Síntesis de ácidos grasos: localización subcelular y mecanismos, Apuntes de Bioquímica

¡Descarga Síntesis de ácidos grasos: localización subcelular y mecanismos y más Apuntes en PDF de Bioquímica solo en Docsity! 1 TEMA 16 – BIOSINTESIS DE LÍPIDOS 1. LOCALIZACIÓN SUBCELULAR DEL METABOLISMO LIPÍDICO. En la mayoría de los organismos (animales y levaduras), la síntesis de ácidos grados tiene lugar en el citosol, al igual que la biosíntesis de nucleótidos, aminoácidos y glucosa. Sin embargo, en las plantas tiene lugar en el estroma de los cloroplastos. Ocurre en estos compartimentos porque la relación de [NADPH]/[NADP+ ] es muy elevada. Esta gran cantidad de [NADPH]/[NADP+] procede fundamentalmente de la ruta de las pentosas fosfato, aunque también de la encima málico. 2. COMPARACIÓN DE LA β-OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS Y DE LA BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS. Se podría considerar que una ruta es la inversa de la otra, pero en este caso, estas rutas no presentan ningún punto común. 3. LANZADERA PARA LA TRANSFERENCIA DE GRUPOS ACETILO DESDE LA MITOCONRIA HASTA EL CITOSOL. La membrana externa mitocondrial es libremente permeable a todos estos compuestos. El piruvato procedente del catabolismo de los aminoácidos en la matriz mitocondrial, o de la glucosa por la glucólisis en el citosol, se convierte en acetil-CoA en la matriz. Los grupos acetilo salen de la mitocondria en forma de citrato; en el citosol se liberan en forma de acetil-CoA para la síntesis de ácidos grasos. El oxalacetato se reduce a malato, que puede volver a la matriz mitocondrial y se convierte en oxalacetato. El destino principal del malato citosólico es la oxidación por el enzima málico para generar NADPH citosólico; el piruvato producido vuelve a la matriz mitocondrial. Entonces, el acetil-CoA se da en la matriz mitocondrial y se transporta al citosol para la biosíntesis de los ácidos grasos. Este proviene de la oxidación de piruvato que viene de la glucolisis o de la oxidación de los aminoácidos. 2 En el primer paso del ciclo de Krebs, el citrato sí tiene un transportador de la matriz mitocondrial al citosol. Las demás reacciones son para regenerar el oxaloacetato, muy rara vez se da el malato para pasar a la matriz, esto se da con otra ruta. 4. SINTESIS MALONIL- CoA. Acetil-CoA carboxilasa (ACC) Realmente, la síntesis de ácidos grasos va a tener lugar a partir de malonil-CoA, haciendo uso de moléculas de acetil-CoA. La acción de la Acetil-CoA carboxilasa (ACC) es clave en la síntesis de ácidos grasos, siendo el punto de control del proceso. Para la formación de malonil-CoA tienen lugar dos pasos: 1) Unión de CO2 con la biotina, mediante la enzima carboxibiotinil. 2) Condensación del CO2 con el acetil-CoA, formando malonil-CoA El malonil CoA es el encargado de la donación de dos átomos de C en la construcción de la cadena hidrocarbonada de los ácidos grasos. 5. REACCIÓN DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA. La acetil-CoA carboxilasa tiene tres regiones funcionales: - Proteína portadora de biotina es esencial ya que el brazo largo y flexible de la biotina transporta el CO2 activado desde la región de la biotina carboxilasa hasta el sitio activo de la transcarboxilasa - Biotina carboxilasa, que activa el CO2 uniéndolo a un nitrógeno del anillo de la biotina en una reacción dependiente de ATP. - Transcarboxilasa, que transfiere el CO2 activado desde la biotina hasta el acetil-CoA, produciendo malonil-CoA. 6. ACIDO GRASO SINTASA. Lleva a cabo la síntesis de los ácidos grasos. En todos los organismos, las cadenas carbonadas de los ácidos graso se forman mediante una secuencia repetida de siete reacciones catalizadas por un sistema conocido como ácido graso sintasa. Tiene una gran cantidad de actividades. En bacterias y plantas las actividades están en siete polipéptidos individuales, en levaduras se encuentran en dos polipéptidos separados y en vertebrados están un único polipéptido grande. En mamíferos funciona como un dímero, de manera que si se produce alguna mutación (u otro inconveniente) en alguno de ellos, el otro puede seguir funcionando. Contiene la proteína portadora de acilo (ACP), esta proteína es clave porque nos va a permitir portar esos dos grupos de átomos de C para la síntesis del ácido graso. 5 La biosíntesis de ácidos grasos tales como el palmitato requieren por tanto acetil-CoA y el aporte de energía química en forma de ATP y poder reductor: ATP para unir CO2 al acetil-CoA, produciendo malonil-CoA NADPH para reducir los dobles enlaces. En los eucariotas no fotosintéticos hay un coste adicional debido a que, como hemos indicado anteriormente, el Acetil-CoA se genera en la mitocondria y se ha de transportar al citosol. Así, se consume dos moléculas de ATP por molécula de Acetil-CoA transportado, lo que aumenta el coste energético de la síntesis de ácidos grasos a 3 ATP por unidad de 2C. Es un proceso que necesita mucha energía (7 ATP, 14 NADPH), deberían ser 7 H2O, pero se usa 1 para separar el grupo ACP del ácido graso. 11. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS. La biosíntesis de ácidos grasos está perfectamente regulada. Cuando una célula o un organismo dispone de más combustible metabólico del que requiere para sus necesidades energéticas, el exceso se convierte en ácidos grasos que pasan a ser almacenados. El punto de control de la síntesis de ácidos grasos será la enzima acetil-CoA carboxilasa, que cataliza la formación del malonil-CoA, a partir de Acetil-CoA y CO2. A nivel alostérico está regulado por el producto (palmitoil) y el citrato. - El producto de la síntesis de ácido graso inhibe la enzima acetil-CoA carboxilasa, proceso de retroinhibición (producto de una ruta metabólica inhibe a una enzima corriente de los primeros pasos). Así, cuando se acumula el producto de la reacción, se produce la inhibición de la acetil-CoA carboxilasa. - Por el contrario, si el citrato (efector alostérico) se acumula, indica que hay una gran cantidad de combustible que no está siendo utilizado. Por ello se activará la acetil-CoA carboxilasa, generando la formación de ácidos grasos. A nivel hormonal, el proceso se vería regulado por: - La insulina, encargada de activar la enzima. - El glucagón y la adrenalina producen la fosforilación de la enzima, y por ello, su inactivación. Así, cuando se fosforila está inhibida. Esto está regulado por proteínas quinasas activadas por AMPc e inactivadas por ATP. De este modo, la carboxilasa se inactivará cuando haya demanda de energía, inhibiéndose la síntesis de grasas. El citrato además de actuar como activador alostérico puede revertir parcialmente la inhibición producida por la fosforilación. 12. ELONGACIÓN DE PALMITATO E INSATURACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS. El palmitato es el principal producto del sistema del ácido graso sintasa en células animales. Es el precursor del estearato y otros ácidos grasos de cadena más larga y de los ácidos grasos monoinsaturados, palmitoleato y oleato. 6 Los mamíferos no pueden convertir el oleato en linoleato o α-linolenato, por lo que son requeridos en la dieta como ácidos grasos esenciales. A partir de linoleato se pueden obtener otros ácidos grasos poliinsaturados e icosanoides. Las plantas pueden llegar hasta los 18 carbonos. Los de color rosa son los ácidos grasos esenciales. 13. BIOSINTESIS DEL COLESTEROL. La mayor parte de colesterol presente en nuestro organismo procede de su biosíntesis, sin necesidad de que éste sea ingerido por la dieta. Así, el colesterol: - Está asociado con enfermedades cardiovasculares e infarto cerebral. - Es constituyente de las membranas celulares. - Es precursor de las hormonas esteroideas. Pueden ser: glucocorticoides, mineralocorticoides y hormonas sexuales. - Precursor de ácidos biliares. Ruta del colesterol. La compleja molécula del colesterol se biosintetiza a partir de tres moléculas de acetato, fundamentalmente en el hígado. Esta ruta presenta un punto clave: síntesis de mevalonato a partir de acetil-CoA mediante la enzima HMG-CoA reductasa.A su misma vez, la síntesis de colesterol requiere de poder reductor en forma de NADPH. Una vez formado el mevalonato, se forman dos isoprenos activados, los cuales se condensan en una estructura cabeza-cola formando el escualeno (molécula abierta de 30C). Los 7 intermediarios formados en este proceso (geranil, farnesil) son componentes de muchos aromas de las plantas. Tras la formacióndel escualeno, se produce su ciclación mediante una oxidasa de función mixta y NADPH produciendo escualeno-2,3-epóxido. A partir de este, en plantas u hongos se forman derivados diferentes al colesterol. Destinos del colesterol. - Se incorpora a las membranas de los hepatocitos - Se exporta en forma de ácidos biliares - Se exporta en forma de ésteres de colesterol Regulación de la síntesis de colesterol. En los mamíferos la producción de colesterol está regulada por su concentración intracelular y por las hormonas glucagón e insulina. - El glucagón estimula la fosforilación (inactivación) de la HMG-CoA reductasa - La insulina promueve la desfosforilación (activación) favoreciendo la síntesis de colesterol