Ciclo Celular y alteraciones en el cáncer, Resúmenes de Biología

¡Descarga Ciclo Celular y alteraciones en el cáncer y más Resúmenes en PDF de Biología solo en Docsity! El ciclo celular, sus alteraciones en el cáncer y como es regulado en células troncales embrionarias Marco Antonio Quezada Ramírez Licenciatura en Biología Experimental, Recibido:01 de febrero de 2007 Aceptado: 22 de mayo de 2007. Resumen El ciclo celular es el proc a través del cual las célul: multiplican o proliferan. Su correcta eje- cu ión en un organismo pluricelular como el hom- ntribuye a establecer en él una int tructural y funcional adecuada para hacer frente a las condiciones impuestas por el ambiente. Corres- ponde a las cinasas dependientes de (CDKs, dependent hinases) y sus subunidades activa- dirigir el recorrido de las células clo celular (G1, S, G2 y M). La elu- adas de investigación del me- canismo molecular con el que operan estas molé las para lograr sus objetivos nos ha llevado a com- prender actualmente muchos otros proc como las desregulaciones del ciclo desembocan en cáncer bre ación es- na osos celula- velular que y en los últimos años la bio- logía básica de las polémi eranzadora las madre embrionarias u- sta revi El objetivo de sión es describir el mecanismo molecular del ciclo en los proc y finalmente su estructuración en embrionari: celular, sus alteraciones s de cáncer 'élulas madre Palabras clave: lar, cinasas dependientes de ciclinas (CDKs), e cáncer, autorrenovación. Abstract The cell cycle is the process for which cells multipli- cate or proliferate. lts correct execution in a plurice- llular organism as the human, contribute to establish in him an adequate functional and structural inte- gration to face the environmental conditions. Corres- pond to the cyclin-dependent kinases (CDKs) and their subunities the eyclins, to direct the path of ce- lls for the phases of cell cycle (G1, S, G2and M). The elucidation trough decades sarch of the mo- lecular mechanism for which this molecules opera- UAM 1. e-mail mqr-170882yahoo.com.mx te to get their objectives have taked us to unders- tanding today many others as deregu- lations of cell eycle which origins cancers and la- tely the basic biology of the hoper and polemi s. This review describes the mole- le, how it cancer and finally how it is modified in embryonic stem cells. s emo altered in Key word: dependent sel£renewal. Introducción El ciclo celular (CC) es el conjunto de eventos que van desde el nacimiento y el crecimiento hasta la di- visión de una célula cualquiera; es decir, la prolife- ración celular propiamente dicha. La importancia de > la vemos, por ejemplo, en el cuerpo hu- mano, donde se regeneran constantemente los epi telios (como los de cavidad , así como canismo de defensa (los hepatocitos en la regenera vión del hígado); todo ello para mantener no sólo la integridad sino también las funciones biológicas ade- cuadas del organismo frente a las condiciones que le impone el ambiente (López-Casillas, 2002). El CC se encuentra dividido en cuatro fases mor- fológicamente no muy bien diferenciadas pero mo- lecularmente bien delimitadas y en el siguiente or- den secuencial: fases G1, S, G2 y M. Las fases G1 y G2 (gap o intervalo) implican una actividad me- tabólica para el crecimiento en masa de la célula. Por su parte la fase S (sínte s ción del DNA para heredar a cada célula hija la m ma carga genética. Y la fase M (mitosis) o de división velular como su nombre lo indica es le ión de to- do el material celular para originar dos células hi jas (figura 1, pág. 6) (Alberts el al, 1998). La due ración completa de este on el tipo de lo varia ContactoS 65, 5-12 (2007) célula de que se trate y de las condiciones del me- dio en el que se encuentre (tabla 1). Cuando la cólu- la no está en actividad proliferante se dice que ha sa- lido del CC y se encuentra en estado de quiescencia 6 GO, un ejemplo clásico de estas células son las neu- ronas (López-Casillas, 2002). Cólutas tija iclo Celular en 24 haras “amame replicación ¡fuera del cito» E) Figura 1. Fases y duración de un ciclo celular estándar considerado en 24 horas. Tabla I. Duración de algunos Ciclos Celulares Células Tiempo 20 minutos 1.53 horas 30 minutos Levadura Embrionarias de rana Epitelio intestinal 12 horas Fibroblastos de 20 horas mamífero en cultivo l año Hepatocitos humanos El tránsito por estas cuatro fases del CC está diri- gido por una red de interacción de proteínas alta- mente compleja y finamente regulada. De entre es tas proteínas se destacan las enzimas de acción fos- forilante denominadas cinasas dependientes de cicli nas (CDKs, cyclin-dependent kinases 1, 2, 4 y 6) y sus subunidades activadoras las ciclinas (A, B, D y E) (Kim y Zhao, 2005). La elucidación de estas redes de interacción nos ha llevado a entender actualmen- te muchos otros fenómenos celulares como el cáncer y más recientemente la biología de las cólulas tron- cales embrionarias. Parte importante de este cono- imiento que ahora tenemos sobre el CC vino de las aportaciones científicas de Leland H. Hartwel N. Nurse y R. Timothy Hunt, quienes fueron mere Paul damente galardonados con el premio Nobel de Fisio- logía y Medicina en el 2001 (López-Casillas, 2002). Es por ello que en esta revisión se hace una descrip- cciones del mecanismo mole- ción en las primeras cular que gobierna el tránsito de las cólulas por las fa- ses del CC, Enseguida se abordan ejemplos de alte- raciones del CC que desembocan en cáncer y final- mente se analiza su estructuración en células tron- cales embrionarias. Estímulo y transducción de señales para el en- cendido molecular del ciclo celular Como ocurre en muchos otros procesos celulares pa- ra que el CC de una célula se ponga en marcha es necesaria la presencia de un estímulo que la cólu- sa capaz de interpretar a través de sus recepto- para así poder encender la maquinaria molecu- lar del ciclo. A este proceso se le conoce como trans ducción de señales y es mediado por complejos pro- teicos de funciones específicas denominados trans- ducisomas (Zentella-Dehesa y Alcántara-Hernández, 2003). la si Tes Aquellas proteínas que constituyen el estímulo o señal extracelular que le indica a una célula entre en proliferación, son conocidas como factores de cre- cimiento. Estos factores (llamados por algunos auto- res citocinas) son producidos naturalmente por el or- ganismo y en ocasiones su actividad no solo se limita a inducir la proliferación sino también la diferencia- ción celular. Actualmente se conoce una gran varie- dad de factores de crecimiento y muchos de ellos han sido purificados para ser utilizados con fines de in- vestigación. Para ejercer sus efectos requieren que la o los receptores de membrana e pecíficos para cada uno de ellos. célula blanco expr Una vez que el ligando (factor de crecimiento) se une a su receptor de membrana le produce a éste un sambio conformacional que se traduce comúnmen- te en una actividad enzimática sobre otras pro- teínas que forman parte de la vía de señalización amplificadores, ete.). En ñalización para factores de crecimien- en la célula (acopladore las vías de to se ha encontrado que las reacciones predominantes son las fosforilaciones (Zentella-Dehesa y Alcánta- ra Hernández, 2003). Las cólulas embrionarias de ratón (mESC. embryonic stem cells), por ejemplo, proliferan in vi- tro gracias a la presencia en cultivo del factor inhi- mouse bitorio de la leucemia (LIF, leukemia inhibitor fac tor), una citocina que produce una señal de trans- El ciclo celular... Marco Antonio Quezada Ramírez. Tabla II. Expresión, efectos y regulación de complejos CDKs/ciclinas durante el Ciclo Celular. Etapas JEstimulo [Ciclina [CDK ]Blancos Efectos Degradacion| Regulación G0/Gle [FC Ciclina D[CDK4/6|Rb Activación de ciclina Dependiente E y cdc25A del FC e INK4 G11/Se — |FC y E2Fs|Ciclina E[/CDK2 [Rb, cdc6, p27, | Activación de ciclinas ciclina E A y B y maquinaria de replicación. sCF Inactivación de ciclina E y p27 G1/S- — |FC y E2Fs|Ciclina A[CDK2 [edc6, E2Fs, — | Activa la replicación Prometa CDK1 |APC, ciclina B| y a APC. Bloquea Regulación E2Fs.Estabiliza a Negativa ciclina B y a través G1/S- — [|E2Fs Ciclina B]CDK1 - [APC, láminas, | Activa APC y proteínas de CIPs Meta/Ana (MPF) |histona H1, — [de formación del huso. APC ARNpol IL, — [Desaparición de la pp60c-src, membrana nuclear. NO38 Condensación de y nucleolina — [cromosomas. Inhibición de la transcripción. Reorganización de cito esqueleto. Desensamble de nucleolo FC, factor de crecimiento; e, temprana; 1, tas ía; Prometa, prometafase; Meta, metafase; Ana, anafase; MPF, factor promotor de la fase M; INKA4, familia de inhibidores de la cinasa 4; CIP, familia de proteínas inhibidoras de CDKs cinasa E Polo negaive A — (MPF) Fo, aw ar E Telofase fm de citocinests) prometafase metafase Anafas: (inicio de ctacinesis) Figura 3. Algunos eventos moleculares en la fase M en orden cronológico. tenga el estímulo mitógeno, aunque esto no impli ca que no tenga que ser degradada. Las e D y E requieren ser fosforiladas para su degrada- ción por el proteosoma mediada por el comple quitin ligasa SCF (Skp/Cullin/F-box). La es fosforilada por ciclina E/CDK2 Ce ative feedba- ok), mientras que ciclina D es fosforilada por la ci nasa glicógeno sintasa 38 (GSK-38, glycogen sint- nas hase kinase) al ser exportada del múcleo de la cólu- la (tabla 11) (Verschuren et al, 2004). La degradación de las ciclinas A y B es mediada por el complejo promotor de la anafase (APC, anaphase- promoting complex) que ellas mismas to con cinasa Polo (negative feedback) (Tabla 11). El complejo ubiquitin ligasa APC media la degrada- n por el proteosoma y sus blancos incluyen cicli nas A y B, securina (esencial para la segregación o mosómica), cinasa Polo y Aurora B, estas dos ulti mas imprescindibles para la correcta ej citocinesis (figura 3) (Pardo, 2005). ¡van jun- jecución de la Existen además otros actores importantes para el control del CC y que requieren también ser re- gulados. Los inhibidores de CDKs (CKls, dependent kinase inhibitors), son proteínas ras de tumor que bloquean la actividad de los com- CDKs/ciclinas y causan arrestos en fases es- s del CC dependiendo donde se encuentre el ojo cinasa inhibido. Algunos CKIs son estimu- lados por oncia celular, inhibición por contac- to o diferenciación terminal (Burdon et al, 2002). Dos familias de CKIs han sido descritas. La fami- lía INKA4 (inhibitors of kinase 4) se compone de las proteínas p15, p16, p18 y p19 (nombradas de acuer- do a su masa molecular), todas ellas interactúan con 10 ContactoS 65, 5-12 (2007) las CDKs 4 y 6 ocasionándoles un cambio conforma- cional que impide su unión con la ciclina D. La fami- lia CIP (CDKs-inhibitor proteins) incluye a las pro- teínas p21, p27 y p57, que bloquean a las ciclinas A, B y E y a las CDKs 1 y 2 0 a los complejos ya for- mados por estas (Kim y Zhao, 2005). Es sabido que c-myc es un represor transcripcional de CKls identificados durante el avance del CC. La proteína c-myc bloquea la transcripción de pl5 al unirse a su promotor y de p21 al bloquear a los facto- res de trascripción spl/sp3 (Figura 2) (Gartel y Sh- chors, 2003). Además p21 es una proteína cuya ex- presión esta mediada por otra importante proteína supresora de tumores, p53. La proteína p53 es un factor de transcripción cuya actividad está involucrada en múltiples procesos ce- lulares (arresto del CG, apoptosis, diferenciación ce- lular, etc.). Se dice que esta proteína está ubicada en el centro de las vías de respuesta al estrés, tivándose (por modificaciones post-traduccionales) cuando existe daño al DNA, hipoxia, activación de ac- oncogenes, entre otras señales. Por ello se la ha lle- gado a nombrar “el guardián del genoma del CC esta proteína constituye un punto de control en las transiciones G1/S y G2/M. Cuando es activa- da por un daño al DNA que requiera ser reparado an- tes de entrar a la replicación (fase S), p53 activa la transcripción de p21 y a través de este inhibidor inhi- be la actividad del complejo ciclina E/CDK2. Tam- bién se ha encontrado que puede unirse al RNAm de CDKA para impedir su traducción. A través de es tos mecanismos arresta el CC en fase G1 (Ryan et al, 2001; Golias et al, 2004) Si el daño es producido lue- go de la replicación del DNA, p53 arresta a la cólu- la en G2/M uniéndose al promotor del gen de ci clina B bloqueando su transcripción (Kim y Zhao, 2005). Cuando el daño al DNA es irreparable (masi vo), p53 puede llevar a la muerte celular por apop- tosis activando los genes requeridos para ambas vías de muerte: mitocondrial y receptor de muerte (Ryan et al, 2001). . Dentro Es importante tener presente que las células s cuentran sujetas a diversas señales extracelulares provenientes de su microambiente (pueden expre- sar receptores para mas de cien tipos distintos de moléculas), las cuales determinan las funciones que han de o en- seguir. Y el CG no es la excepción. Otras proteínas involucradas en la regulación del ciclo son las proteínas morfogenéticas del hueso (BMPs, po- ne morphogenetic proteins) pertenecientes a la su- perfamilia del factor de crecimiento transformante 8 (TGFG, transforming growth factor 3) (Lodish et al, 2005). Se ha visto que las BMP2 y 4 pueden inducir la expresión de la proteína inhibidora de la diferen- ación tipo 1 (Id1, inhibitor of differentiation) du- rante la transición G1/S, donde Id1 bloquea los efec- tos del CKI p16 sin llevar a las cólulas a la inmorta- lización (figura 2) (Ruzinova y Benezra, 2003). Alteraciones del ciclo celular y cáncer El cáncer es una proliferación celular descontrola- da causada por factores físicos, químicos, genéticos ó biológicos. Existen decenas de formas en que se presenta la enfermedad pero su fisiopatología bási- “a comprende aberraciones en cualquier punto de la maquinaria molecular que gobierna el CC y que por tanto causan las desregulaciones de éste (Golias e: al, 2004). Resulta entonces poco menos que imposi ble nombrar aquí todos los tipos de alteraciones que existen en cada forma de cáncer conocida pero ejem- plificaremos algunos casos. Ciclina D se ha visto incrementada en múltiples ti- pos de cáncer, como el de estómago o el de esófa- go, y el riesgo de desarrollar estos males aumenta cuando existe un decremento de zinc, pues se ha de- mostrado que la deficiencia nutricional es un fac go importante para desarrollar estos ti- pos de cánceres ofágicos. La sola sobreex- presión de ciclina D ha mostrado ser insuficiente pa- ra dar una respuesta carcinogénica en modelos ani- males tratados con agentes cancerígenos como la N- nitrosometilbenzilamina. Las ciclinas A y E, por su parte, se sobreexpresan en carcinomas hepatocelula- y su nivel de sobreexpresión se relaciona con la agresividad de la enfermedad (Golias et al, 2004). tor de ries Tes Ciclina B rus del papiloma humano (HPVs, human papilloma- viruses) 16 o 18, los cuales son la principal causa de cáncer de cervix en mujeres. Además estos HPVs de alto riesgo codifican en su genoma oncoproteínas que también juegan un rol en la carcinogénesis, co- el caso de la oncoproteína E7, que al igual que el complejo ciclina D/CDK puede bloquear la fun- ción de Rb y así promover el CC (Kim y Zhao, 2005) o la oncoproteína EG que bloquea las funciones de p53 al unirse a este factor de transcripción (Gari- glio, 1995). incrementa en casos positivos a los vi mo es Las células que sobreexpresan c-myc son resisten- tes a los efectos de arresto del crecimiento promovi- dos por el TGF8 que induce la expresión de p15, p21 El ciclo celular... Marco Antonio Quezada Ramí 11 y p27 (los mismos CKIs reprimidos por c-myc). Es- ta situación también se encuentra en aproximada- mente 80 % de los tumores cervicales (Gariglio, 1995; Gartel y Shchors, 2003). El gen p53 se encuentra mutado en la mitad de los cánceres humanos conocidos (de hígado, piel, pulmón, etc.). Las leucemias mieloides son parte del otro cincuenta por ciento donde no hay mutaciones en este gen (Ryan et al, 2001). La pérdida de la fun- ción de p53 deja a las células sin un mecanismo pa- ra inhibir el desarrollo de tumores y, por lo tan- to, frente a un daño al DNA que active un onco- gen no podrían detener su ciclo proliferativo y co- rregir el daño o morir por apoptosis. Cuando so- lo un alelo de p53 se encuentra mutado (provenien- te del padre o la madre) su portador es susceptible a desarrollar algún tipo de cáncer (de mama, osteosar- esta condición se conoce como síndro- coma, me de Li-Fraumeni y el desarrollo del tumor de- penderá del tejido en el que se produzca la segun- da mutación que anule al alelo funcional. Las muta- ciones del gen p53'se reflejan en una proteína que no se degrada rápidamente y además inactiva a la pro- teína p53 silvestre al formar complejos multimeri cos con ella (Gariglio, 1995). Pero un caso de particular interés lo constituye el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (un tu mor de origen endotelial frecuente en pacientes in- munosuprimidos, como los pacientes con SIDA). Di cho virus (KSHV, Kaposi's sarcoma-associated her- pesvirus) codifica en su genoma a una oncoproteína con función de ciclina que activa preferentemente a las CDKs 4 6 6 pero les confiere acción sobre una va- riedad de proteínas mucho más amplia (no solo RD), actuando sobre blancos de ciclina E/CDK2 (cde6, p27) y de ciclina A/CDK2 (cdc6), de este modo una sola oncoproteína causa desregulaciones en múltiple puntos del ciclo a la vez. Además es una ciclina víri “a que no esta sujeta al bloqueo por CKIs y tampo- co puede ser degradada por el proteosoma (Verschu- ren et al, 2004). El Ciclo celular en células troncales embrionarias Se conocen desde hace tiempo, pero en los últi- mos años ha venido creciendo la esperanza de los pacientes aquejados con enfermedades degenerati- vas y el asombro de los investigadores biomédicos por las células madre. Las células madre embriona- rias (ESCs, embryonic te llamadas células troncale stem cells), más correctamen- on células no diferen- ciadas que tienen el potencial de dar origen a to- dos los tejidos de un organismo durante su desarrollo embrionario. Además levantan líneas celulares pluri- potenciales con la capacidad de diferenciarse a te- jidos especializados mediante su inducción específi- “a en cultivo, lo que naturalmente las hace atracti vas en el desarrollo de terapias celulares para tra- tar enfermedades degenerativas que hasta ahora han sido incurables (enfermedad de Parkinson, Alzhei mer, cirrosis hepática, etc.) (Eckfeldt et al, 2005). Los estudios in vitro de estas células derivadas del embrión de ratón (mESCs) como modelo de estu- dio, han demostrado ciertas particularidades en lo que respecta a su proliferación celular, característi- ca llamada en su caso autorrenovación. A diferencia de lo que ocurre en cólulas somáticas, las mESCs muestran una fase G1 no controlada por el complejo ciclina D/CDK ni la proteína Rb. De hecho estas células solo expresan bajos niveles de ciclinas D1 y D3, pero no expresan el tipo D2 (entre las cuales no hay diferencias funcionales). La proteína Rb por su parte esta inactiva (hiperfosforilada) en esta parte del ciclo. Es por tanto el complejo ciclina E/CDK2 quien dirige el CC en esta primera fase ta a discusión si actúa constitutivamente pero aun es o está bajo la dirección de la vía de transducción de señales LIF-LIFR/gp130-STAT3 planteada al inicio de este artículo (Burdon et al, 2002). Además se ha observado que al momento de diferen > en cultivo (por el retiro de LIF) las mESCs co- mienzan a expresar las ciclinas D adoptando el con- trol G1/S. Este evento se acompaña también de la activación de RD (hipofosforilado), que es capaz de unirse a factores de trascripción específicos de dife- renciación como Myo-D, miogenina y C/EBP. Pe- ro aún no se conoce de qué manera están vincula- tos procesos y si estos resultados pueden extra- polarse a las células troncales embrionarias de huma- nos, las cuales obviamente son de especial interés pa ra desarrollar realmente terapias de reemplazo celu- lar (hESCs) (Burdon et al, 2002). ciars dos es Conclusión El descubrimiento de los controles que gobiernan el CC nos ha llevado a comprender muchos de los fenómenos que se presentan en la vida celular tan to en la salud como en la enfermedad, siendo es- te último punto de particular interés para el estu dio de posibles blancos terapéuticos donde se pue- dan combatir las anormalidades del CC que de bocan en tumores. Pero el camino a seguir aún es lar- em-