Cancer de mama diagnostico, Resúmenes de Medicina

¡Descarga Cancer de mama diagnostico y más Resúmenes en PDF de Medicina solo en Docsity! Primer PRIMER Cáncer de mama Nadia Harbeck1*, Frédérique Penault- Llorca2, Javier Cortés3,4, Michael Gnant5, Nehmat Houssami6, Philip Poortmans7,8, Kathryn Ruddy9, Janice Tsang10 y Fátima Cardoso11 Resumen | El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en las mujeres de todo el mundo y es curable en ~ 70-80% de las pacientes con enfermedad no metastásica de edad temprana. El cáncer de mama avanzado con metástasis de órganos a distancia se considera incurable con las terapias disponibles actualmente. A nivel molecular, el cáncer de mama es una enfermedad heterogénea; Las características moleculares incluyen la activación del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, codificado por ERBB2), la activación de los receptores hormonales (receptor de estrógeno y receptor de progesterona) y / o mutaciones BRCA. Las estrategias de tratamiento difieren según el subtipo molecular. El manejo del cáncer de mama es multidisciplinario; incluye enfoques de terapia locorregional (cirugía y radioterapia) y sistémico. Las terapias sistémicas incluyen terapia endocrina para la enfermedad receptora hormonal, quimioterapia, terapia anti-H ER2 para la enfermedad HER2 positiva, agentes estabilizadores óseos, inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa para portadores de mutaciones BRCA y, muy recientemente, inmunoterapia. Los futuros conceptos terapéuticos en cáncer de mama apuntan a la individualización de la terapia, así como a la desescalada y escalada del tratamiento basada en la biología tumoral y la respuesta terapéutica temprana. Además de las innovaciones en el tratamiento, la igualdad de acceso mundial a los avances terapéuticos sigue siendo el desafío global en la atención del cáncer de mama para el futuro. *correo electrónico: nadia.harbeck@ med.uni- muenchen.de https://doi.org/10.1038/ s41572-019-0111-2 El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en las mujeres y es una enfermeda d heterogéne a a nivel molecular. En los últimos 10-15 años, los conceptos de tratamiento han evolucionado para tener en cuenta esta heterogeneidad, con énfasis en terapias más dirigidas biológicamente y desescalada del tratamiento para reducir los efectos adversos del tratamiento. A pesar de la heterogeneidad molecular inherente, que es un principio impulsor de los tratamientos modernos, algunas características como el impacto de la carga tumoral locorregional o los patrones metastásicos son compartidos e influyen en la terapia. El cáncer de mama temprano, es decir, el cáncer que está contenido en el seno o que solo se ha diseminado a los ganglios linfáticos axilares, se considera curable. Las mejoras en la terapia multimodal han llevado a un aumento de las posibilidades de curación en ~ 70-80% de los pacientes. Por el contrario, la enfermedad avanzada (metastásica) no se considera curable utilizando las opciones terapéuticas disponibles actualmente. Sin embargo, el cáncer de mama avanzado es una enfermedad tratable, para RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 1 0123456789(); Primer la cual los principales objetivos de la terapia son prolongar la superviven cia y controlar los síntomas con baja toxicidad asociada al tratamiento para mantener o mejorar la calidad de vida (es decir, mejorar la esperanza de vida ajustada a la calidad). Los dos pilares principales del tratamiento del cáncer de mama son el tratamiento locorregion al y la terapia sistémica; las característi cas histológicas y moleculares del cáncer de mama influyen en gran medida en las decisiones de tratamiento. Las alteraciones moleculares que impulsan la carcinogénesis mamaria son muchas, y se han desarrollado varias clasificaciones para agrupar los tumores en consecuencia. La clasificación intrínseca de Perou y Sorlie1, reportada en 2000, distinguió cuatro subtipos de cáncer de mama: luminal A y luminal B (que expresa el receptor de estrógeno (ER)), basal-l ike y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) enriquecido (sin expresión de ER). Esta clasificación cambió el tratamiento clínico del cáncer de mama de estar basado en la carga tumoral a los enfoques biológicos- c entred. Actualmente, la práctica clínica suele utilizar una clasificación sustituta de cinco subtipos sobre la base de características histológicas y moleculares (Fig. 1). Los tumores que expresan ER y/o receptor de progesterona (PR) se consideran cánceres de mama con receptores hormonales positivos, mientras que los tumores que no expresan ER, PR o HER2 son cáncer de mama triple negativo (TNBC). Es importante destacar que el tratamiento por un equipo multidisciplinario especializado mejora la supervivencia y la calidad de vida de las pacientes con cáncer de mama temprano y metastásico, al igual que el tratamiento de acuerdo con las pautas de alta calidad. El establecimiento de centros especializados en cáncer de mama es una prioridad importante en todo el mundo y cuenta con el apoyo del Parlamento Europeo2. Dado que el cáncer de mama es un problema mundial, es necesario hacer especial hincapié en la disminución de las disparidades mundiales en el acceso al diagnóstico, el tratamiento multimodal y los nuevos fármacos. En este Primer, ofrecemos vanguardia RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 2 0123456789(); Primer Direcciones de los autores Los genes BRCA1 (17q21) y BRCA2 (13q13), cuyas proteínas están implicadas en la reparación del ADN a través de la reparación homóloga21, muestran un patrón de herencia autosómico dominante (pérdida de función > sentido erróneo). Las mutaciones BRCA1 y BRCA2 se asocian con un riesgo acumulado promedio de desarrollar cáncer de mama a la edad de 80 años del 72% y 69%, respectivamente22; el riesgo relativo de cáncer de mama en los hombres (Cuadro 1) que alberga mutaciones BRCA2 es del 6%26,234567. Se han descrito más de 2.000 alteraciones del gen BRCA (mutaciones y grandes reordenamientos), pero solo unas pocas se han encontrado repetidamente en familias no relacionadas, por ejemplo, mutaciones fundadoras en familias judías asquenazíes (BRCA1 185delAG o BRCA2 6174delT) o familias islandesas (BRCA2 999del5). La prevalencia de mutaciones BRCA1 y BRCA2 varía entre los grupos étnicos, siendo menor en el grupo asiático (0,5%) y mayor en el grupo ashkenazi (10,2%) en un estudio nacional estadounidense28. Las pruebas de BRCA de la línea germinal ahora se realizarán como un diagnóstico complementario en pacientes con cáncer de mama metastásico29 dada la disponibilidad de inhibidores de la poli(ADP- ribosa) polimerasa (PARP), que prolongan la supervivencia libre de progresión (SLP) y mejoran la calidad de vida30,31, como terapia dirigida para los portadores de la mutación 1 Valle d´Instituto de Oncología de Hebrón, Barcelona, España. 2 Centro Oncológico Integral, Universidad Médica de Viena, Viena, Austria. 6Escuela de Salud Pública de Sydney, Facultad de Medicina y Salud, Universidad de Sydney, Sydney, Australia. 3 Departamento de Oncología Radioterápica, Institut Curie, París, Francia. 4 Universidad PSL, París, Francia. 5 Departamento de Oncología, Mayo Clinic, Rochester, MN, EE. UU. 6 Hong Kong Breast Oncology Group, Universidad de Hong Kong, Hong Kong, China. 7 Unidad de Mama, Centro Clínico Champalimaud/Fundación Champalimaud, Lisboa, Portugal. BRCA en el cáncer de mama metastásico HER2 negativo32, 33. Se ha demostrado que varios síndromes relacionados con mutaciones en la línea germinal de genes involucrados en la reparación del ADN y el mantenimiento de la integridad genómica están relacionados, en menor grado, con el riesgo hereditario de cáncer de mama (TaBle 1). La secuenciación de próxima generación ha permitido que se examinen paneles de genes, más allá de BRCA1 y BRCA2, para determinar el riesgo hereditario de cáncer de RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 5 0123456789(); Primer mama 34-36, e incluyen ATM, CHEK2, PALB2, PTEN, STK11 y TP53 (reF. 37). Estilo de vida y otros factores ambientales RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 6 0123456789(); Primer RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 7 0123456789(); Primer Recuadro 1 | Cáncer de mama en hombres La mama masculina es un órgano rudimentario que se limita a los conductos en el área retro-a erolar, expresando el receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona (PR) y el receptor de andrógenos (AR). Pueden ocurrir lesiones benignas y malignas que se presentan como bultos retro-a erolares, aunque el cáncer de mama masculino es raro: <1% de todos los cánceres de mama ocurren en hombres y <0,5% de las muertes en hombres se pueden atribuir al cáncer de mama. El riesgo de por vida de cáncer de mama en los hombres es de 1 en 833 en comparación con 1 en 10 para una mujer. De los hombres afectados, el 20% tiene antecedentes familiares de cáncer de primer grado; El 4-14% de los casos en hombres se atribuyen a mutaciones BRCA2 de la línea germinal y hay una probabilidad del 60-76% de una mutación BRCA2 en familias con al menos un hombre afectado. El síndrome de Klinefelter genera un riesgo relativo de 30-50 para el cáncer de mama masculino (debido a los estrógenos circulantes elevados); El 5% de los hombres con cáncer de mama tienen este síndrome. Otros factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama en los hombres incluyen estrógenos elevados (desequilibrio de estrógeno y testosterona), cirrosis hepática, cáncer de próstata, edad, obesidad y tabaquismo. En individuos que se someten a la reasignación de género masculino o femenino, la estimulación hormonal puede promover el desarrollo del cáncer de mama303. Clínicamente, los hombres con cáncer de mama se presentan a una edad más avanzada (60-70 años) y con un estadio más alto que las mujeres con cáncer de mama. Carcinoma ductal invasivo (Fig. 1) es el subtipo más frecuente, mientras que el carcinoma lobulillar invasivo es extremadamente raro en comparación con el cáncer de mama femenino; el carcinoma papilar es el segundo tipo histológico más frecuente. En cuanto a los subtipos intrínsecos (Fig. 1), >90% de los cánceres de mama masculinos son luminales A o luminal B; el cáncer de mama con receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) positivo y triple negativo son extremadamente raros en los hombres304. La AR a menudo se sobreexpresa en el cáncer de mama masculino305,306. Las vías de expresión de los genes luminales también son predominantes; la activación de las vías del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2) y la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3KCA) son posibles dianas terapéuticas a explorar en el futuro307. El pronóstico es similar al de las mujeres en estadio con cáncer de mama, aunque la supervivencia general es peor porque los pacientes masculinos con cáncer de mama a menudo son mayores, tienen más comorbilidades y tienen una esperanza de vida más baja304,308. Los tratamientos se extrapolan en gran medida del cáncer de mama femenino, debido a la escasez de datos disponibles. Como la gran mayoría de los cánceres de mama en los hombres son cánceres luminales, la terapia más importante es la terapia endocrina308,309. En el entorno adyuvante, el tamoxifeno (que se une e inhibe el RE) es el estándar de atención y los inhibidores de la aromatasa no deben usarse solos (ya que se asocian con una peor supervivencia). En casos de contraindicación absoluta para el uso de tamoxifeno, se puede considerar una combinación de un inhibidor de la aromatasa y un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante, aunque este enfoque se asocia con una mayor toxicidad308-310. Las recomendaciones para la quimioterapia adyuvante y la radioterapia son similares a las de las mujeres con cáncer de mama temprano luminal, al igual que las recomendaciones para el tratamiento del cáncer de mama avanzado308–310. el embarazo temprano y los altos niveles de estrógeno durante el embarazo reducen el riesgo de cáncer de mama. Los mecanismos propuestos incluyen la sensibilidad alterada de la glándula mamaria a exposiciones hormonales posteriores40; reducción en el número de células madre o progenitoras y, en consecuencia, eliminación de objetivos para la transformació n maligna41; y cambios en los patrones de expresión génica que resultan en una proliferación reducida y una mayor diferenciación4 2. Otros factores de riesgo para el cáncer de mama incluyen la RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 10 0123456789(); Primer menarquia temprana, la falta de lactancia materna y la menopausia tardía. Se ha estimado que ~ 20% de los cánceres de mama en todo el mundo se pueden atribuir a factores de riesgo modificables, como la obesidad, la inactividad física y el consumo de alcohol, lo que ofrece el potencial de reducción de la carga de la enfermedad al promover un estilo de vida saludable43. Por ejemplo, cada 10 g (~ 1 bebida) de alcohol consumido diariamente por una mujer adulta conducirá a un aumento del 7-10% en el riesgo de cáncer de mama; esta asociación se observa tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas44–46. Además, se ha estudiado la influencia de la obesidad central en el riesgo y la supervivencia del cáncer de mama; la evidencia actual sugiere un efecto adverso más fuerte de la obesidad sobre el riesgo de cáncer de mama y la supervivencia en mujeres de ascendencia asiática que en mujeres blancas no hispanas en los Estados Unidos y Europa47. Para las mujeres hispanas afroamericanas y no blancas, la fuerza de las asociaciones parece ser comparable con la de las mujeres blancas no hispanas, particularmente cuando se tiene en cuenta el subtipo y el estado menopáusico48 . La obesidad central parece tener una influencia más fuerte en el riesgo de cáncer de mama en las mujeres afroamericana s que la adiposidad general medida por el índice de masa corporal (IMC)47. Actualmente, el 18% de las mujeres premenopáusicas en los Estados Unidos tienen un IMC y una densidad mamario elevados y pueden beneficiarse de las modificaciones en el estilo de vida que implican la pérdida de peso y el ejercicio49. Sin embargo, este beneficio no se limita a las mujeres premenopáusicas, especialmente cuando se está estudiando la población asiática de cáncer de mama. Por ejemplo, se observó que las mujeres asiáticas posmenopáusicas cuyo IMC aumentó ≥5.0 tenían significativamente más probabilidades de desarrollar RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 11 0123456789(); Primer cáncer de mama que aquellas con un IMC estable (definido como un cambio en el IMC de ±2.5). Además, las mujeres posmenopáusicas con circunferencia abdominal ≥90 cm fueron significativamente más propensas a desarrollar cáncer de mama que aquellas con circunferencia abdominal <70 cm50. Entre las mujeres posmenopáusicas con IMC ≥20, aquellas con hemoglobina glicosilada (HbA1c) alta (≥6,5) tenían más probabilidades de desarrollar cáncer de mama que aquellas con HbA1c baja (<5,5). Así, la incidencia de cáncer de mama, la obesidad y el aumento del IMC se asocian en mujeres asiáticas posmenopáusicas50. La posibilidad de que el uso de la contraceps hormonal- criado durante muchos años . Dos artículos recientes mostraron un aumento estadísticamente significativo en el cáncer de mama con el uso de anticonceptivos hormonales, incluso formulaciones contemporáneas de dosis perdidas 52,53. Por lo tanto, puede ser necesario asesoramiento para alentar a las mujeres en edad fértil a adoptar hábitos de estilo de vida que puedan reducir el riesgo de cáncer. Sobrevivientes En 2018, se estima que 6,8 millones de mujeres en todo el mundo sobrevivieron al cáncer de mama después de haber sido diagnosticadas en los 5 años anteriores3. Desafortunadamente, y debido a que la mayoría de los registros de cáncer solo registran la incidencia y la mortalidad, pero no la fecha de la recaída, se desconoce cuántas de estas 6.8 millones de mujeres viven con enfermedad metastásica y cuántas son sobrevivientes libres de cáncer. Satisfacer las necesidades médicas y psicosociales a largo plazo de los sobrevivientes en los países de ingresos bajos y medianos es particularmente difícil debido a los recursos limitados: estos problemas están atrayendo la atención mundial54. Los problemas emergentes incluyen, entre otros, efectos adversos comunes durante largos períodos después del tratamiento del cáncer, pérdida de fuerza, disfunción sexual, salud ósea y problemas de salud física y mental55–59. Mecanismos/fisiopatología Se desconoce el mecanismo exacto por el cual se inicia el cáncer de mama; sin embargo, se ha hecho un gran esfuerzo para caracterizar molecularmente el cáncer de mama y delinear su formación y progresión. A nivel de célula de origen, el modelo de evolución clonal (en el que se acumulan mutaciones, se producen cambios epigenéticos en las células tumorales y sobreviven las células "más aptas") y el modelo de células madre cancerosas (en el que solo las células cancerosas precursoras inician y mantienen la progresión) están implicados, y se complican aún más por el hecho de que las células madre cancerosas también pueden evolucionar de manera clonal60. A nivel morfológico, existe un continuo de lesiones y modificaciones genéticas desde las glándulas normales hasta el cáncer (Fig. 1). A nivel molecular, RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 12 0123456789(); Primer (GES) con una mayoría de genes asociados con el fenotipo ER, cariotipos diploides o casi diploides y bajo grado tumoral. El grupo luminal A y hasta cierto punto el grupo luminal B caen en esta vía. La segunda vía, la vía similar a la de alto grado, se caracteriza por la pérdida de 13q, la ganancia de la región cromosómica 11q13, la amplificación de 17q12 (que contiene ERBB2, que codifica HER2) y una firma de expresión de genes involucrados en el ciclo celular y la proliferación celular61. Los tumores compuestos de grado intermedio a alto, incluidos los tumores HER2 positivos y el TNBC, entran en esta vía62. RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 15 0123456789(); Primer Alteraciones moleculares Los genes mutados y/o amplificados con mayor frecuencia en las células tumorales son TP53 (41% de los tumores), PIK3CA (30%), MYC (20%), PTEN (16%), CCND1 (16%), ERBB2 (13%), FGFR1 (11%) y GATA3 (10%), según lo informado en una serie de cánceres de mama tempranos63 (Fig. 2). Estos genes codifican moduladores del ciclo celular que son reprimidos (por ejemplo, p53) o activados (por ejemplo, ciclina D1), sosteniendo la proliferación y/o inhibiendo la apoptosis, inhibiendo las vías oncogénicas que se activan (MYC, HER2 y FGFR1) o inhibiendo elementos que ya no están reprimidos (PTEN). La mayoría de las mutaciones que afectan a 100 supuestos impulsores del cáncer de mama son extremadamente raras64, por lo tanto, la mayoría de los cánceres de mama son causados por múltiples mutaciones de baja penetración que actúan acumulativamente. Los tumores luminales A tienen una alta prevalencia de mutaciones PIK3CA (49%), mientras que una alta prevalencia de mutaciones TP53 es un sello distintivo de los tumores basales (84%). Para el TNBC, diferentes impulsores moleculares subrayan sus subtipos (Recuadro 2).. En la etapa metastásica, las alteraciones predictivas específicas, como las mutaciones PIK3CA, pueden detectarse fácilmente de forma no invasiva en el plasma en el ADN tumoral circulante en lugar de en la biopsia tumoral; sin embargo, dependiendo de la tecnología utilizada, el nivel de sensibilidad puede variar65. Las alteraciones epigenéticas están implicadas en la carcinogénesi s y progresión mamaria. En el cáncer de RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 16 0123456789(); Primer mama, los genes pueden ser hipermetilados globalmente (lo que lleva a la activación de genes, regulación al alza de oncogenes e inestabilidad cromosómica) o, con menos frecuencia, hipermetilados focalmente (específicos del locus) (lo que lleva a la represión génica y la inestabilidad genética debido al silenciamiento de los genes de reparación del ADN). Otros mecanismos epigenéticos implican modificaciones de la cola de histonas por metilación del ADN, induciendo cambios en la estructura de la cromatina para silenciar la expresión génica y la remodelación nucleosómica. Estos cambios son reversibles, enzimáticos y potencialmente orientables66. Por ejemplo, en las líneas celulares de cáncer de mama luminal-l ike, la inhibición de la histona desacetilasa con inhibidores específicos como vorinostat67 o chidamida68 puede revertir la resistencia a la terapia endocrina a través de la inhibición de la vía de resistencia impulsada por la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico . Recientemente, un ensayo de fase III en cáncer de mama luminal metastásico mostró la superioridad de un tratamiento que combina chidamida con terapia endocrina (es decir, el inhibidor de la aromatasa exemestano) al exemestano solo69. RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 17 0123456789(); Primer interactuar directamente con proteínas, como los receptores del factor de crecimiento, para mejorar la expresión génica relacionada con la proliferación celular y la supervivencia71. Por lo tanto, los medicamentos que bloquean los efectos del estrógeno en la glándula mamaria, como el tamoxifeno, o los medicamentos que bloquean la producción de estrógeno, como los inhibidores de la aromatasa, tienen un papel importante en el tratamiento del cáncer de mama sensible a las hormonas. A medida que el estrógeno interactúa con el hueso, los inhibidores de la aromatasa también pueden causar osteoporosis (como lo hace la menopausia). Por el contrario, el tamoxifeno tiene efectos similares a los estrógenos en el hueso, previniendo así la osteoporosis72. HER2. ERBB2 se amplifica en el 13-15% de los cánceres de mama, causando una activación de la vía HER2. HER2 es, con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (HER1), HER3 y HER4, un miembro de la familia de factores de crecimiento epidérmico humano. Estas proteínas comprenden un dominio de unión a ligando extracelular, un dominio transmembran a y un dominio catalítico intracelular tirosina quinasa. La activación de HER2 ocurre a través de la dimerización después de la unión al ligando, aunque no se ha identificado ningún ligando específico para HER2. La señalización de HER2 activa la proliferación, la supervivencia celular, la metástasis y la adhesión a través de diferentes vías, como la vía RAS y la vía fosfoinositida 3-quinasa (PI3K)- proteína quinasa B (AKT)- RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 20 0123456789(); Primer mitógeno-proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). Apuntar a HER2 ha demostrado ser eficaz en los cánceres de mama HER2 positivos que se definen por la sobreexpresión de proteínas o la amplificación de genes (ver más abajo, Manejo). Afectación inmunitaria El cáncer de mama se desarrolla en un microambiente complejo que comprende varios tipos de células benignas y la matriz extracelular (que proporciona soporte mecánico para el tumor y permite la interacción celular de manera paracrina). El tipo de célula más abundante son los fibroblastos asociados al cáncer, pero el microambiente del cáncer de mama también contiene células de linaje leucocitario (incluidos linfocitos, macrófagos y células estromales derivadas de mieloides), la mayoría de las cuales están involucradas en la respuesta inmune (Fig. 3)73. La inmunogenicidad del cáncer de mama varía entre los subtipos moleculares, siendo mayor en los tumores TNBC y HER2 positivos y menor en los subtipos luminal A y luminal B74,75. Además, la respuesta al tratamiento neoadyuvante y el pronóstico del cáncer de mama están influenciados positivamente por la cantidad de linfocitos infiltrantes tumorales, lo que refleja la intensidad de la respuesta inmune dentro del lecho tumoral76,77. El microambiente inmune influye en el desarrollo y la progresión del cáncer de mama de acuerdo con los principios de vigilancia inmune y edición inmune. En la fase temprana de la carcinogénesis, el microambiente inmune ejerce principalmente una acción anti-t umour, a través del medio de citoquinas derivado de las células T CD8 + y CD4 + activadas . Por el contrario, una vez que un tumor se vuelve invasivo, la composición celular del microambiente, incluidos los fibroblastos asociados al cáncer y el contenido de citoquinas, promueven el tumor, son "hackeados" por las células de cáncer de mama78-80. Biología tumoral y enfermedad metastásica La clasificación intrínseca (Fig. 1) influye en el perfil (tiempo, sitios) de la enfermedad metastásica. Los tumores luminales A tienden a recaer tarde (después de 5 años de la primera presentación) y tienen un tropismo para los huesos y los ganglios linfáticos (al igual que los tumores luminales B, HER2 negativos). Los TNBC son propensos a recurrencias tempranas (dentro de los 2-3 años posteriores a la primera presentación) y tienden a formar metástasis viscerales (pulmón) y cerebrales. Desde la era de la terapia dirigida anti-HER2, los cánceres de mama HER2 positivos muestran un mejor pronóstico, pero escapan a la terapia a través de la metástasis cerebral81. Los cánceres de mama que se diagnostican como metastásicos en la primera presentación (de novo) representan el 25-28% de los cánceres de mama metastásicos 5,82. Su proporción varía con la edad en el momento del diagnóstico desde el 5,1% para las mujeres <40 años hasta el 34,3% si tienen >75 años RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 21 0123456789(); Primer (datos de Francia83). El verdadero número de cánceres de mama metastásicos x años después de la presentación inicial, en sitios y/u órganos fuera del área tumoral de mama inicial local y en los ganglios regionales (incluidos los ganglios linfáticos ipsilaterales infraclaviculares y supraclaviculares), depende de varios factores, como la edad, la presencia de cribado masivo, la calidad del tratamiento local inicial. RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 22 0123456789(); Primer población reduce significativamente la mortalidad por cáncer de mama en un riesgo relativo del 20% para aquellos Figura 4 | Imágenes de cáncer de mama. Una mujer posmenopáusica de 53 años de edad sin antecedentes familiares y sin hallazgos clínicos se sometió a un cribado mamario de rutina con mamografía, que detectó una lesión en la mama derecha (panel a, vista craneo-c audal (izquierda) y vista oblicua mediolateral (derecha)). Las imágenes también se adquirieron con tomosíntesis digital de mama, que mostró una pequeña lesión espiculada en el cuadrante interno inferior (panel b, vista oblicua mediolateral). La lesión se investigó con ecografía (panel c), y la biopsia confirmó un carcinoma ductal invasivo en histología. La resonancia magnética mostró la mejora de la masa espiculada (panel d). El tumor está indicado dentro de las líneas discontinuas de cada panel. invitado a la proyección88. La eficacia de la mamografía depende de la edad y es más evidente en mujeres de 50 a 69 años de edad, con evidencia más débil de beneficio en aquellas fuera de este rango89. Los estudios observacionales realizados en la práctica de cribado en w real proporcionan evidencia similar sobre el beneficio del cribado con mamografía a los ensayos controlados aleatorios, aunque las estimaciones del efecto son heterogéneas90,91. Dado que el cribado mejora la detección temprana del cáncer de mama, un beneficio esperado es una reducción en el tratamiento más intensivo, por ejemplo, tasas de mastectomía más bajas. Sin embargo, los estudios a nivel poblacional han mostrado informes contradictorios con respecto al efecto del cribado sobre el tratamiento92,93. El cribado mamográfico se ha aplicado en la mayoría de los sistemas de salud desarrollados (por ejemplo, en los Estados Unidos, el Reino Unido, Europa y Australia), aunque la organización de los servicios de cribado y la aceptación (participación) de las mujeres varían considerablemente de un país aotro 94. Los países del sudeste asiático implementaron el cribado de mamografía más tarde que los países europeos y varios países asiáticos solo tienen programas parciales dedetección 94. Las naciones con recursos limitados (por ejemplo, los países del África subsahariana y África oriental), donde las mujeres a menudo presentan cánceres más avanzados, no han implementado mamografías de detección y esto refleja la infraestructura de servicios de salud generalmente limitada. RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 25 0123456789(); U n o c d b Primer El debate está en curso con respecto a si los daños asociados con la mamografía superan su beneficio potencial en la reducción de las muertes por cáncer de mama, con diferentes recomendaciones sobre la detección de la población por parte de varias agencias (Recuadro 3). El daño más frecuente del cribado mamográfico es el recuerdo falso-p ositivo, que varía según la intensidad del cribado y el entorno asistencial 91,95. El sobrediagnóstico, un "exceso" epidemiológicamente probado de cáncer de mama detectado que no habría surgido clínicamente en la vida del individuo, es inherente y metodológicamente difícil de cuantificar, y es el daño más grave de la detección porque probablemente conduciría a un sobretratamiento 88,90,91,95,96. En general, se recomienda a las mujeres con mayor riesgo de cáncer de mama que el riesgo promedio (población) debido a mutaciones genéticas predisponentes (TaBle 1) que se sometan a exámenes de detección adaptados al riesgo, que pueden incluir exámenes de detección más frecuentes y / o el uso de tecnologías distintas de la mamografía. Agregar la resonancia magnética a la mamografía aumenta la sensibilidad de las pruebas de detección en mujeres con mutaciones BRCA1 y / o BRCA2 y es el enfoque de detección recomendado para las portadoras de la mutación BRCA y las mujeres con un riesgo sustancialmente mayor de cáncer de mama de por vida97–99. Sin embargo, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer informa que no se ha demostrado que esto mejore los puntos finales de mortalidad90. El uso de imágenes complementa rias, como la ecografía, la resonancia magnética y la tomosíntesis digital de mama (mamografía casi 3D), para examinar a mujeres con alta densidad de tejido mamario100,101 (mamas heterogéneas o marcadament e densas), en las que hay una gran cantidad de tejido glandular en la RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 26 0123456789(); Primer mamografía, aumenta la detección del cáncer de mama100 pero no se ha evaluado para los resultados de mortalidad90 . Las tecnologías emergentes como la tomosíntesis, la mamografía con contraste y las imágenes gamma muestran tasas mejoradas de detección del cáncer en estudios observacionales cuando se agregan a la mamografía, pero el cuerpo de evidencia es robusto solo para la tomosíntesis102, lo que lo convierte en el candidato más probable para futuras pruebas de detección del cáncer de mama. En la actualidad, no hay evidencia convincente de que estas nuevas tecnologías mejoren el beneficio de detección superior al logrado con la mamografía sola90. No se ha demostrado que el autoexamen de mama reduzca la mortalidad por cáncer de mama ni detecte cánceres de intervalo entre los exámenes dedetección 90. Trabajo de diagnóstico-u p Las mujeres que experimentan síntomas en los senos o cambios en los senos, como un bulto, dolor localizado, síntomas en el pezón o cambios en la piel, requieren una evaluación diagnóstica adecuada, al igual que las mujeres que son retiradas para pruebas adicionales debido a una mamografía de detección positiva. El diagnóstico del cáncer de mama se basa en una prueba triple que comprende un examen clínico, imágenes (generalmente mamografía y / o ecografía) y biopsiacon aguja 103. La evaluación implica la realización de los elementos apropiados de la prueba triple, teniendo en cuenta las características y la presentación de los pacientes, y debe realizarse antes de comenzar el tratamiento. La evaluación adecuada ayuda a discriminar con precisión entre las que tienen cáncer de mama y las que tienen afecciones benignas (como fibroadenoma) o cambios normales en las mamas y se puede tranquilizar o manejar de manera segura con el seguimiento, evitando la necesidad de una intervención quirúrgica. La ecografía se utiliza casi universalmente para evaluar los síntomas localizados, como una modalidad de imagen inicial en mujeres jóvenes, para identificar y caracterizar las anomalías detectadas por la pantalla y, preferentemente, para la biopsia percutánea guiada por imágenes. La ecografía mamaria también se puede utilizar para caracterizar y biopsiar los ganglios linfáticos axilares en mujeres con sospecha de tener cáncer de mama104. La evaluación por imágenes también incluye la resonancia magnética para indicaciones clínicas específicas, como en mujeres para quienes las pruebas de imagen convencionales han sido equívocas, no concluyentes o discordantes, para evaluar a RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 27 0123456789(); Primer obligatoria para todas las pacientes con cáncer de mama invasivo. Estos marcadores son reconocidos por las guías internacionales109-111 como factores predictivos indispensables para la toma de decisiones sobre la terapia invasiva del cáncer de mama. En el momento del diagnóstico, se prueban rutinariamente mediante inmunohistoquímica en las muestras de tejido incrustadas en parafina fija con formalina obtenidas de biopsias centrales prequirúrgicas. Cualquier tinción nuclear (independientemente de la intensidad de la señal) en >1% de las células tumorales invasivas es considerada receptora hormonal (ER y/o PR) por la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y el Colegio de Patólogos Americanos (CAP)112. Algunos países, como Francia, no respaldan estas directrices y consideran que el 10% es un valor de corte más relevante para la determinación de la sensibilidad hormonal. Según ASCO y CAP, el estado de HER2 puede ser positivo, negativo o equívoco según lo evaluado por uno o dos enfoques técnicos113. La inmunohistoquímica, la hibridación fluorescente in situ o la hibridación cromogénica in situ se recomiendan actualmente en la práctica habitual; debido a su disponibilidad y costo- efectividad, la inmunohistoqu ímica es la opción preferida para la evaluación del estado de HER2 en todo el mundo. El estado HER2 positivo se caracteriza por una fuerte tinción inmunohistoqu ímica completa de la membrana o por una amplificación de ERBB2 detectada por un método de hibridación in situ (hibridación cromogénica in situ o hibridación fluorescente in RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 30 0123456789(); Primer situ) en ≥10% de las células tumorales invasivas. Se puede considerar la repetición de las pruebas de la muestra quirúrgica si los resultados parecen discordantes con otros hallazgos histopatológicos. Ki67 es ampliamente utilizado para determinar la proliferación y predice la quimiosensibilidad. Sin embargo, Ki67 es relevante solo para los cánceres de mama ER positivos, HER2 negativos. Como los cánceres de mama HER2 positivos y los TNBC (con algunas excepciones) requieren quimioterapia, Ki67 no aporta ningún beneficio a la toma de decisiones terapéuticas en estos subtipos. Además, la determinación de Ki67 no está estandarizada ni se recomienda generalmente114. El valor cut-o ff más utilizado es el 20% de núcleos teñidos en células tumorales invasivas; una fracción de <15% de núcleos teñidos, cualquiera que sea la intensidad, se considera baja proliferación, y >30% se considera alta proliferación. Finalmente, dado que TNBC no expresa ER, PR o HER2, la toma de decisiones sobre el tratamiento es más difícil. Sin embargo, los estudios de expresión genética han identificado subtipos de TNBC (Recuadro 2), que pueden tener implicaciones pronósticas y terapéuticas, aunque su utilidad clínica aún no se ha evaluado. Invasión vascular y márgenes quirúrgicos. La histología, el grado, la sala de emergencias, el PR y el HER2 se evalúan rutinariamente en las muestras de biopsia prequirúrgica. El tipo y grado tumoral se reevalúan sistemáticamente en la muestra quirúrgica, al igual que los biomarcadores predictivos si son discrepantes con las características histopatológicas. La invasión vascular peritumoral está altamente correlacionada con metástasis ganglionares y recurrencias locales115. Un margen tumoral positivo cuando se extirpa el tumor (es decir, células cancerosas que se extienden más allá del borde), señalado como un margen de 0 mm, o "tinta sobre el tumor", confiere un impacto significativo en la recurrencia local después de la cirugía de conservación116. La adecuación de un margen sin tinta en el tumor en el cáncer de mama invasivo está respaldada por la mayoría de las guías y el margen para el carcinoma ductal in situ es de 2 mm sin células anormales alrededor de la muestra117-121. El informe debe especificar el estado de los márgenes: células malignas libres o que contienen, la distancia al margen más cercano y su naturaleza (in situ o invasiva). Los márgenes quirúrgicos no libres requieren una intervención quirúrgica adicional. RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 31 0123456789(); Primer Estado de los ganglios linfáticos y estadio patológico. El patólogo evalúa las muestras de ganglios linfáticos ya sea a partir de un procedimiento de biopsia de ganglio linfático centinela o de una disección axilar completa. Una biopsia de ganglio linfático centinela es precisa para evaluar el estado de los ganglios axilares en la RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 32 0123456789(); Histotipo (frecuencia) Características moleculares (ocurrencia) Otras característica s Figura 5 | Tipos histológicos de cáncer de mama y alteraciones moleculares. La clasificación de la OMS reconoce diferentes subtipos de cáncer de mama invasivo, algunos de los cuales se muestran aquí, que albergan alteraciones moleculares específicas107. Por ejemplo, los carcinomas lobulillares y sus precursores (neoplasia lobulillar) albergan mutaciones CDH1 que conducen a la pérdida patognomónica de la expresión de adherina E-C por inmunohistoquímica (85% de los casos)324,325. También albergan mutaciones PIK3CA, PTEN, AKT1, ERBB2 y ERBB3 y ganancias de número de copias en ESR1. Los carcinomas secretores albergan una translocación específica t(12;15) que conduce a un gen de fusión NTRK3–ETV6 (reF. 326),mientras que el carcinoma adenoide quístico se caracteriza por t(6;9) y el gen de fusión MYB-NFIB327. La comprensión de estas características puede ayudar en el diseño de terapias adaptadas para subtipos histológicos particulares324. ER, receptor de estrógeno; HER2, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2. Imagen de carcinoma de células altas con polaridad inversa cortesía de G. MacGrogan, Institut Bergognié, Francia. ERBB2amplificación (25%) CDH1mutaciones (85%);PIK3CA, AKT1 o PTEN alteraciones (50%);ERBB2y ERBB3mutaciones (8,5%) Pleiomorfo lobulillar (<2%) TP53mutaciones (70%); PIK3CAmutaciones (>50%); Activación de la vía WNT Claudina-baja Metaplásico (0,2–5 )% G en er al m en te E R + , H E R 2 – , lu m in al -l ik e G en er al m en te É l – , H E R 2– , b a sa l- lik e PIK3CAy MAP3K1 mutaciones (45%); GATA3mutaciones (27%) Linfofílico Micropapilar (3–6 )% Triple negativo (60%; Re débil y focal expresión en 40%); IDH2mutaciones (84%); PIK3CAmutaciones (67%) Carcinoma de células altas con polaridad inversa (<0,1%) Clásico lobulillar (12%) Mucinoso (~2%) Falta deTP53y PIK3CA mutaciones; alteraciones de MYBo MYBL, incluyendo MYB–NFIB fusión (60%) Adenoide quística (<1%) TP53mutaciones (87%); BRCAinactivado (>50%) Adenocarcinoma con estroma rico en linfoides (<1%) NTRK3–ETV6 fusión Secretora (~1%) PI3KCAo PTEN mutaciones (>60%);ERBB2 amplificación (30%); receptor de andrógenos activación (90%); Apocrine molecular Apocrine (~1%) Primer las mujeres con tumores que se consideran operables se someten a cirugía. Sin embargo, la mayoría de las mujeres también necesitan algún tipo de terapia sistémica. La terapia sistémica se puede administrar antes de la cirugía (neoadyuvante) en mujeres con tumores grandes para quienes se prefiere reducir la carga tumoral o si la información de respuesta patológica completa (pCR), que es una ausencia de células cancerosas en la muestra quirúrgica después del tratamiento, al tratamiento pre-s quirúrgico tiene valor pronóstico (como en la enfermedad HER2 positiva o TNBC129 ). Además, la terapia sistémica se puede administrar después de la cirugía (adyuvante) si el resultado quirúrgico o los biomarcadores indican un mayor riesgo de recurrencia. Para las terapias sistémicas, muchos biomarcadores han sido validados para la toma de decisiones terapéuticas (TaBle 2). Todas las pacientes con cáncer de mama ER-p ositivo y/o PR-positivo, independientemente del estado de HER2, deben recibir terapia endocrina para bloquear la actividad de la sala de emergencias. La pregunta principal en el cáncer de mama temprano luminal (receptor de hormonas positivo, HER2 negativo) es qué pacientes necesitan quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) además de la terapia endocrina. En pacientes con enfermedad luminal A y con baja carga tumoral, se debe omitir la quimioterapia. En general, la recomendación de quimioterapia en tumores ER positivos, HER2 negativos puede estar influenciada por la proliferación (expresión de Ki67) y, si está disponible, los resultados de un GES. Además de los marcadores inmunohistoquímicos tradicionales, los paneles GES se utilizan en muchos países occidentales, si están disponibles y / o reembolsados, para las decisiones de quimioterapia en el cáncer de mama temprano ER positivo, HER2 negativo. Actualmente, hay varios ensayos GES disponibles. Las firmas de primera generación (OncotypeDx y MammaPrint) se realizan en laboratorios centralizados (propiedad de la empresa). En tumores con 0-3 ganglios linfáticos afectados clasificados como de bajo riesgo por un GES, se puede evitar agregar quimioterapia a la terapia endocrina, mientras que los pacientes de alto riesgo deben recibir quimioterapia. Actualmente, el valor pronóstico RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 35 0123456789(); Primer de MammaPrint130 y OncotypeDx131,132 está respaldado por el nivel de evidencia Ia y su uso es recomendado por varias guías 110,128,133,134. El consenso es que las pacientes con cáncer de mama temprano ER- positivo, HER2-negativo ganglio-negativo (considerado con un alto riesgo clínico de recaída según los criterios tradicionales) que tienen una puntuación de riesgo genómico baja pueden renunciar con seguridad a la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante. Sin embargo, el uso de MammaPrint y OncotypeDx en pacientes con 1-3 ganglios linfáticos positivos sigue siendo controvertido ya que hasta ahora solo se han reportado pocos ensayos prospectivos 130,135; se esperan los resultados de RxPONDER (ClinicalTrials.gov NCT01272037). Los ensayos GES de segunda generación (Prosigna y Endopredict) se pueden realizar de forma descentralizada en instrumentos dedicados. Estos ensayos tienen un nivel de evidencia Ib para el pronóstico en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo ER positivo tratado con terapia endocrina136; el nivel de evidencia más bajo se atribuye solo a la validación retrospectiva. De hecho, los resultados generados a partir de retro- Recuadro 5 | Cáncer de mama inflamatorio El cáncer de mama inflamatorio es un fenotipo raro y agresivo (estadio T4d) de cáncer de mama que abarca ~ 3% de los tumores de mama recién diagnosticados caracterizados por una afectación sustancial de los linfáticos dérmicos de la piel mamaria. El diagnóstico es clínico con rápida evolución de eritema de novo (enrojecimiento de la piel), 'peau d'orange' (textura con hoyuelos) y/o mama hinchada caliente que involucra al menos una t de la piel mamaria con o sin una masa mamaria clínica319. Los pacientes deben someterse a biopsia de piel para identificar émbolos linfáticos dérmicos que se encuentran en <75% de los casos y biopsias tumorales en caso de masa identificable319. Este tipo de cáncer debe diferenciarse del cáncer de mama inflamatorio secundario (es decir, el desarrollo de cambios inflamatorios en la piel que imitan el cáncer de mama inflamatorio primario, ya sea en una mama que ya tenía cáncer o en la pared torácica después de una mastectomía para el cáncer de mama no inflamatorio) y del cáncer de mama localmente avanzado (es decir, cáncer de mama que se ha extendido a la pared torácica (estadio T4a), que tiene ulceración, nódulos cutáneos satélites ipsilaterales o edema cutáneo (incluido el peau d'orange; estadio T4b) o ambos (estadio T4c)). El cáncer de mama inflamatorio se asocia con un alto índice de masa corporal, una edad más temprana en el momento del diagnóstico, un mayor grado tumoral y un estado negativo para el receptor de estrógeno negativo y / o del factor de crecimiento epidérmico humano 2, y es más frecuente en mujeres mericanas del norte de África o África-A320. El análisis específico de los ensayos en los que los pacientes solo habían sido tratados con terapia endocrina debe interpretarse con precaución cuando se aplica a pacientes con alto riesgo clínico que normalmente requerirían quimioterapia. Además del riesgo de recaída temprana, estos ensayos también predicen recurrencias tardías, información que puede usarse para indicar terapia endocrina adyuvante prolongada. Por último, los GES no tienen ningún papel en la toma de decisiones de tratamiento en casos de riesgo clínico-patológico muy bajo (como pacientes con pT1a-b, pN0, G1 y enfermedad de ER alta) o si los factores clínico- patológicos apuntan en la misma dirección (es decir, hacia isk de bajo r o hacia la enfermedad de alto riesgo). Cáncer de mama temprano La terapia locorregional en el cáncer de mama temprano, independientemente del subtipo molecular, comprende la cirugía para extirpar el tumor y para estadificar la carga tumoral axilar o extirpar los ganglios linfáticos axilares afectados. RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 36 0123456789(); Primer La radioterapia postoperatoria y/o las terapias sistémicas (que pueden incluir terapia endocrina, quimioterapia, terapia dirigida y agentes modificadores óseos) generalmente se administran dependiendo de la carga tumoral inicial y el patrón de expresión molecular del tumor. También se recomienda la reducción del tamaño del tumor con terapias sistémicas antes de la cirugía para tumores grandes, siempre que la misma terapia sistémica también esté indicada después de la cirugía. La Figura 6 resume las estrategias terapéuticas para el cáncer de mama temprano. Cuadro 2 | Biomarcadores validados para la toma de decisiones terapéuticas Cirugía. La cirugía del tumor primario sigue siendo una piedra angular del tratamiento curativo del cáncer de mama. En las últimas décadas, la conservación de los senos se ha convertido en el objetivo quirúrgico primario137, sustituyendo la mastectomía, que era el estándar histórico (Fig. 7). La resección del tumor primario de mama es el primer paso del tratamiento o el segundo, después de la terapia sistémica inicial, dependiendo del tamaño del tumor, la relación entre el tumor y el tamaño de la mama, la biología del tumor, las comorbilidades y la elección del paciente138. Después de la terapia sistémica neoadyuvante, se debe orientar la extensión quirúrgica Biomarcador Método y umbral Uso Leer Él IHC; positivo si ≥1% • Esencial para la caracterización del grupo luminal IHC • Marcador de mal pronóstico si es negativo • Marcador predictivo para el tratamiento endocrino • Obligatorio para la prescripción de tratamiento endocrino Yo Pr IHC; positivo si ≥1% • Si es negativo, tumor clasificado como IHC luminal B • Marcador de mal pronóstico fuerte si es negativo • Marcador predictivo para el tratamiento endocrino Yo HER2 • IHC; positivo si >10% de tinción completa de la membrana (3+) • Túnica de una sola p ISH; positivo si HER2 ≥6 ejemplares • Túnica dual-p ISH; positivo si HER2 y CEP17 ≥2 y HER2 ≥4 copias, o HER2 y CEP17 <2 y HER2 ≥6 ejemplares • Esencial para caracterizar la enfermedad enriquecida con HER2 (ER-n egative) y la enfermedad luminal B, HER2 positiva • Marcador pronóstico • Marcador predictivo para el tratamiento anti-H ER2 • Obligatorio para la terapia anti-H ER2 I (IHC) e I (ISH) Ki67 IHC; no hay consenso final sobre el valor de cut-o ff, pero los valores <10% se consideran bajos y >30% se consideran altosa Ausencia de consenso internacional para la puntuación y el umbral Yo Valor pronóstico en tumores ER-p ositivos, HER2 negativos (tumores primarios y residuos tumorales post-neoadyuvantes) Yo Ausencia de valor pronóstico en la enfermedad HER2 positiva o Yo RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 37 0123456789(); Primer de tinta sobre el tumor es la estrategia quirúrgica adecuada121. Las secciones congeladas, en las que se evalúan los márgenes de la muestra resecada durante el procedimiento quirúrgico, pueden ayudar al cirujano a optimizar la extensión de la resección142, pero no están disponibles en todas partes debido a limitaciones de recursos143. De hecho, la cirugía conservadora de mama ha sido posible gracias al uso generalizado de la terapia sistémica neoadyuvante para reducir el tamaño de los tumores y el desarrollo de técnicas oncoplásticas avanzadas144, como el procedimiento de "bloque redondo"145 (una técnica de desplazamiento de volumen para la reconstrucción) o la amoplastia V-m146 (en el que se corta una cuña en forma de V alrededor del tumor hasta el punto del pezón y la mama se "cierra" junta). Sin embargo, una tasa creciente de las llamadas mastectomías hilácticas de apoyo (en las que se extirpan senos "sanos" para la prevención debido al miedo a la enfermedad) está socavando este éxito; en general, la mastectomía profiláctica no mejora la supervivencia global147 en pacientes sin mutaciones en la línea germinal BRCA. De hecho, en mujeres jóvenes <40 años de edad, la cirugía de observación de mama más radioterapia de mama entera proporciona una supervivencia general equivalente en comparación con la mastectomía148. Si la mastectomía es oncológicamente requerida, la reconstrucción mamaria se puede ofrecer como un procedimiento inmediato o RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 40 0123456789(); Primer retrasado dependiendo de la situación oncológica y la preferencia del paciente. Las técnicas reconstructivas comprenden la cirugía de implantes, así como la reconstrucción mamaria de tejido autólogo. Como la disección axilar resulta en una morbilidad considerable (a pesar de lograr efectivamente el control locorregional)149, los esfuerzos para desescalar la evaluación ganglionar se han implementado con éxito en varios ensayos clínicos fundamentales150. Biopsia del ganglio centinela, en la que se identifica y extirpa al menos un ganglio linfático centinela (Fig. 7), se asocia con ningún o casi ningún riesgo de linfedema del brazo, restricciones de movilidad del hombro, entumecimiento o red axilar Figura 7 | Cirugía conservadora de mamas. Los estándares quirúrgicos actuales de atención para la cirugía conservadora de la mama no solo preservan el órgano, sino que también mantienen la auto-i dirección, feminidad e integridad de la paciente en comparación con la mastectomía (panel a; post mastectomía, 8 semanas después de la cirugía). Los factores de selección para la cirugía de observación de mama incluyen la relación entre el tumor y el tamaño de la mama, el número de tumores, la biología del tumor y la preferencia de la paciente (después de la información adecuada). Incluso las situaciones quirúrgicas complejas se pueden manejar con resultados estéticos satisfactorios (panel b; cirugía de mama-c para el cáncer de mama izquierda, 6 semanas después de la cirugía) con técnicas oncoplásticas modernas. En los casos en que la mastectomía es inevitable (por ejemplo, reducción insuficiente después de la terapia sistémica neoadyuvante), el procedimiento debe realizarse (en términos de técnica quirúrgica) teniendo en cuenta la opción de procedimientos reconstructivos posteriores; es decir, se debe evitar la "invasividad" innecesaria (que afecta al músculo, los vasos sanguíneos y la piel) siempre que se puedan lograr márgenes claros oncológicamente seguros. En situaciones en las que está indicada la mastectomía con preservación del pezón (panel c; mastectomía conservadora del pezón de la mama izquierda con reconstrucción inmediata del colgajo gracilis musculocutáneo transverso, 8 semanas después de la cirugía con corrección del lado derecho aún pendiente) y/o la mastectomía con preservación de la piel (por ejemplo, carcinoma ductal extenso in situ o cirugía reductora del riesgo en mujeres con mutaciones BRCA en la línea germinal ), se debe proporcionar a la paciente asesoramiento completo sobre todas las estrategias disponibles (mastectomía autóloga o aloplásica, inmediata o diferida, radical modificado versus conservadora de la piel versus preservadora del pezón). d | Otro esfuerzo para reducir los daños potenciales de la cirugía de cáncer de mama incluye la sustitución de la disección (extirpación) del ganglio axilar con biopsia del ganglio centinela. En esta técnica, se inyecta un tinte intraoperatoriamente (y/o un trazador radiactivo preoperatoriamente) para identificar el ganglio centinela (flechas) para que pueda ser identificado y eliminado. síndrome (por el cual la densidad de tejidos blandos similar a una cuerda puede desarrollarse en la axila después de la disección)151 y se asocia con excelentes tasas de recaída locorregional a largo plazo152. Una multitud de preguntas de RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 41 0123456789(); U n o c d b Primer investigación clínica sobre tecnología, estrategias de detección y trazadores, división de procedimientos en el contexto de la terapia sistémica neoadyuvante y otras se están discutiendo intensamente, pero en general todas transmiten el beneficio de la desescalada quirúrgica a pacientes sin afectación de la enfermedad ganglionar grave153. En el contexto de la terapia neoadyuvante, la biopsia del ganglio centinela se realiza después de la terapia sistémica para permitir que el paciente se beneficie de la reducción del tumor locorregional. Si la "escalada" de la radioterapia "compensa" la cirugía axilar menos invasiva es menos clara y puede borrar, al menos en parte, los beneficios de la desescalada quirúrgica154. Actualmente, las indicaciones para la biopsia del ganglio centinela incluyen situaciones posteriores a la terapia sistémica neoadyuvante155, pero otras cuestiones quirúrgicas siguen siendo objeto de discusión en este contexto especial156. Más recientemente, se ha sugerido que no todos los pacientes con metástasis limitada del ganglio centinela requieren una disección axilar adicional145,157. Radioterapia. La radioterapia postoperatoria mejora la supervivencia libre de enfermedad y global de las pacientes con cáncer de mama precoz con afectación ganglionar y/o en el marco de la terapia conservadora de mama, ya sea mediante la eliminación de células tumorales residuales158,159 y/o mediante la inducción de un efecto abscopal160 . La reducción proporcional de las recurrencias locorregionales con radioterapia después de la cirugía es, para la mayoría de las indicaciones, ~75%, con una relación dosis-efecto para el control local161. Sin embargo, los beneficios en cuanto a cualquier recurrencia, incluyendo metástasis a distancia, muestran una interacción compleja con los factores de riesgo del tumor primario y la efectividad de la terapia sistémica adyuvante162. Sobre la base de los factores de riesgo para el desarrollo de metástasis a distancia, se RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 42 0123456789(); Primer radioterapia de precisión después de la remisión en imágenes y la cirugía posterior. La disminución de la carga de la radioterapia se puede lograr por varios medios, comenzando con la adaptación estricta de las técnicas de radioterapia basadas en el volumen utilizando pautas de contorno definidas anatómicamente para mejorar la cobertura de dosis de los tejidos que conllevan el riesgo y, al mismo tiempo, disminuir el tamaño de los volúmenes irradiados174,180. Este enfoque facilita una amplia adaptación de la radioterapia hipofraccionada que acorta la duración de una serie de radioterapia de típicamente 5 semanas a ~ 3 semanas utilizando menos fracciones de dosis ligeramente más altas combinadas con una dosis reducida de numeri cal pero radiobiológicamente equivalente181–183. Otro enfoque para acortar la duración de la serie de radioterapia, reducir los riesgos de desarrollar fibrosis y reducir los resultados cosméticos desfavorables es aplicar indicaciones más restrictivas para la administración de dosis de refuerzo al lecho tumoral primario después de la terapia conservadora de mama174,184. Finalmente, la irradiación parcial (acelerada) de la mama es ahora un tratamiento aceptado para pacientes seleccionadas con características de bajo riesgo para la recurrencia local que no solo reduce el volumen irradiado, sino que también puede acortar la serie de radioterapia a 1-2 semanas o incluso una sola administración de dosis intraoperatoria durante el procedimiento quirúrgico185,186. Sin embargo, es necesaria una cuidadosa evaluación e interpretación187.188 de la literatura para seleccionar la estrategia de radioterapia más adecuada de la amplia gama de técnicas de tratamiento disponibles, incluidas las técnicas intraoperatorias que utilizan electrones189 o fotones de baja energía190 (que tiene una duración de seguimiento informada insuficiente de 27 meses). Con todas estas optimizaciones de todos los aspectos de la radioterapia en el cáncer de mama, los efectos adversos pueden reducirse sin comprometer el resultado (Fig. 8). Terapia sistémica. Las terapias sistémicas para el cáncer de mama temprano son altamente efectivas, y la terapia endocrina adyuvante y la quimioterapia adyuvante pueden disminuir la mama Dosis (%) 107.3 105.0 102.5 100.0 97.5 95.0 92.5 90.0 87.5 85.0 82.5 80.0 RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 45 0123456789(); Primer 77.0 Fig. 8 | Radioterapia para el cáncer de mama. El esquema ilustra la distribución de dosis modulada por intensidad volumétrica a nivel de la ubicación original del tumor, incluida una dosis de refuerzo integrada simultánea para un paciente con enfermedad de edad temprana que tenía un lecho tumoral primario localizado medialmente en la mama derecha. El lavado de color azul representa una dosis quivalente de 50-Gy-e, prescrita a toda la mama; el lavado de color rojo representa la dosis equivalente de 10- 16 Gy- a la zona de alto riesgo en el lecho tumoral primario. El punto blanco en el centro del lavado de color representa el clip quirúrgico que queda para guiar la identificación de la ubicación original del tumor. Este tratamiento generalmente causa reacciones cutáneas leves y temporales y posiblemente conduce al desarrollo tardío de fibrosis en el sitio del tumor primario que recibió la dosis de refuerzo. mortalidad por cáncer en aproximadamente un tercio independiente entre sí191,192. Sin embargo, la indicación individual depende del subtipo molecular, la carga tumoral y el riesgo absoluto de recurrencia. La quimioterapia se puede administrar antes (neoadyuvante) o después de la cirugía (adyuvante) con efectos equivalentes sobre los resultados, como lo demostró por primera vez el ensayo NSABP-B 18193. Se prefiere la aplicación neoadyuvante si se justifica la reducción del tamaño del tumor para obtener resultados quirúrgicos óptimos o para evaluar la respuesta del tumor in vivo. En ciertos subtipos (cánceres de mama HER2 positivos y TNBC), la administración neoadyuvante se ha convertido en el estándar de atención, ya que la pCR se correlaciona con el resultado del paciente y la elección de la terapia adyuvante puede diferir según el estado de la pCR. En el cáncer de mama luminal temprano (es decir, todos los tumores ER positivos y/o PR-p ositivos), la terapia endocrina adyuvante es estándar durante al menos 5 años después de la cirugía. En pacientes premenopáusicas, el tamoxifeno (que se une e inhibe la sala de emergencias) es estándar; en pacientes premenopáusicas con alto contenido de r isk que también recibieron quimioterapia adyuvante, la adición de supresión ovárica con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (que inhibe la producción estradial) al tamoxifeno mejora la DFS y la supervivencia general en comparación con el tamoxifeno solo, como lo demuestra el análisis conjunto de los ensayos SOFT y TEXT194 . Un análogo de la GnRH más un inhibidor de la aromatasa también mejora la supervivencia de la recurrencia en comparación con el tamoxifeno solo o en comparación con el tamoxifeno más un análogo de la GnRH, pero a expensas de una mayor toxicidad; sin embargo, con respecto a la supervivencia general, el tamoxifeno más un análogo de GnRH parece más beneficioso194,195. En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama luminal temprano, el tamoxifeno y un inhibidor de la aromatasa son estándar como monoterapias (por adelantado) o en secuencia. Se debe incluir un inhibidor de la aromatasa en el tratamiento endocrino adyuvante para reducir las tasas de recurrencia en comparación con el tamoxifeno (aunque con un impacto menor en la supervivencia general). En comparación con el tamoxifeno, 5 años de un inhibidor de la aromatasa reduce la mortalidad por cáncer de mama en ~15% (beneficio relativo)196. La elección definitiva del agente depende del riesgo de recaída, la tolerabilidad, la salud ósea y la preferencia del paciente. RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 46 0123456789(); Primer Después de 5 años de terapia endocrina, las recurrencias todavía ocurren en pacientes con cáncer de mama temprano luminal durante al menos 20 años, a un ritmo fuertemente dependiente de la carga tumoral inicial197. La terapia endocrina adyuvante prolongada por hasta 10 años, o incluso 15 años, imparte resultados favorables para los pacientes198. No obstante, la decisión de adoptar este enfoque debe tener en cuenta el riesgo de recaída y la tolerabilidad; La terapia endocrina adyuvante prolongada es particularmente beneficiosa para los pacientes con alto riesgo de recaída (es decir, aquellos con enfermedad ganglionar positiva). Varios ensayos aleatorizados de fase III han demostrado que los inhibidores de CDK4/6 (que bloquean el ciclo celular) son activos y se han convertido en la opción de tratamiento preferida en combinación con la terapia endocrina en el cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos y HER2negativos 199-201. Actualmente, cuatro grandes ensayos adyuvantes internacionales están evaluando la adición de un inhibidor de CDK4/6 a la terapia endocrina durante 2-3 años en pacientes con cáncer de mama temprano HER2 negativo de riesgo intermedio a alto. PALLAS (NCT025133 94) y monarchE (NCT031559 97) ya han completado el reclutamiento ; NATALEE (NCT037013 34) y ADAPTcycle (EudraCT) 2018- 003749-40) todavía están reclutando. En el cáncer de mama temprano HER2- negativo luminal, la recomendaci ón de quimioterapia además de la terapia endocrina depende del riesgo RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 47 0123456789(); Primer también mejora el resultado además de pCR todavía está en debate, ya que se demostró una ventaja de DFS en el ensayo GeparSixto, pero no en el ensayo CALGB 40603217,218. En el caso de los no pCR, la escalada del tratamiento con quimioterapia adyuvante adicional es factible en el cáncer de mama temprano HER2 negativo, como lo demuestra el ensayo CREATEx; la capecitabina adyuvante adicional mejoró la SSD y la supervivencia general, siendo el beneficio de supervivencia más pronunciado en TNBC219. Finalmente, los agentes modificadores de huesos como los bifosfonatos o el anticuerpo RANK-L denosumab no solo mejoran la densidad mineral ósea y disminuyen la pérdida ósea relacionada con el tratamiento, sino que también pueden mejorar los resultados de los pacientes. Sin embargo, los datos sobre el denosumab en el cáncer de mama temprano son controvertidos. Aunque es eficaz en la reducción de las tasas de fractura en pacientes posmenopáusicas que reciben inhibidores adyuvantes de la aromatasa220, su uso también puede mejorar la DFS en pacientes posmenopáusicas seleccionada s221 , pero no en una población de cáncer de mama más general como lo demuestra el ensayo negativo de fase III D-C ARE222. Por el contrario, un metanálisis de EBCTCG (n > 18.000) mostró que los bifosfonatos adyuvantes mejoran la SSD, la SSD a distancia y la mortalidad por cáncer de mama (HR 0,82; IC del 95%: 0,73– 0,93, P = 0,002) en pacientes posmenopáu sicas independient emente de la biología tumoral o del tipo de terapia con bifosfonatos223 . En las mujeres premenopáus RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 50 0123456789(); Primer icas que recibieron supresión ovárica, el ácido zoledrónico también mejoró la SSD en el ensayo ABCSG-12195, pero no hay una ventaja clara para las mujeres premenopáusicas en otros ensayos como AZURE224 , así como en la metálisis EBCTCG223. Cáncer de mama avanzado El cáncer de mama avanzado comprende el cáncer de mama localmente avanzado inoperable, que no se ha diseminado a órganos distantes, y el cáncer de mama metastásico (estadio IV); los sitios comunes de diseminación son el hueso, los pulmones y el hígado (Fig. 9)225. Actualmente, es una enfermedad tratable pero prácticamente incurable, siendo las metástasis la causa de muerte en casi todos los pacientes, y una mediana de supervivencia global de 2-3 años225. Las pacientes con cáncer de mama metastásico reciben tratamientos que tienen como objetivo aliviar sus síntomas y prolongar la esperanza de vida ajustada por calidad. En general, los tratamientos locales no son el pilar del tratamiento avanzado del cáncer de mama, pero son muy útiles en algunas RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 51 0123456789(); Figura 9 | Sitios metastásicos comunes en el cáncer de mama. El sitio ganglionar más frecuente son los ganglios linfáticos axilares y la frecuencia de afectación depende del tamaño del tumor. 10-40% de los cánceres de mama tienen metástasis en la cadena mamaria interna, influenciada por la topografía del tumor en la mama (cuadrante interno versus cuadrante externo y el tamaño). La controversia abunda con respecto al valor de la estadificación y el tratamiento de estos ganglios, por ejemplo, si necesitan o no ser tratados quirúrgicamente o mediante radioterapia. El cáncer de mama se enfoca en sitios metastásicos distantes de manera diferencial según el subtipo molecular según los datos de la base de datos del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) de los Estados Unidos (datos de 2010 a 2014, 295,213 pacientes con cáncer de mama invasivo). La diseminación linfática locorregional es menos frecuente en el cáncer de mama triple n egative (TNBC) que en otros subtipos. Lo contrario es cierto para las metástasis cerebrales, que son más frecuentes en el TNBC que en los tumores luminales. Además, la enfermedad metastásica ocurre en diferentes puntos temporales de la historia natural; por ejemplo, los cánceres luminales A suelen mostrar una aparición metastásica tardía (5-10 años después del diagnóstico) y es posible una supervivencia prolongada. Por el contrario, los subtipos basales suelen hacer metástasis dentro de los 2 años, y las largas duraciones de supervivencia son poco comunes. El porcentaje de metástasis encontradas en ese sitio se muestran entre paréntesis. +, positivo; HER2, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2. Basado en datos de reF. 81. Primer situaciones, como las metástasis cerebrales y óseas. La evaluación multidisciplinaria de la compleja interacción entre las contribuciones de los tratamientos sistémicos y locorregionales al resultado final (como la supervivencia y la toxicidad) será, en última instancia, RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 52 0123456789(); Primer después de ajustar por factores pronósticos, el beneficio de la radioterapia siguió siendo significativo (HR 0,86, P = 0,011)240 241. Este uso potencialmente importante de la radioterapia en la enfermedad metastásica ha estimulado nuevas investigaciones en el campo de la inmunoterapia242. La mayoría de los tipos de cáncer de mama son tumores "fríos" inmunes no inflamados que probablemente no responden a la inmunoterapia. Por lo tanto, el microambiente debe estar preparado para estimular la respuesta inmune, lo que se puede lograr con radioterapia, entre otros. Esto podría ser de interés futuro para todos los pacientes con enfermedad de alta r isk. Terapias sistémicas. Dada la naturaleza en rápida evolución de las terapias y regímenes sistémicos en este entorno, aquí nos centramos en las terapias aprobadas. Al igual que en el entorno temprano, la terapia sistémica está guiada por la biología (Fig. 10); la distribución relativa de los subtipos en el entorno metastásico es similar a la del entorno temprano243. Biopsia y evaluación del estado del receptor (ER y HER2 en particular; LA RP es menos relevante en el contexto metastásico) al menos una vez durante el curso del cáncer de mama avanzado, preferentemente en la primera metástasis, puede verificar la histología y evaluar posibles cambios en la biología tumoral a partir del tumor primario225. Los paneles multigénicos aún no han demostrado ser útiles en el entorno metastásico en ensayos clínicos y son solo herramientas de investigación225. Los marcadores tumorales circulantes (de los cuales el antígeno del cáncer 15-3 (CA 15-3) es el marcador de proteína más importante producido por las células de cáncer de mama) por sí solos no deben iniciar un cambio en la terapia, y la progresión debe confirmarse mediante imágenes225. Para todos los cánceres de mama metastásicos de tipo luminal, se deben utilizar varias líneas de terapia endocrina hasta que no se obtenga respuesta (resistencia endocrina), a menos que surja una progresión rápida o una crisis visceral (disfunción orgánica grave)225,244. Para las pacientes premenopáusicas, se requiere supresión ovárica o ablación, además de otro agente de terapia endocrina (tamoxifeno, un inhibidor de la aromatasa o fulvestrant (un degradador selectivo de ER)225,244. Para las pacientes posmenopáusicas, la terapia endocrina de primera línea puede ser un inhibidor de la aromatasa, fulvestrant o tamoxifeno, dependiendo de la terapia endocrina adyuvante recibida y la duración de DFS225,244. RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 55 0123456789(); Primer Cuando se pretende retrasar o superar la resistencia endocrina, se han estudiado y aprobado los inhibidores de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib y abemaciclib) y la diana mecanicista de la rapamicina (mTOR) (everolimus). Everolimus mejora la SLP en ±5 meses, pero no en la supervivencia general. Los inhibidores de CDK4/6 mejoran sustancialmente la SLP (±10 meses en la primera línea y ±5 meses en la segunda línea). Los resultados del ensayo paloma 3 de fase III sugieren que el beneficio de la SLP puede mantenerse como un beneficio de supervivencia general, pero este hallazgo no fue estadísticamente significativo245. El estudio MONALEESA-7 en pacientes premenopáusicas mostró una prolongación significativa de la supervivencia global para el uso de primera línea de un CDK4/6 (ribociclib) en combinación con supresión ovárica y un inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno en comparación con la terapia endocrina sola (HR 0,71; IC del 95%, 0,54–0,95, P = 0,00973). A los 42 meses, el 70% de los pacientes todavía estaban vivos en el grupo de ribociclib en comparación con solo el 46% en el grupo de control. En vista de la toxicidad cardíaca adicional con tamoxifeno, ribociclib solo se aprueba con un inhibidor de la aromatasa (más GnRH) en este contexto. A pesar de que los datos de MONALEESA-7 ahora sugieren una ventaja de supervivencia en el entorno de primera línea para la terapia con inhibidores de CDK4/6, la secuencia óptima de terapias en la enfermedad metastásica aún se desconoce. Cuando se necesita quimioterapia (por ejemplo, una vez que se han agotado las opciones de terapia endocrina o si no se obtiene respuesta con ellas), el uso secuencial de la monoquimioterapia es RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 56 0123456789(); Primer recomendado; la quimioterapia combinada debe reservarse para situaciones de crisis visceral o enfermedad de progresión rápida225. Los agentes de primera línea preferidos para los pacientes previamente tratados con antraciclinas y taxanos adyuvantes son capecitabina, vinorelbina o eribulina. La terapia de retoque con antraciclina y/o taxano también puede ser una opción en pacientes con un intervalo de tratamiento de ≥1 año. En RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 57 0123456789(); Figura 10 | Algoritmo para el cáncer de mama avanzado. El tratamiento del cáncer de mama avanzado con metástasis a distancia debe ser de acuerdo con el subtipo, así como las características de la enfermedad y las preferencias del paciente. El apoyo, el apoyo paliativo y psicosocial son cruciales desde el momento del diagnóstico. También es necesaria la biopsia de un sitio metastásico y la evaluación del estado del receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona (PR) y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), al menos una vez en el entorno metastásico. La terapia endocrina, con o sin terapia dirigida, es el pilar de la enfermedad luminal-l ike y, a menos que se intensifique la vida, se deben usar varias líneas antes de comenzar la quimioterapia. Cuando se usa quimioterapia, se recomienda la monoterapia secuencial. Para la enfermedad triple-n egative, la quimioterapia es el tratamiento principal, sin recomendaciones específicas, excepto que el platino es una de las opciones preferidas. Los tumores triples con células inmunes que expresan muerte programada-l igand 1 (PD-L1) pueden ser candidatos para la inmunoterapia de primera l ine. Para la enfermedad HER2 positiva, es crucial continuar bloqueando la vía HER2, con una secuencia de agentes anti-H ER2 y quimioterapia; las combinaciones de terapia endocrina con terapia anti-H ER2 también se pueden usar en la enfermedad ER-positiva, HER2-positiva, preferentemente como terapia de mantenimiento. Para las mujeres que albergan mutaciones BRCA en la línea germinal , los inhibidores de la poli(ADP-r ibosa) polimerasa (PARP) son una opción de terapia adicional. El algoritmo de gestión tiene en cuenta las opciones de terapia registradas con ased de evidencia. La disponibilidad y el reembolso de las opciones diagnósticas o terapéuticas individuales pueden diferir regionalmente y requerir ajustes de los conceptos de tratamiento descritos aquí. −, negativo; +, positivo; SLP: supervivencia de la progresión f; T-DM1, ado- t rastuzumab emtansina; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular. Primer e se pueden usar para guiar el tratamiento personalizado para mejorar las tasas de pCR y conservación de la mama tanto en los que responden temprano como en los que no responden. El examen clínico y la ecografía se han utilizado en ensayos clínicos para controlar el tamaño del tumor antes y durante la quimioterapia neoadyuvante para informar un cambio en la terapia durante el régimen. Las imágenes metabólicas y funcionales (PET, resonancia magnética con contraste dinámico mejorado o resonancia magnética ponderada por difusión) potencialmente permiten una evaluación más temprana de la respuesta, pero los criterios de respuesta para estas pruebas aún no están estandarizados250,251. Después de la quimioterapia neoadyuvante, las imágenes pueden identificar la pCR y ayudar en la planificación quirúrgica. La resonancia magnética detecta con precisión la pCR después de la quimioterapia neoadyuvante252 y mejora la medición del tamaño del tumor en comparación con la ecografía, la mamografía y el examen clínico253. Los estudios también muestran que la PET realizada después de 1-2 ciclos de quimioterapia neoadyuvant e también puede predecir la respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de mama operable grande y localmente avanzado254. En el contexto metastásico, se recomiendan imágenes del tórax (TC o X-r ay), abdomen (TC o ecografía) y hueso (generalment e gammagrafía ósea con radionúclidos )225 para la estadificación previa al tratamiento, aunque la PET o la PET-CT se pueden usar selectivament e para la estadificación o la recapacitació RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 60 0123456789(); Primer n255. Las imágenes adicionales específicas de órganos en pacientes con cáncer de mama metastásico se reservan para la evaluación de los síntomas y para el monitoreo de la respuesta cuando complementa la evaluación clínica y las pruebas de laboratorio apropiadas256. Sin embargo, hay una escasez de evidencia de buena calidad sobre la efectividad comparativa de las pruebas de imagen, y una falta de datos sobre el momento óptimo y la frecuencia de la monitorización y el efecto que la monitorización por imágenes tiene en los resultados de los pacientes257. Con estas limitaciones en mente, se pueden usar imágenes convencionales (TC, gammagrafía ósea o RM dependiendo del sitio de las metástasis) o PET-TC para el monitoreo de la respuesta; Se ha informado que la PET-TC tiene una precisión equivalente o mejor en la detección de la respuesta al tratamiento en comparación con cada una de las modalidades de imagen convencionales257. La PET-TC proporciona información funcional sobre el metabolismo tumoral y, por lo tanto, puede identificar potencialmente la respuesta en puntos de tiempo más tempranos durante el tratamiento que los cambios morfológicos brutos relativamente retrasados definidos por las imágenes convencional es257. Sin embargo, en muchos países, el uso de PET- CT es más costoso que otras modalidades de imágenes. Calidad de vida La individualización del tratamiento es crucial y debe considerar factores relacionados con el paciente y el tumor. La evaluación de los resultados informados por los pacientes relacionados con las toxicidades y la calidad de vida se reconoce cada vez más como un componente importante de la investigación oncológica para informar la toma de decisiones clínicas individualizadas. La discusión franca de los objetivos del tratamiento, utilizando un lenguaje accesible, es fundamental, al igual que los cuidados psicosociales, de apoyo y paliativos apropiados, desde el diagnóstico inicial y a RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 61 0123456789(); Primer través de todas las etapas del tratamiento. Todos los pacientes deben ser discutidos y manejados por un equipo multidisciplinario. Muchos tratamientos para el cáncer de mama causan toxicidades sustanciales que pueden afectar la calidad de vida. Aunque la mayoría de los datos existentes sobre el manejo de los síntomas y la calidad de vida provienen de pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa temprana, el estudio y el manejo de los efectos adversos es particularmente importante en pacientes con enfermedad metastásica, que generalmente continúan tomando una terapia sistémica determinada hasta que la progresión o la toxicidad excesiva requieren un cambio. El impacto en la calidad de vida es una consideración crítica al sopesar los riesgos y beneficios de cualquier terapia contra el cáncer de mama, pero especialmente para las terapias paliativas. De hecho, los efectos adversos de las terapias sistémicas son numerosos para la mayoría de los pacientes. La terapia endocrina con frecuencia causa sofocos, con tamoxifeno y supresión ovárica-b como los regímenes conocidos por ser inductores de pestañas calientes particularmente poderosos258,259. Las estrategias de manejo para los sofocos incluyen medicamentos (como el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina venlafaxina y gabapentina análoga a GABA) y técnicas mente-cuerpo (como hipnosis y acupuntura)260–262. Los inhibidores de la aromatasa a menudo producen artralgias (dolor en las articulaciones), que comúnmente se tratan con AINE y ejercicio, pero estas estrategias no están respaldadas por evidencia sólida263. Los inhibidores de la aromatasa también causan sequedad vaginal y dispareunia, para los cuales los humectantes y lubricantes vaginales han sido los pilares tradicionales del manejo en pacientes con tumores sensibles a las hormonas, pero se están estudiando nuevos tratamientos como la dehidroepiandrosterona vaginal 264. La quimioterapia causa toxicidades agudas (como náuseas y fatiga) y toxicidades crónicas (como infertilidad, cardiotoxicida d, neuropatía y disfunción cognitiva). La fatiga y la disfunción cognitiva son difíciles de tratar, pero las náuseas ahora se manejan bien en la mayoría de los pacientes que usan regímenes antieméticos múltiples y suaves265. Con respecto a la cardiotoxicida d, el estudio PRADA mostró que el carvedilol (un RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 62 0123456789(); Primer logrado mejoras importantes en los últimos años en términos de resultados de cáncer de mama metastásico, se necesitan más y mejores tratamientos. La investigación que proporciona información biológica sobre el sobrediagnóstico como resultado de la detección del cáncer de mama o que mitiga sus consecuencias a través de enfoques terapéuticos modificados también sería valiosa91. Sin embargo, uno de los desafíos globales que enfrentamos es el acceso limitado al diagnóstico y al tratamiento asequible y efectivo que conduce a disparidades en la supervivencia del cáncer entre los países. Como uno de los cánceres más comunes, el cáncer de mama es un campo de investigación bullicioso. Aquí, resumimos algunos de los hallazgos emergentes que probablemente tengan el mayor impacto en los pacientes. Sin embargo, hacemos hincapié en que el desafío global más apremiante en el campo del cáncer de mama es garantizar que todas las pacientes tengan acceso a un diagnóstico estándar de alta calidad (imágenes y patología) y tratamiento (cirugía, radiación y terapia sistémica), eviten el diagnóstico tardío y reciban servicios adecuados de apoyo y cuidados paliativos. Cáncer de mama temprano En el cáncer de mama temprano, la mortalidad específica por cáncer se ha reducido sustancialmente por los conceptos modernos de terapia multimodal. Actualmente se están evaluando la desescalada y la escalada del tratamiento, tanto en terapias loco regionales como sistémicas. Sin embargo, se requiere una adaptación basada en la evidencia de los estándares actuales para garantizar que los pacientes no reciban un tratamiento insuficiente mientras intentan evitar el tratamiento excesivo. La desescalada de los ensayos de radioterapia está tratando de definir poblaciones con cáncer de mama luminal A temprano de bajo riesgo, para quienes la radioterapia después de la cirugía conservadora de mama puede no ser necesaria. Los ensayos de desescalada quirúrgica están examinando el papel de la biopsia del ganglio centinela en la enfermedad cN0, siempre RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 65 0123456789(); Primer que se administre la terapia postoperatoria estándar. El entorno neoadyuvante en el cáncer de mama temprano ofrece un modelo ideal para las pruebas de respuesta in vivo y la estratificación del enfoque postoperatorio de acuerdo con pCR. Por ejemplo, los pacientes con pCR pueden ser capaces de desescalar la terapia adyuvante postoperatoria, mientras que los pacientes con pCR no pCR son candidatos para una mayor escalada de la terapia. Con respecto a la terapia locorregional, se está investigando el papel de la cirugía en los casos de respuesta clínica completa (es decir, si se puede omitir por completo) y el papel de la radioterapia postoperatoria en pacientes que se convirtieron de enfermedad ganglionar positiva a ganglionar negativa con terapia sistémica neoadyuvante (por ejemplo, el mencionado ensayo NSABP- B51 / RTOG1304). En el cáncer de mama temprano luminal, la terapia endocrina de erm de t corta antes de la cirugía y la evaluación de la respuesta de proliferación (por ejemplo, Ki67 ≤10%) en la muestra quirúrgica, como sustituto de la capacidad de respuesta de la terapia endocrina, pueden ayudar a adaptar los conceptos de terapia adyuvante276– 278. En el entorno adyuvante, la disminución de las toxicidades innecesarias por el tratamiento excesivo sin comprometer el resultado también será un desafío para los próximos años. Sin embargo, la desventaja del éxito en las terapias adyuvantes es la alteración sustancial en la enfermedad metastásica, con patrones de metástasis menos sabrosos y una supervivencia post- metástasis RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 66 0123456789(); Primer más corta279, lo que aumenta el desafío para el manejo del cáncer de mama avanzado. Los datos epidemiológicos sugieren que las terapias sistémicas adyuvantes contemporáneas ejercen presiones evolutivas sobre los tumores279 dados cambios en los patrones metastásicos y disminución de los tiempos de supervivencia que no se han observado en el cáncer de mama metastásico de novo280. Estos hallazgos epidemiológicos son paralelos a los de los estudios de secuenciación del genoma completo, que muestran que los cánceres de mama metastásicos tienen patrones genéticos similares al cáncer de mama primario con enriquecimiento específico de subtipos de mutaciones conductoras seleccionadas en las lesiones metastásicas281. En los cánceres lobulillares invasivos, el análisis de aire match-p de tumores primarios y sus correspondientes metástasis también reveló la adquisición de varias alteraciones genómicas (como mutaciones en CDH1, ESR1, ARID1A, ERBB2, GATA3, IGF1R, MAP3K1 y PIK3CA) con una frecuencia del 5- 11% en la enfermedad metastásica que podría estar asociada con la progresión de la enfermedad y el desarrollo de resistencia endocrina282. Algunas de estas alteraciones, como la ESR1 o la PIK3CA, ya están cobrando relevancia para la elección de terapias dirigidas específicas. Cáncer de mama avanzado Próximos medicamentos y vías. Estudios preclínicos recientes han revelado varias vías dirigidas que pueden optimizar las terapias disponibles o superar la resistencia a los medicamentos disponibles (Fig. 11). Por ejemplo, la vía de señalización PI3K– AKT–mTOR es objeto de una intensa investigación en cáncer de mama. Los inhibidores de Pan-P I3K demostraron ser demasiado tóxicos y su desarrollo fue reemplazado por inhibidores específicos de la isoforma PI3K como alpelisib y taselisib283. Alpelisib, un inhibidor de PI3K específico de α, ha sido aprobado por la FDA sobre la RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 67 0123456789(); Primer claros, los logros en TNBC siguen estando muy por detrás de otros subtipos. El subtipo de receptor de andrógenos luminales (Recuadro 2) comparte características con tumores clásicos con receptores hormonales luminales positivos; se ha demostrado que los antiandrógenos están activos en esta población de pacientes296,297. Además, en aquellos pacientes con mutaciones en la línea germinal TNBC y BRCA, dos ensayos de fase III han demostrado una mejor eficacia y una mejor tolerabilidad y calidad de vida para los inhibidores de PARP en comparación con la monoquimioterapia30,31, basándose en hallazgos preliminares anteriores298. Finalmente, aunque muy por detrás en el desarrollo clínico en comparación con otros tipos de tumores, la inmunoterapia ha demostrado ser prometedora con inhibidores del punto de control inmunitario como pembrolizumab299 o atezolizumab300. Por ejemplo, como se mencionó, un primer ensayo de fase III mostró una SLP ligeramente mejorada y evidencia preliminar de que atezolizumab combinado con nab-paclitaxel puede proporcionar un beneficio de supervivencia general en comparación con el taxano solo en tumores con tinción de células inmunes PD-L1 ≥1%249. Algunos de los nuevos fármacos basados en la evaluación de biomarcadores ya han sido aprobados, como la inmunohistoquímica PD-L1 en TNBC para inmunoterapia249, mutaciones de la línea germinal BRCA para inhibidores de PARP 30,31 y mutaciones PIK3CA para inhibidores de PIK3301, mientras que para otros hay evidencia pero no aprobación específica, como la evaluación de la evaluación RESEÑAS DE NATURE | CEBADORES DE ENFERMEDADES | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 70 0123456789(); Primer Mutaciones de HER2 para la detección de mutaciones de neratinib302 o ESR1 para detectar resistencia a los inhibidores de la aromatasa. Muchas de estas evaluaciones necesitan más datos para validar su utilidad clínica y estandarización técnica. Conclusiones Se debaten los mejores puntos finales para evaluar las terapias en el entorno avanzado. La investigación debe determinar los puntos finales compuestos óptimos e incorporar medidas de resultado transmitidas por el paciente. Se necesitan urgentemente herramientas dedicadas de calidad de vida para evaluar la enfermedad metastásica. Además, los mecanismos subyacentes a la resistencia tumoral y cómo superarla son temas principales de investigación en curso. Como las terapias inducen alteraciones de la biología tumoral, es necesaria una evaluación continua del estado de la enfermedad y las vías activas a lo largo del viaje del cáncer. Las biopsias seriadas son muy difíciles de implementar, y la esperanza radica en las biopsias líquidas, las imágenes funcionales y las nuevas aplicaciones de la nanotecnología. Conocer la vía de conducción en cada momento permitirá la determinación correcta de la secuencia óptima de terapias, que actualmente es en gran parte desconocida para todos los subtipos avanzados de cáncer de mama. Las nuevas técnicas, como la secuenciación de próxima generación, continuarán proporcionando un conocimiento más profundo de la biología de la enfermedad avanzada, pero aún no están en juego para los tratamientos individualizados. Además, comprender el tropismo metastásico de cada tumor puede permitir futuras medidas preventivas. Nuevos objetivos (Fig. 11) y se necesitan terapias más eficientes y/o menos tóxicas para lograr el objetivo de la medicina personalizada/de precisión. Además de los avances científicos, es crucial una comprensión más profunda de las necesidades de las pacientes con cáncer de mama avanzado y un intenso cabildeo por sus derechos. En este sentido, se creó la Alianza Global ABC , que lucha activamente, entre otras cosas, por una mejor supervivencia y calidad de vida, información precisa, acceso a cuidados multidisciplinarios y de alta calidad, acceso temprano a medidas de apoyo y paliativos, apoyo financiero y capacidad para mantener o reincorporarse al trabajo. La Carta ABC, que es una evaluación integral de las necesidades del campo del cáncer de mama avanzado, destaca claramente que aún se necesita mucho trabajo y que la intensa colaboración entre todas las partes interesadas involucradas es crucial para mejorar la duración y la calidad de vida de todas las pacientes y tal vez algún día poder alcanzar una cura para el cáncer de mama avanzado. Publicado en línea xx xx xxxx 71 | ID de citación del artículo: (2019) 5:66 0123456789(); Primer 1. Perou, C. M. et al. Retratos moleculares de tumores de mama humanos. Nature 406, 747–752 (2000). 2. Cardoso, F. et al. Manifiesto de la Conferencia Europea sobre cáncer de mama sobre centros/unidades mamarias. Eur. J. Cáncer 72, 244–250 (2017). 3. Bray, F. et al. Estadísticas mundiales sobre el cáncer 2018: GLOBOCAN estima la incidencia y la mortalidad en todo el mundo para 36 cánceres en 185 países. CÁNCER CA J. Clin. 68, 394– 424 (2018). 4. Bray, F. et al. 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