Capítulo 11 y 13 de Kuby, Resúmenes de Inmunología

¡Descarga Capítulo 11 y 13 de Kuby y más Resúmenes en PDF de Inmunología solo en Docsity! ACTIVACIÓN DE CÉLULAS B, DIFERENCIACIÓN Y GENERACIÓN DE MEMORIA La función de una célula B es dar lugar a las células plasmáticas que secretan anticuerpos capaces de unirse a un organismo o molécula que representa una amenaza. Los anticuerpos pertenecen a las inmunoglobulinas y pueden proteger al hospedero contra los invasores. La comprensión actual de la selección, activación, proliferación y eliminación de los clones de las células B se encuentra en la hipótesis de selección clonal. Maduración y selección clonal de las células B El desarrollo de las células B en la médula ósea produce células B inmaduras que llevan receptores de IgM. La selección clónica se produce cuando un antígeno se une a una célula B con un receptor específico para ese antígeno. La proliferación de una célula B activada por el antígeno conduce a un clon de células B efectoras y células B de memoria. Existen dos tipos principales de respuestas:  Se genera después del reconocimiento de los antígenos proteicos y requiere la participación de las células T auxiliares CD4+ (dependiente de T). Mediada por las células B B-2 que se unen a los antígenos TD. Se someten a procesos de hipermutación somática (SHM) y de recombinación de cambio de clase (CSR), produciendo anticuerpos de alta afinidad de los isotipos distintos de IgM.  Se dirige a los antígenos multivalentes o altamente polimerizados y no requiere ayuda de las células T. Los que provocan las respuestas son los antígenos TI-1 que se unen a los receptores innatos en las células B. La mayoría de las respuestas están mediadas por células B B-1 y por las células B de la zona marginal. RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS B DEPENDIENTES DE T: ACTIVACIÓN La célula B puede interactuar con el antígeno y activarse, o recirculan a través de la sangre y los sistemas linfáticos y regresan a los folículos linfoides. La supervivencia de las células B depende del factor activador de las células B (BAFF). Al comienzo, las células B se unen al antígeno a través de sus receptores de Ig (señal 1), parte del antígeno unido se internaliza en las vesículas especializadas, donde se procesa y se vuelve a expresar en forma de péptidos en el surco de unión al antígeno de las moléculas del MHC de clase II. La señal 2 es proporcionada por una célula T activada, que se une a través de una interacción separada entre CD40 en la célula B y CD40L (CD154) en la célula TH activada. Al unirse a la célula B, la célula T libera sus citocinas activadoras (señal 3). Las células B se diferencian para:  Proliferar y formar un “foco primario” de células plasmáticas secretoras de anticuerpos que proporcionan los anticuerpos IgM iniciales de la respuesta primaria.  Desarrollarse directamente en una célula de memoria con IgM.  Ingresar al centro germinal (GC). Las células B naïve encuentran el antígeno en los ganglios linfáticos y el bazo El antígeno transmitido por la sangre se filtra por el bazo, mientras que el antígeno drenado por el sistema linfático se filtra por los ganglios linfáticos regionales. El CR2 (CD21) desempeña un papel importante en la unión del antígeno acoplado al complemento. El mecanismo de adquisición del antígeno por las células B varía según el tamaño del antígeno. Los antígenos pequeños ingresan a un sistema de canales que se originan en la base del seno subcapsular. En cambio, los macrófagos del seno subcapsular (SCSM) expresan altos niveles de moléculas de la superficie celular capaces de unirse y retener el antígeno no procesado. Las células dendríticas foliculares (FDC) desempeñan un papel importante en la presentación de los antígenos y proporcionan un reservorio de antígeno para que las células B se unan a medida que experimentan mutación, selección y diferenciación durante la diferenciación en el centro germinal. El reconocimiento por las células B del antígeno unido a la célula culmina en la formación de una sinapsis inmunológica La asociación del BCR con las balsas lipídicas hace que la tirosina inmunorreceptora (ITAM) de los componentes Igα e Igβ del BCR se encuentren en estrecha relación con un conjunto relacionado de la familia Src de la tirosina cinasa, Lyn, y permite la iniciación de la cascada de señalización del BCR. La unión del antígeno al BCR conduce a la activación de una cascada de transducción de señales dentro de la célula B La estimulación de los antígenos conduce eventualmente a la activación de varios factores de transcripción, incluidos NF-κB, NFAT, Egr-1 y Elk-1. Los miembros de tres familias de proteínas tirosina cinasas diferentes (Src, Syk y Tec) están implicados en los primeros pasos de la activación. El término “signalsoma” se usa para referirse al complejo molecular de transducción de señales que se forma en las células B activadas y contiene el BCR. La unión del antígeno con el BCR conduce a múltiples cambios en la actividad transcripcional, localización y motilidad, dando como resultado mayor supervivencia, proliferación, diferenciación y eventual secreción de anticuerpos. Las células B también reciben y propagan señales a través de los correceptores Tras la unión al antígeno, el receptor de la inmunoglobulina está asociado de manera no covalente con tres moléculas transmembrana: CD19, CD21 y CD81. En ocasiones, los antígenos se presentan al BCR ya covalentemente unidos a las proteínas del complemento (C3d). Los residuos de la tirosina en la cara citoplasmática del correceptor CD19 se fosforilan por las cinasas de la familia Src activadas, lo que proporciona sitios de unión para la cinasa PI3. La localización de la cinasa PI3 en el correceptor mejora la supervivencia celular. Las células B utilizan más de un mecanismo para adquirir el antígeno de las células presentadoras de antígeno Cuando una célula B forma una sinapsis con una célula presentadora de antígeno, la primera polariza el centro organizador de los microtúbulos hacia el sitio de contacto del antígeno y los lisosomas se mueven hacia la sinapsis inmunológica. El segundo método de extracción del antígeno implica a las fibras de actomiosina, ejercen una fuerza sobre el BCR que a su vez extrae el antígeno ubicado en la célula presentadora de antígeno. Si la afinidad es suficientemente alta, el antígeno se extrae de la membrana de la célula presentadora de antígeno y se introduce en las invaginaciones de la membrana de la célula B. Las células B comienzan con un fenotipo de centroblasto en lo que luego se convierte en la DZ del GC. La hipermutación somática, así como la proliferación de las células B, ocurren dentro de la DZ. Una vez que el GC está completamente establecido, hasta 50% de las células B GC hacen la transición de la DZ a la LZ cada cuatro a seis horas. Al ingresar a la DZ del GC, las células B pierden la expresión de las moléculas MHC de clase II y gran parte del antígeno que habían adquirido originalmente y procesado para su presentación a las células TFH se pierde. Sin embargo, al pasar a la LZ del GC, vuelven a expresar el MHC de clase II y, por tanto, ahora deben buscar antígeno fresco dentro de la zona clara para su presentación a las células TFH. Los mecanismos de la hipermutación somática y la recombinación de cambio de clase La característica unificadora de estos dos procesos es la creación de una ruptura en las cadenas de ADN que codifican los genes de Ig, primero desaminando los residuos de la citidina en ubicaciones clave en los genes y luego reparando el daño resultante de una manera que da un aumento de las mutaciones y/o rupturas de la doble cadena. AID es una proteína pequeña que desamina residuos de desoxicitidina que se encuentran en los tramos de ADN monocatenario, lo que produce la desoxiuridina. Hipermutación somática mediada por AID: La formación de la desoxiuridina inducida por AID crea una falta de coincidencia de U-G en el ADN. Luego entran en juego varios mecanismos alternativos que participan en la resolución de la falta de coincidencia original y conducen a la creación de tramos cortos o largos de ADN mutado. Orientación del aparato mutacional a las regiones variables de los anticuerpos: Las secuencias que eran más propensos a ser atacados por el aparato mutacional AID se conocen como puntos calientes de mutación. Recombinación del cambio de clase mediada por AID: La maquinaria molecular que permite que la célula pase de expresar μ a expresar cualquier clase de cadena pesada distinta de μ o δ opera al nivel de la recombinación del ADN. La formación de los genes de la cadena pesada de γ, ε y α requiere cortar y volver a unir el ADN de la cadena pesada. El cambio de clase se produce por la inducción de la recombinación entre las regiones de cambio (S) del donante y del aceptor. La AID funciona sólo en regiones de ADN de cadena única que se someten a la transcripción, antes del inicio de la CSR. Las células B también deben recibir señales coestimuladoras para participar en la CSR. La importancia de las interacciones CD40-CD40L en la mediación de la CSR se ilustra en pacientes que padecen el síndrome de hiper-IgM ligado a X, un trastorno de inmunodeficiencia en el que las células TH no pueden expresar CD40L. Los pacientes que sufren este trastorno expresan predominantemente IgM, con niveles muy bajos de IgG e IgA. Dichos pacientes tampoco logran formar centros germinales o generar poblaciones de células B de memoria, y sus anticuerpos no muestran evidencia de SHM. Las células de memoria B que reconocen los antígenos dependientes de T se generan tanto dentro como fuera del centro germinal Subconjuntos de células B de memoria fenotípicamente distintos:  El primer subconjunto se genera temprano en la respuesta inmunitaria, antes de que se haya formado el centro germinal, y comprende de células B que contienen IgM con receptores no mutados.  Con el inicio de la formación del centro germinal, la mayor parte de la generación de células B de memoria cambia de ubicación a los GC, donde se genera la segunda clase de células B mutadas de memoria de alta afinidad. La formación de células plasmáticas de larga vida: Dentro de la médula ósea, las LLPC reciben señales de las citocinas proporcionadas por las células estromales mesenquimatosas (CXCL12) y por los eosinófilos y megacariocitos (APRIL). Las células plasmáticas también pueden distinguirse de las células B naïve en función de su histología (son más grandes y más complejas que sus progenitoras las células B), de su potencial proliferativo y su expresión de los diferentes marcadores de la superficie celular y factores de transcripción. La respuesta de recuerdo de las células B de memoria: Las células B de memoria también expresan constitutivamente niveles más altos de moléculas CD40, CD80 y CD86; y su expresión de los receptores para los ligandos que inducen la supervivencia y la proliferación BAFF y TACI también aumenta. La mayoría de las células B de nueva generación se pierden al final de la respuesta inmunitaria primaria: Entre 14 y 18 días después de su inicio, la respuesta inmunitaria primaria disminuye y el sistema inmunitario se enfrenta a un problema de exceso. A medida que los niveles del antígeno disminuyen, el equilibrio entre las señales de supervivencia y las señales de muerte en los ganglios linfáticos y las células B esplénicas puede inclinarse a favor de la apoptosis. RESPUESTAS DE CÉLULAS B INDEPENDIENTES DE T Los antígenos capaces de provocar respuestas de anticuerpos independientes de T tienden a tener determinantes polivalentes y repetitivos que se comparten entre muchas especies microbianas. Las células B-1a y B-1b secretan principalmente anticuerpos IgM que no están sujetos a SHM. Los antígenos independientes de T estimulan la producción de anticuerpos en ausencia de la ayuda de las células T Antígenos TI-1: Se ejemplifica mediante los lipopolisacáridos (LPS) expresado por las bacterias gramnegativas y se unen a los receptores inmunitarios innatos en la superficie de todas las células B. Antígenos TI-2: La mayoría se producen de manera natural y se caracterizan por la capacidad de unir los fragmentos del complemento C3d y C3dg. Los monocitos, macrófagos y células dendríticas facilitan las respuestas de las células B a los antígenos TI-2 al secretar la molécula de supervivencia de las células B BAFF. Esta interacción activa importantes factores de transcripción, incluyendo NF-κB, que promueven la maduración, supervivencia y secreción de los anticuerpos de las células B. Dos nuevas subclases de células B median la respuesta a los antígenos independientes de T