Desórdenes del desarrollo sexual, Esquemas y mapas conceptuales de Genética Médica

¡Descarga Desórdenes del desarrollo sexual y más Esquemas y mapas conceptuales en PDF de Genética Médica solo en Docsity! Dercrdenes del deparrollo »eXual Desórdenes del desarrollo sexual Nomenclatura A: DDS 47,XXY (síndrome de Klinefelter y sus variantes). B: DDS 45,X (síndrome de Turner y sus variantes). C: DDS 45,X/46,XY (disgenesia gonadal mixta). D: DDS 46,XX/46,XY (quimerismo). Nomenclatura propuesta para desórdenes de desarrollo sexual Previa a Consejo de Chicago 2005 Cambio a Consejo de Chicago 2010 Intersexo Desorden del desarrollo sexual Seudohermafrodita masculino, subvirilización de un px XY, submasculinización de un px XY Desorden del desarrollo sexual 46, XY Seudohermafrodita femenino, masculinización de un px XX, sobrevirilización de un px XX Desorden del desarrollo sexual 46, XX Hermafrodita verdadero Desorden del desarrollo sexual ovotesticular Varón XX o reversión sexual XX Desorden del desarrollo sexual testicular 46, XX Reversión sexual XY Disgenesia gonadal Completa 46, XY Clasificación de los desórdenes del desarrollo sexual Desórdenes del desarrollo sexual por anomalías cromosómicas Desórdenes del desarrollo sexual 46,xy (DDS 46,xy) Desórdenes del desarrollo sexual 46,XX (DDS 46,XX) A: Desórdenes del desarrollo gonadal (testicular) 1. Disgenesia gonadal completa o parcial (p. ej. SRY (mutación), SOX9 (mutación), SF1 (deleción o mutación), WT1 (mutación), DHH (mutación), entre otros). 2. DDS ovotesticular. B: Desórdenes en la síntesis o acción de los andrógenos 1. Desórdenes en la síntesis de andrógenos. 2. Desórdenes en la acción de los andrógenos A: Desórdenes del desarrollo gonadal (ovárico) 1. Disgenesia gonadal. 2. DDS ovotesticular. 3. DDS testicular (p. ej., SRY+, SOX9 (duplicación), RSOP1 (mutación), entre otros). B: Exceso de andrógenos 1. Fetal. 2. Fetoplacentario. 3. Materno Desórdenes del desarrollo sexual Desórdenes del desarrollo sexual 46,XY (DDS 46,XY) Desórdenes del desarrollo gonadal (testicular). Desórdenes en la síntesis o acción de los andrógenos. 2. Desórdenes en la acción de los andrógenos. 1. Desórdenes en la síntesis de los andrógenos. Hormona antimulleriana (AMH) y receptor de AMH. Estos individuos muestran al nacimiento un fenotipo variable que va desde ambigüedad genital a totalmente femenino, en el que no se observan alteraciones hasta llegar a la edad de la pubertad. Presentan testículos normales, pero la síntesis de andrógenos, a partir de colesterol por las células de Leydig fetales, se encuentra afectada en algunos casos debido a que las enzimas mutadas no pueden desarrollar su actividad durante la esteroidogénesis. La disgenesia gonadal completa 46,XY (DGC 46,XY) se caracteriza por cariotipo 46,XY, genitales externos femeninos hipoplásicos, estrías fibrosas bilaterales con ausencia de producción espermática y presencia de estructuras mullerianas normales. La AMH es producida por las células de Sertoli en el testículo y genera regresión de los conductos mullerianos que de otra manera se diferenciarían a trompas de Falopio, útero y tercio superior de la vagina. El gen AMH se localiza en 19p13.3 y codifica para una glicoproteína dimérica, miembro de la familia de factores de crecimiento transformante beta y de los factores de diferenciación, realiza sus efectos biológicos a través de un receptor transmembranal tipo II de cinasa de serina/treonina, que se expresa específicamente en las gónadas y en las células del mesénquima adyacente a los conductos mullerianos. Su receptor tipo I se comparte con la familia de proteínas morfogenéticas del hueso. En la disgenesia gonadal parcial (DGP 46,XY) se observa ambigüedad genital dependiendo del grado de desarrollo testicular, aunque estas gónadas son siempre disgenéticas. En ambos casos (completa y parcial), el riesgo de malignización es elevado a partir del segundo decenio de la vida. El diagnóstico de la DGC 46,XY se basa en hallazgos clínicos, histología gonadal, análisis cromosómico y pruebas para detectar cambios en alguno de los siguientes genes: SRY (deleción o mutación), SOX9 (mutación), WT1 (mutación), NR5A1 (SF1) (mutación), DHH (mutación), NR0B1 (DAX1) (mutación o duplicación), o WNT4 (duplicación). La denominación utilizada para la DGC/DGP 46,XY durante mucho tiempo fue reversión sexual XY o mujeres XY. El DDS ovotesticular 46,XY es raro. En ocasiones los pacientes están más virilizados que los casos 46,XX, y el fenotipo que se observa es similar al DDS ovotesticular 46,XX que se describirá más adelante. DDS 46,XY debido a hipoplasia de células de Leydig, (defectos en el receptor para LH y gonadotropina coriónica (hCG) [LHCGR]). En estos pacientes, existe una falla en la virilización debido a una escasa producción de T por las células de Leydig (CL). Éstas son estimuladas por hCG en la etapa intrauterina y posteriormente por LH, ambas hormonas se unen a un receptor membranal común que cuando se encuentra alterado, no es sensible a la acción de éstas, dando como resultado hipoplasia de las CL. Se han identificado distintos tipos de mutaciones, que desde el punto de vista funcional pueden ocasionar diferentes proteínas: 1) truncas sin función 2) susceptibles a degradación 3) con incapacidad de unión al sustrato (testosterona) o al cofactor (NADPH). El gen AR se localiza en Xq11-12, comprende 8 exones y codifica una proteína de 919 residuos de aminoácidos. El exón 1 presenta dos motivos de repetidos polimórficos (CAG y GGN), que codifican tractos de poliglutamina y poliglicina de longitud variable, respectivamente, en la región N-terminal (dominio de transactivación) de la proteína del AR Las dos regiones de repetidos están separadas por 248 aminoácidos de secuencias no polimórficas. CAG, un repetido simple, varía en longitud de 8 a 35 repetidos, mientras que GGN, un repetido complejo representado por (GGT)3 GGG(GGT)2 (GGC)n, presenta de 10 a 30 repetidos En el AR se pueden identificar mutaciones por expansión del repetidos CAG en el exón 1, que genera un tracto de poliglutaminas. En la vida adulta, esta expansión condiciona la aparición de la atrofia muscular espinobulbar o enfermedad de Kennedy. Los individuos 46,XY homocigotos o heterocigotos compuestos para mutaciones del gen AMH o del gen del receptor tipo II de AMH (AMHR2; locus 12q13), presentan persistencia de conductos mullerianos (PCM). Ambas condiciones se transmiten con un modo de herencia autosómico recesivo y son sintomáticas sólo en varones. Los individuos afectados están normalmente virilizados y completan una pubertad masculina normal aun cuando presentan criptorquidia Desórdenes del desarrollo sexual Desórdenes del desarrollo sexual 46,XX (DDS 46,XX) Desórdenes del desarrollo gonadal (ovárico). Exceso de andrógenos DDS 46,XX debido a deficiencia de 11β-hidroxilasa DDS 46,XX debido a deficiencia de 21-hidroxilasa. La disgenesia gonadal se caracteriza por estrías gonadales y fenotipo femenino con ausencia de caracteres sexuales secundarios a la edad de la pubertad, amenorrea, infertilidad o ambos. Puede presentarse en forma familiar acompañada de sordera sensorioneural (síndrome de Perrault). Es un padecimiento genéticamente heterogéneo. DDS 46, XX debido a deficiencia de 3 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa/ alfa-isomerasa tipo 2 (3betaHSD2). La deficiencia de 3betaHSD2 es una entidad muy rara que origina una disminución grave de esteroides tanto en gónadas como en suprarrenales. Por ello, los glucocorticoides y mineralocorticoides están muy disminuidos, mientras que la acumulación de andrógenos no es muy importante. Este padecimiento es ocasionado por deficiencia de cortisol acompañado del aumento compensatorio de la secreción de la hormona adrenocorticotrofina (ACTH) que genera hiperplasia suprarrenal e incremento en la producción de andrógenos. Es la causa más frecuente de ambigüedad genital en productos 46,XX. Las mutaciones en CYP11B1 ocasionan disminución en la producción de aldosterona y cortisol con incremento en los precursores que se desvían a la biosíntesis de andrógenos. Algunos casos corresponden a defectos en la determinación gonadal e incluyen la disgenesia gonadal 46,XX, el síndrome ovotesticular 46,XX y el DDS testicular 46,XX. Las patologías producidas por defectos enzimáticos que causan exposición a andrógenos en la etapa intrauterina se caracterizan por presencia de ovarios y grados variables de ambigüedad genital. El DDS ovotesticular (DDS-OVT o hermafroditismo verdadero) es la forma más rara de DDS en humanos, y el término se aplica a un individuo que tiene tanto tejido ovárico como testicular bien desarrollados en forma aislada o fusionado en un ovotestes. Las estructuras mullerianas y wolffianas por lo general están presentes y los genitales externos son ambiguos El cariotipo más frecuente es 46, XX o varias formas de mosaicismo, mientras que el cariotipo 46, XY se encuentra rara vez. Estos pacientes por lo general no presentan ninguna otra malformación, la mayoría son estériles y algunos podrían tener una función reproductiva y sexual normal de acuerdo a la auto-asignación de género y el tratamiento adecuado La conducta terapéutica ideal es posponer la cirugía hasta que el paciente decida su identidad de género. Durante el procedimiento quirúrgico se remueve tanto la gónada como el fragmento de ovotestes opuestos al género elegido y se toma biopsia del tejido gonadal contralateral para evaluación histológica. Tanto los sujetos 46,XY como los 46,XX con deficiencia de 3betaHSD2 nacen con genitales ambiguos y son perdedores de sal en diferentes grados Existen dos isoenzimas con 93% de homología, codificadas por genes distintos (HSD3B1 y HSD3B2) que se localizan en 1p13.1 La deficiencia se ocasiona por mutaciones inactivantes en HSD3B2, que contiene 4 exones, 3 de los cuales son traducidos. Se han descrito dos formas, la clásica con dos variedades: una perdedora de sal (75% de los casos) y la otra compensada o virilizante simple (25%) y la segunda forma con frecuencia subdiagnosticada conocida como no clásica o de inicio tardío. La más grave es la perdedora de sal: en donde la deficiencia enzimática en uno y otro sexo afecta gravemente la producción de cortisol, lo que ocasiona insuficiencia suprarrenal aguda. El tratamiento de esta urgencia pediátrica consiste en suplementar la deficiencia de cortisol y corregir el desequilibrio hidroelectrolítico. En ambas variedades de la forma clásica, los productos femeninos presentan ambigüedad genital que se caracteriza por masculinización de los genitales externos, aumento en el tamaño del clítoris y diversos grados de fusión de los labios con formación de una estructura parecida a un escroto, En cambio, los varones tienen hiperpigmentación en escroto y pezones, y no se observan anomalías en los genitales externos. Los individuos 46, XX afectados pueden presentar genitales virilizados similares a los observados en la deficiencia de 21-hidroxilasa. Las pacientes no desarrollan crisis perdedoras de sal debido a que se produce la 11-desoxicorticosterona que tiene actividad mineralocorticoide; sin embargo, suelen presentar hipertensión. CYP11B1 (8q21-q22) se localiza 40 Kb dentro de su homólogo CYP11B2 que codifica para la sintetasa de aldosterona. ◊Del Castillo, V., Dulijh, R., Zafra, G., (2012) Genética clínica. Editorial El Manual Moderno. Ciudad de México, México.