corticoides farmacologia, Apuntes de Farmacología

¡Descarga corticoides farmacologia y más Apuntes en PDF de Farmacología solo en Docsity! Introducción a la Farmacología de los Corticoides Las glándulas suprarrenales están formadas por dos órganos endocrinos: • La medula, que sintetiza catecolaminas • La corteza, con tres zonas diferenciadas • Glomerular: Mineralocorticoides • Fascicular: Glucocorticoides • Reticular: hormonas sexuales ngL nomol 11 ACTH NORMAL 20 15 10 | UA Cortisol 600 6 B t al: a t 10 12 14 16 18 20 22 Time (24 hour clock) NORMAL 500 400 KM, Y 300 Í 200 Y AA MAU pa Y A, 100 WiAAA)] t t 6 8 Y Y Y W Y Y 10 12 14 16 18 20 22 Time (24 hour clock) A E Ja 6 2] Cholesterol A Zona fasciculata Zona glomerulosa |Pasosso ¡Pibes Pregnenolone Pregnenolone Pás0o17 30H, 34-0H A” -[somerase e somerase 17-0H pregnenolone Progesterone Progesterone ap-DH P450021 de 1-deoxycorticosterone A*somerase PAs00o 11-deoxy' dos 17-OH progesterone . pA50021 Corticosterone 11-deoxycorticosterone aldosterone 11-deoxycortisol synthase P450c11 Pa qu CH CH;0H pa E o do e Hi é HO ñ a ue | z LS AY Cortisol ConicoHtarana Aldosterone e Zona reticularis P450ssc Pregnenolone Pá50c1r (Mahydroxylase) 17-OH pregnenolone P450c17 (17.20 lyase) Dehydroepiandrosterone (DHEA) Sulfotransferase 34-DH A'isomerasel DHEA-S Hi el A» LO ¡ Androstenedione ACCIONES FISIOLOGICAS DE LOS CORTICOSTEROIDES Tienen efectos numerosos sobre todos los órganos y sistemas, afectan profundamente el metabolismo hidrocarbonado, proteico y lipídico. Mineralcorticoides: Mayor efecto sobre la retención de sodio y agua, la perdida de potasio e hidrogeniones. Glucocorticoides: Mayor efecto sobre el metabolismo, mayor potencia antiinflamatoria. RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA- ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA: E = Se han realizado modificaciones teniendo en cuenta los cuatro anillos del núcleo corticoide: ANILLO A; el grupo cetónico en (3 y la doble ligadura entre C4 y C5 son imprescindibles para la actividad farmacológica. La introducción de una doble ligadura entre C1 y C2 (deshidrogenación) produce un marcado t en actividad antiinflamatoria, originándose la Prednisona y Prednisolona. Deshidrogenación: Doble enlace C1 y C2 Prednisona y Prednisolona, deshidrogenación de cortisona e hidrocortisona respectivam.  RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA- ANILLO B: La metilación en C6, 1 propiedades antiinflamatorias y GCC, y | la acción sobre el metabolismo hidrosalino (Metil-prednisolona). La fluoración en C6 o en C9, incrementa todas sus acciones farmacológicas. Si la fluoración se produce en la molécula de Prednisolona, la actividad antiinflamatoria y GCC aumenta, desapareciendo prácticamente la actividad mineralocorticoide (Triamcinolona, F en C9). ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA: Metilación C6 metilprednisolona, C9 Meprednisona Cloración: beclometasona, posee un sólo halógeno, el Ul- en C9. RELACIÓN ESTRUCT URA QUÍMICA- ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA: ANILLO C: La presencia de OH en C11 es indispensable para las acciones antiinflamatorias y GCC, pero no para las funciones mineralocorticoides, como por ej. la Desoxicorticosterona. on é € i ro HO, loo Mecanismo de Acción A O Glucocorticoides a = Los glucocorticoides son agonistas altamente liposolubles, que difunden a través de la membrana plasmática y se unen al receptor ubicado en el citoplasma celular. = Los corticoides interactúan con receptores proteicos específicos en los diversos tejidos blanco para regular la expresión de genes de respuesta a los corticoesteroides (GRC). = El receptor se encuentra en el citoplasma en forma inactiva hasta que se une al ligando esteroide. Luego de esta unión, el receptor se activa y transloca al núcleo. Cuando se encuentra inactivo el receptor forma un complejo con otras proteínas incluyendo las denominadas proteínas HSP 70 y 90. = La consecuencia del proceso lleva el tiempo que requiere la síntesis de proteínas, por lo tanto la mayoría de las acciones de los corticoides no son inmediatas y se observan luego de varias horas desde la administración. ● El receptor activado se transloca al núcleo, donde interacciona con el ADN en sitios conocidos como elementos de respuesta a los GC, induciendo la transcripción del gen respectivo. ● El ARNm formado, da origen a diversas proteínas como la lipocortina, los receptores adrenérgicos β2 y numerosas enzimas. ● Los glucocorticoides tienen tanto efectos inductores como represores. Il y AGONISTAS l | LIPO- LÍ + CORRA ENZIMAS Ge n (MACROCORTINA) > [AMPc] EFECTOS EFECTOS EFECTOS Figura 2. Efectos genómicos inductores de los glucocorticoides (GC). R: receptor: ERGC: elemento de respuesta a los GC.  Efectos Antialérgicos Glucocorticoides 7 e | El efecto antialérgico de los glucocorticoides esta mediado por las siguientes acciones: = Inhibición de la respuesta de los mastocitos a la IgE. = Inhibición de la liberación de histamina (degranulación de los mastocitos). Cabe destacar que los efectos antialérgicos de los glucocorticoides no son inmediatos, y su utilización debe limitarse a enfermedades alérgicas crónicas. En los casos de alergias agudas, deben administrase fármacos de latencia de acción corta (adrenalina). 0 Efectos Inmunosupresores Glucocorticoides $ Leve disminución de los niveles de inmunoglobulinas y de la producción de anticuerpos. Linfocitopenia, por distribución de los linfocitos por los tejidos linfoideos, predominantemente los linfocitos T. Interferencia en la interacción entre anticuerpo (IgG) y/o complemento con la célula blanco, por alterar el receptor celular de superficie. Inhibición de la liberación y/o producción de linfokinas (MIF, PAF) que reclutan las células involucradas en la reacción inflamatoria. Inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos y monocitos-macrófagos, inhibiéndose la capacidad fagocitaria. Los glucocorticoides forman parte de los esquemas inmunosupresores para prevenir el rechazo de trasplantes y es utilizado como tratamiento de elección en muchas de las enfermedades autoinmunes (LES, Polimiositis, Glomerulonefritis). Metabolismo: Hidratos de Carbono FA Glucocorticoides Los glucocorticoides estimulan la gluconeogénesis en el hígado a partir de los aminoácidos e inhiben la utilización periférica de glucosa (incorporación en tejidos como piel, músculo, tejido conjuntivo) al disminuir la expresión de los GLUT. La glucosa formada a partir de los aminoácidos tiene dos caminos: lb, Glucógenogénesis (aumento de la formación de glucógeno al acumularse en los hepatocitos) Salida hacia la sangre incrementando la glucemia (efecto contrario a las acciones de la Insulina) Estos dos efectos contribuyen a un aumento de la glucemia (Hiperglucemia) y generan una incremento de la Tolerancia a la Glucosa. Metabolismo: Proteínas Glucocorticoides = Los Glucocorticoides producen un aumento del catabolismo proteico con la consecuente liberación de aminoácidos y de este modo favorece la gluconeogénesis hepática, ya facilitada por el propio efecto de los esteroides. También disminuyen la utilización de los aminoácidos para la síntesis de proteínas y favorece su desaminación. = Elefecto antianabólico proteico produce: - disminución/atrofia de la masa muscular, debilidad y fatiga muscular proximal (miopatía corticoidea) estrías atróficas cutáneas, adelgazamiento de la piel retraso/alteración de la cicatrización aumento de la fragilidad capilar (equimosis, petequias, hematomas) descenso de la matriz ósea con el riesgo de desarrollo de osteoporosis Además, los glucocorticoides producen una disminución de la vascularización de los músculos, con la consecuente alteración de su nutrición y desarrollo. la] Metabolismo Fosfocálcico eS Glucocorticoides > Los glucocorticoides producen diversos efectos en el metabolismo fosfocálcica: Disminución de la absorción de calcio a nivel intestinal (inhibición la acción de la Vitamina D en el ribete intestinal al antagonizarla) Disminución de la reabsorción de calcio por los túbulos renales Hiperactividad paratiroidea (aumento de la secreción de PTH) Aumento de la actividad de los osteoclastos, con el consecuente incremento de la resorción ósea. Inhibición de la actividad de los osteoblastos. Estos efectos favorecen la resorción ósea y generan una reducción de las reservas corporales totales de calcio y favorecen la aparición de unos de los eventos adversos mas frecuentes y serios de los glucocorticoides: Osteoporosis Efectos Sanguíneos Glucocorticoides Los Glucocorticoides generan a nivel sanguíneo los siguientes efectos: Serie roja mm)» Hiperglobulia: Aumento de los niveles de glóbulos rojos circulantes debido a la disminución de la destrucción a nivel del sistema retículo endotelial. Se observa en los análisis de laboratorio un aumento del hematocrito y de los niveles de hemoglobinemia. En forma crónica puede provocar trastornos por un incremento de la hiperviscocidad sanguínea (tromboembolismos, TEP). Metabolismo Hidroelectrolítico Glucocorticoides Los Glucocorticoides producen a nivel renal un efecto Aldosterona-símil al generar: » Excreción de Potasio (K+) » Retención de Sodio (Na+) Esto favorece la aparición de episodios de hipertensión arterial en pacientes predispuestos, retención de liquido (edemas, aumento de peso en poco tiempo) debido al incremento de la cantidad de sodio corporal. También se puede evidenciar insuficiencia cardiaca en determinados pacientes.  2 Y Efectos Cardiovasculares Glucocorticoides + Aumento de la presión arterial debido a la retención de sodio y agua (como consecuencia de la retención renal de sodio) y a la hiperactividad de los vasos sanguíneos a la catecolaminas (inhibición de la captación extraneuronal de catecolaminas). > Insuficiencia cardiaca por la sobrecarga de volumen vascular + Aumento de la supersensibilidad a las catecolaminas debido a la inhibición de la captación extraneuronal de estas, con el consecuente incremento de los niveles de catecolaminas en la biofase y el up-regulation de los receptores adrenérgicos f, con el consecuente aumento de las acciones de estas en diversos órganos. + Aumento de los niveles renina plasmática en los síndromes por exceso de corticoesteroides (Síndrome de Cushing).  Aparato Digestivo Glucocorticoides Los glucocorticoides generan a nivel gástrico lesiones erosivas y sangrantes solo si se los asocia junto a los AINES, observándose episodios de hemorragias digestivas altas, hematemesis, ulceras gástricas /duodenales con una frecuencia 2 veces mayor que la observada durante los tratamientos con AINES solos. Producen aumento de la acidez del jugo gástrico, incremento de la producción de acido clorhídrico y pepsina, altera la regeneración epitelial y disminuye la protección de la mucosa gástrica por disminución de la formación de prostaglandinas. Sistema endócrino N | Glucocorticoides La administración de glucocorticoides produce por retroalimentación negativa una supresión de la liberación de ACTH, provocando hipotrofia o atrofia de la corteza suprarrenal, sobre todo en sus zonas reticular y fascicular, que están bajo el control de ACTH. El grado de atrofia puede ser grave, si se administran dosis moderadas o altas por más de 2-3 semanas. La secreción de hormona melanocito estimulante es inhibida y la función tiroidea puede ser ligeramente disminuida, por una acción directa a nivel tiroideo. La función de la glándula paratiroidea, puede ser afectada secundariamente por la hipocalcemia generada por los glucocorticoides. La gonadotrofina puede ser inhibida y en la mujeres se puede observar pérdida de la libido, alteraciones menstruales, amenorrea e incluso virilización (hirsutismo, acné). Sistema Nervioso Central Glucocorticoides Ñ Generalmente, pueden considerarse a los glucocorticoides como fármacos estimulantes, pudiendo producir excitación, euforia, hiperactividad motora, ansiedad, insomnio, cuadros confusionales y alucinaciones (psicosis corticoidea); pero hay pacientes en los que se ha observado un cuadros depresivos y fatiga. * Terapia de reemplazo: Confirmada (hidrocortisona 1.V) Gatto spare) — “Sospecha (fosfato sódico de e dexametasona) Cerénica —Hidrocortisona (V.O 30mg/dia) + Acetato de Fludrocortisona Hiperplasia suprarrenal —— Hidrocortisona (0.6 mg/ke/dia Congénita ( 8/kg/dia) ' (LES, AR, vasculisis, SS Prednisona (1 mg/ke/dia) o equivalentes NARA AA E Causado por parasitosis o neoplasias == Traumatismos y enfermedad cerebrovascular (no esta comprobada su eficacia) Edema cereblal + La suspensión del tratamiento debe ser en forma gradual y paulatina, para no generar un cuadro de insuficiencia suprarrenal jatrogenica **El riesgo es mayor cuando se utilizan dosis altas por tiempo prolongado “Con el uso diario por 2 semanas o mas ya se observa supresion del eje hipotalamo- hipofiso-suprarrenal “La recuperación de la función normal puede llevar meses (hasta 1 aña) Se realiza un descenso progresivo de: ¿0mg/dia por.semanaen dosis. superiores a 60mg/dia, 10m9/dia por semana en dosis de entre 30-60m9/dla 5mg/dia por semana en dosis de entre 30-5m9g/dia Se disminuye un 10-20% de las dosis cada 10 2 semones, suprimiendo por completo el tratamiento en aproximadamente 1 mes. * Insuficiencia suprarrenal aguda: por inhibición del eje hipotalamo-hipofiso-suprarrenal, luegi de tratamientos prolongados. Es importante anticipar y prevenir este efecto en pacientes que reciben mas de 30mg/dia de Hidrocorisona (7,5mg/dia de prednisona o 0,75mg/diía de dexametasona) por mas de 2 0 3 semanas. * Sindrome de supresión suprarrenal: Fiebre, mialgias, artralgias, perdida de peso y malestar general (no confundir con enfermedad q motivo la prescripción) + Pseudotumor cerebral: hay aumento de la presión intracraneal, con papiledema, se asocia a supresión brusca del tratamiento, El “UK Committe on safety of medicines” recomienda que las dosis moderadas de glucocorticoides (hasta 40mg/dia de prednisona o su equivalente) por 2 0 3 semanas pueden eliminarse sin disminución paulatina. La interrupción del tratamiento deberá ser gradual si se administran dosis mas altas o en pacientes con factores de riesgo para insuficiencia suprarrenal El efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides en el nivel broncopulmonar se consigue por varios mecanismos: a) inhiben la migración de las células inflamatorias, al reducir la producción de las citocinas y bloquear la formación de los leucotrienos y del factor de activación plaquetaria (PAF), que coordinan y hacen perdurar el mecanismo inflamatorio crónico: b) reducen la permeabilidad vascular y la exudación hacia las vías aéreas, por disminuir la producción de prostaglandinas vasoactivas (PGE2), tromboxano, leucotrienos (LTD4) y PAF; c) promueven la destrucción celular de eosinófilos y linfocitos inmaduros por un mecanismo de apoptosis; d) actúan sobre las células del endotelio vascular de las vías aéreas y las glándulas secretoras de moco, y reducen la filtración plasmática endotelial, el volumen del esputo; y e) ejercen su acción sobre las células del músculo liso, modulan su contractilidad, al incrementar la densidad de b- adrenorreceptores e inhibir, por otra parte, sustancias con poder broncoconstrictor, como el leucotrieno D4 y el factor activador de plaquetas pa 90% unidos a proteína Mayor afinidad por alfa globulina, llamada transcortina. Cuando la transcortina se satura , se unen a albúmina, y alfa 1 glucoproteina ácida AA ÉTICA La Beclometasona, es un GCC de acción local, se lo utiliza en aerosol , vía inhalatoria , para el tratamiento crónico del asma bronquial; o en la mucosa nasal para el tratamiento de la rinitis alérgica. CORTICOIDE POTENCIA ANTI INFLAMATORIA RETENCION DE Na Y AGUA EQUIVALENCIA ORAL EN MG DURACION DE ACCION Cortisol 1 1 20 Corta (t½ 8-12 hs) Cortisona 0,8 0,8 25 Corta (t½ 8-12 hs) Prednisona 4 0,8 5 Intermedia (t½ 12-36hs) Prednisolona 4 0,8 5 Intermedia (t½ 12-36hs) Metilprednisolona 5 0,5 4 Intermedia (t½ 12-36hs) Triamcinolona 5 0 4 Intermedia (t½ 12-36hs) Betametasona 30 0 0,6 Larga (t½ 36-72 hs) Dexametasona 30 0 0,5 Larga (t½ 36-72 hs) Aldosterona 0 300 * * Desoxicorticosterona 0 20 * * Fludrocortisona 10 125 Intermedia (t½ 12-36hs) CONTRAINDICACIONES Infecciones micóticas no tratadas, Infecciones Sistémicas activas, TBC pulmonar latente o activa, HTA, DBT, ulcera péptica, herpes simple, zoster, glaucoma, psicosis, hipertiroidismo.