más hidrófoba de colesterol), que luego se secuestra en las HDL y así el colesterol se puede eliminar cuando se lleva al hígado Figure 21-46 Lehninger Principles of Biochemistry, Seventh Edition 2 2017 W.H. Freeman and Company + Niveles altos de colesterol incrementan la formación de placas (debe ser <200 mg/ml). El exceso de lípidos derivados de la dieta se deposita en las paredes arteriales, un proceso facilitado por la conversión de monocitos en células de espumosas y la incorporación de células espumosas en placas de ateroma. + Los niveles muy altos de colesterol LDL se correlacionan con la aterosclerosis (deben ser <130 mg/ml) + Sin embargo HDL-colesterol > 40 mg/ml es bueno*.