BIOLOGIA CELULAR VARIOS TEMASBIOLOGIA CELULAR VARIOS TEMASBIOLOGIA CELULAR VARIOS TEMASBIO, Esquemas y mapas conceptuales de Biología Aplicada

¡Descarga BIOLOGIA CELULAR VARIOS TEMASBIOLOGIA CELULAR VARIOS TEMASBIOLOGIA CELULAR VARIOS TEMASBIO y más Esquemas y mapas conceptuales en PDF de Biología Aplicada solo en Docsity! PROTOONCOGENES Y ONCOGENES Un oncogén es un gen anormal o activado que procede de la mutación de un alelo de un gen normal llamado protooncogén. Los oncogenes son los responsables de la transformación de una célula normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer. En el ser humano se han identificado y secuenciado más de 62 oncogenes en los diferentes cromosomas del genoma, formando un conjunto muy heterogéneo de genes. En un individuo humano sano, existen más de 30000 billones de células que viven en un condominio interdependiente, regulando de forma mutua su proliferación, para asegurar que el tamaño de los diferentes órganos está coordinado y de acuerdo a la talla del individuo. Por ello, las células sólo proliferan cuando reciben señales muy específicas que provienen de otras células vecinas. Las células cancerosas, sin embargo, violan este esquema: ignoran todas las señales que reciben del exterior, y siguen sus propios esquemas de proliferación, invadiendo no sólo los espacios adyacentes, sino también sitios alejados del lugar de origen, a través del proceso de metástasis. Desde este punto de vista, las células cancerosas pueden considerarse como Programa de Estudios/Programa PRE GRADO – MEDICINA UCV CAMPUS TRUJILLO Sesión N°11 Experiencia Curricular: BIOLOGIA CELULAR Semestre 2022 1 Contenido temático: Ciclo Celular: Etapas: G1, S, G2 y Mitosis: Regulación y Control.: Ciclinas CDK y APC/C. Protooncogenes y Oncogenes. Genes supresores de Tumores. Docente: Blgo Mblgo: MsC. DAVID GARCIA CEDRÓN. Tipo de Material Informativo Lectura / artículo / y otros MATERIALINFORMATIVO células "asociales", que no siguen las pautas del conjunto del organismo e incluso amenazan su supervivencia. Todas las células de un tumor proceden de una única célula (pertenecen a un mismo clon), un ancestro común que en un momento dado (puede que décadas antes de la detección del tumor) inició un programa inadecuado de proliferación. Esta transformación maligna se produce por acumulación de mutaciones en un conjunto de genes muy específico. Existen dos clases de genes, que en conjunto representan una proporción muy pequeña del conjunto del genoma, que juegan un papel fundamental en el inicio de la progresión tumoral. En condiciones normales, estos genes participan en la regulación del ciclo vital de la célula: el conjunto de sucesos que definen cuándo una célula debe crecer y proliferar. Los genes reguladores pueden realizar dos tipos de funciones: Activar los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación, estos genes se denominan protooncogenes; contribuyen a la progresión tumoral cuando sufren mutaciones que los activan de forma permanente o constitutiva, es decir, cuando se produce una ganancia de función; este tipo de mutación tiene un efecto dominante: basta que uno de los dos alelos de la célula esté mutado para que aparezca la actividad. I. GENES SUPRESORES DE TUMORES Los supresores funcionan en muchos procesos celulares como: 1. La regulación de transcripción 2. Reparación de ADN 3. La comunicación de células a células La pérdida de estos supresores genera que las células tengan comportamientos anormales. Cuando 2 copias de gen supresor de tumor están funcionando la célula puede dejar de dividirse, cuando una sola copia está dañada igual se puede cumplir la función, pero cuando las 2 copias están dañadas la célula pierden la habilidad de prevenirla la división celular. II. TIPOS DE ONCOGENES 2.1. EL RAS El primer oncogén aislado fue en un cáncer de vejiga humano, que fue idéntico al gen que presentan los tumores infectados por virus en roedores. El nombre de RAS procede de ras sarcoma porque inicialmente se aisló de ratas que padecían sarcoma.Los genes de RAS codifican las proteínas que pueden causar el cáncer (o llegar a ser oncogénico) cuando están transformadas. Todas las proteínas de Ras son GTPasas que actúan como interruptores moleculares en la célula, los caminos de regulación de la transmisión de señales y otras acciones recíprocas. Estas son de pequeño tamaño molecular, midiendo unos 20kDa (kilo Dalton). Se localizan en la cara interna de la membrana plasmática, ancladas a ella por prenilación (unidas por un lípido), aunque no son transmembrana. La proteína RAS es una proteína G monomérica, una pequeña GTPasa, con actividad reguladora GTP - hidrolasa, que alterna dos conformaciones estructurales: Una forma inactiva y otra activa. Se encuentran inactivas cuando están unidas a GDP y se convierten en su forma activa al ser estimuladas por factores de crecimiento que inducen el cambio de GDP a GTP. Al activarse, estimula a los reguladores de la proliferación a favor de corriente. La proteína Ras tiene actividad GTPasa intrínseca, la cual es acelerada por Proteínas Activadoras de GTPasa (GAP), las cuales conducen a la terminación de la transducción Tanto el gen como las proteínas RAS relacionadas, a menudo están alterados en los tumores malignos, provocando un aumento de la invasión y metástasis, y una disminución de la apoptosis. a) Función Con respecto a la salud humana es un componente clave en muchas rutas de la unión de los factores de crecimiento, con sus receptores celulares provoca diferentes vías de transducción de señales como efectos mitogénicos que afectan a la proliferación y diferenciación celular. La proteína RAS también activa numerosas rutas de transducción de señales, pero es especialmente importante la de las proteínas kinasas activadas por mitógenos (MAPK), las cuales también a través de la transducción de señales activan a otras proteincinasas y genes reguladores de proteínas. b) Mutaciones Cuando la función de Ras no se regula correctamente, la híper-proliferación puede ocurrir dando por resultado desordenes y cáncer de desarrollo. Las mutaciones específicas en los codones 12, 13, o 61 en los genes de Ras se asocian a los tumores. Esas mutaciones favorecen la activación constitutiva de Ras, significando que el gen “está girado siempre,” y hay superproducción de la proteína. La mutación también aumenta el atascamiento de GTP, llevando a la sobreactividad. Ciertas mutaciones del Ras y otras del Ras-MAPK llevan a la activación, pero en un grado inferior que se encontró en tumores. Estos tipos de mutaciones se conectan a algunos síndromes de desarrollo. La activación de Ras puede también contribuir a otras enfermedades como la diabetes no -obesa y la retinopatía diabética. c) Tres genes RAS En el genoma humano hay tres genes ras: KRAS, HRAS y NRAS. Estos genes H-, N- y K- ras se identificaron en 1982 como los alelos transformantes de un 30% de los tumores humanos. Están siempre activados y hay una sobre producción de la proteína, lo que acarrea un exceso de actividad. La K-Ras es el más tumorigénico de los tres, con incidencias altísimas en cáncer, muta produciendo una sobreactivación en el 90% de los cánceres de páncreas, también en cáncer de pulmón y colon. Mutaciones en N-Ras son encontradas en un menor número de tumores, aunque llegan a un 30% en el caso de leucemias agudas no linfoides. Finalmente, H-Ras es el de menor incidencia en cáncer, aunque se han encontrado mutaciones en H-Ras en cáncer de vejiga, próstata y tiroides Las proteínas de Ras normalmente son reguladas por los factores que apagan la actividad de GTPasa. Las proteínas de la familia de Ras GTPasa tienen un papel en varios procesos incluyendo la progresión del ciclo celular, la proliferación, la migración, cambios citoesqueléticos, apoptosis y adhesión. d) MUTACIONES DEL RAS EN CÁNCER Los genes Ras (H-, N- y K-) codifican proteínas que pueden causar cáncer, o convertirse en oncogénicas cuando sufren mutaciones. Hasta 30 por ciento de todos los tumores humanos revisados tiene una mutación del ras. Algunos cánceres en los cuales las mutaciones del ras se encuentran con frecuencia incluyen: Adenocarcinoma ductal pancreática Los adenocarcinomas pancreáticos son algunas más frecuentes de los tumores descubiertos y entre el más agresivo con los resultados peores. También tienen la incidencia más alta de las mutaciones del ras de todos los cánceres humanos. La mayoría de esas mutaciones está en K-ras en el codón 12. Se cree que las mutaciones de K-ras ocurren muy temprano en la manifestación del cáncer pancreático. Incluso las muestras de pacientes con pancreatitis crónica muestran una alta tasa de las mutaciones de K-ras. Carcinoma colorrectal Las mutaciones de K-ras se encuentran en el 40-45 por ciento de todas las muestras colorrectales del carcinoma. La mayor parte de esas mutaciones afectan a los codones 12 y 13 por ciento. Como en el caso de adenocarcinoma pancreática, las mutaciones de K-ras se crean para ocurrir temprano en el curso de enfermedad. Algunos estudios han mostrado una correlación entre las mutaciones de K-ras . Malignidades hematopoyéticas Las mutaciones de Ras son relativamente menos comunes en cánceres de sangre. En leucemia mieloide crónica, el índice de mutaciones del ras es tan inferior como el 5 por ciento. La leucemia mielomonocítica crónica tiene un índice de mutación del ras del cerca de 27 por ciento, aunque algunos estudios han presentado arriba del 70 por ciento. La mayor parte de estas mutaciones están en los N-ras, en gran parte en el codón 61. N-Myc y c-Myc desempeñan funciones esenciales durante el desarrollo embrionario, y la pérdida de estas proteínas tiene efectos deletéreos en la mayoría, sino todos, los tejidos y sistemas de órganos. roles de N - myc en la morfogénesis, particularmente en lo relativo a la proliferación celular y la apoptosis. c) GEN L-MYC La proteína codificada a partir de este gen es un factor de transcripción implicado en el cáncer de pulmón. 2.3.SRC El virus del sarcoma de Rous (SRC) fue el primer oncogén descubierto. Los oncogenes son los responsables de la transformación de una célula normal a una maligna que desarrollará un tipo de cáncer determinado. Francis Peyton Rous en 1911, descubrió el virus del sarcoma de Rous, que produce sarcomas en pollos. El transmitió este sarcoma a gallinas mediante la inyección de un extracto de un cultivo de células tumorales. Así vio que las gallinas desarrollaban tumores y pensó entonces que el elemento que causaba esto debía de tener unas dimensiones más pequeñas que una célula, por lo que dedujo que tendría que ser un virus. En el genoma de este virus se encontró un gen responsable de esa transformación celular que es el oncogen SRC, por lo que si una célula normal se infectaba con este virus se transformaba en una célula maligna. Además, más tarde se descubrió que este oncogen tenía unas secuencias homólogas al ADN de células de pollo normales no infectadas y se vio que este gen no solo se mantenía en el pollo, sino en todos los vertebrados. Por lo que esto significa que los oncogenes que se encontraban en los genomas de los virus procedían del genoma de células normales. Esto son los llamados protooncogenes, los cuales podrían convertirse en oncogenes por una transformación que no implica ningún mecanismo viral, y posteriormente podrían ser transmitidos a otro organismo mediante un retrovirus. Los oncogenes retrovirales son, por tanto, versiones alteradas de protooncogenes celulares del huésped que se han incorporado al genoma retroviral por recombinación con el ADN del huésped, un proceso conocido como transducción retroviral. En el proceso de la infección, el ADN retroviral se inserta en los cromosomas de las células huésped. El ADN retroviral integrado, llamado provirus, se replica con el ADN celular del huésped, lo que conlleva a la producción de progenie viral que brota a través de la membrana de la célula huésped para infectar otras células. EL SRC Fue identificado como el agente de transformación (causante de cáncer) del virus del sarcoma de Rous (RSV), el cual infecta a pollos y otros animales. El RSV virus del sarcoma de Rous, es un retrovirus. Infecta células y luego inserta sus propios genes en el ADN celular. Esto resulta rápidamente en el desarrollo del cáncer. El virus es por ende llamado virus de transformación aguda. Ciertos estudios permitieron descubrir que la proteína de un gen particular en el RSV causa que las células crezcan de manera anormal. Un protooncogén correspondiente fue encontrado en el genoma humano. El gen humano, cuando activado como oncogén, funciona de manera similar. El virus del sarcoma de Rous (SRC) es el prototipo de los retrovirus, demostrando que la información genética no se transfiere solamente de forma unidireccional de ADN a ARN y de éste a proteínas, sino que los retrovirus mediante la enzima transcriptasa inversa, son capaces de sintetizar ADN a partir de ARN. Además de descubrir que el SRC era carcinogénico, se descubrió que estaba formado por cuatro genes, tres de los cuales imprescindibles para la multiplicación del virus y el cuarto gen, el v-SRC, que no realiza ninguna función en el virus, pero que en las células produce la transformación maligna cuando se infectan por el virus. En 1975, el trabajo del Dr. Ferrer-Roca O. yEgozcue Cuixart J. sobre la importancia de los virus ubicuos desarrollaba la teoría de la correlación cariotipo tumoral dentro de la teoría somático -viral del cáncer en la que se estipulaba que la inserción de los virus encógenos provocaban las anomalías cromosómicas de los tumores y luego sufrían un proceso de selección clonal. En 1989, John Michael Bishop, que también recibió el premio Nobel de Medicina , descubrió mediante técnicas de ingeniería genética que las secuencias homólogas del v- SRC también se encuentran en el ADN de las células normales, tanto de aves como de muchos vertebrados e incluso en el ser humano, demostrando así que el oncogén SRC procede de un gen normal animal, un protooncogén, por lo que la transformación cancerosa se produce en genes normales, los protooncogenes que realizan funciones muy importantes en la proliferación y diferenciación celular. El estudio de la secuencia de nucleótidos del v-SRC, al poseer intrones y exones, que son secuencias exclusivas de ADN animales y no virales, se dedujo que este gen no pertenece al virus, sino que debió ser arrastrado por el virus después de unirse y desprenderse del ADN de alguna célula animal infectada durante la evolución. El protooncogén c-SRC, de las células normales codifica una proteína llamada por Bishop pp60c-src que está muy unida a la superficie interior de la membrana celular, capaz de fosforilar las tirosinas. Se sabe que las células cancerosas que contienen el oncogén v-SRC activo, presentan una proteína pp60c-src anormal, a la que le falta un residuo de tirosina en un lugar concreto de su conformación y que en la versión normal de la proteína está fosforilada para bloquear la fosforilación de otras proteínas en la transmisión de señales. Por eso la pp60c -src proteína mutada está continuamente funcionando, añadiendo grupos fosfato en estas proteínas de transmisión de señales en las células cancerosas. La importancia de este proceso es que la extracción/adición de fosfatos cambia a las biomoléculas y es una manera clave por la cual las actividades de las células son reguladas. El proceso de adición/extracción de fosfatos actúa como un interruptor de encendido/apagado para controlar la actividad de moléculas blanco. Las proteínas SRC alteran varias moléculas blanco, resultando en la transmisión de señales al núcleo que ayudan a regular la célula.