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Metabolismo / Eliminación de
Fármacos
Introducción Metabolismo previo a la eliminación (excreción). Condicionan la F Fármacos son sustancias orgánicas NO polares Liposolubilidad • Fácil distribución Fármacos liposolubles • Reabsorben en el túbulo y vuelven a circulación sistémicaA b so rc ió n y d is tr ib u ci ó n E x cre ció n Órganos metabolizadores HÍGADO A. Digestivo Riñón Pulmón Metabolismo de fármacos Metabolismo (transformación) Intracelulares Reacciones de fase I Retículo endoplásmico Reacciones de fase II Citosol Metabolismo de fármacos Reacciones de Fase I Reacciones de Fase II Reacciones de funcionalización Compuestos más reactivos que el fármaco de origen Algunos fármacos NO sufren esta fase Reacciones de conjugación Compuestos más polares para eliminarlos Sustrato proveniente de la Fase I Reacciones de fase I. Hemoproteína Produce complejo de CO (forma reducida) 450nm Oxidan gran variedad de sustratos Sustancias endógenas Esteroides Retinoides Fármacos Contaminantes ambientales Xenobióticos Cataliza reacciones de reducción en condiciones de baja tensión de O2 Reacciones de fase I. Sistema CYP450 Contienen un grupo Fe II o Fe III en grupo prostético hemo Fe III (oxidado) se une al fármaco Fe III + Fármaco acepta electrones de NADPH Fe III → Fe II Fármaco se oxida NADPH-P450 reductasa Reacciones de fase I. Oxidación del fármaco por el CYP450 Reacciones de Fase II Reacciones de conjugación Se producen en metabolitos procedentes de reacciones de Fase I Grupo heterogéneo de proteínas Glucoronosiltransferasas Glutatión-S-transferasas Sulfotrasferasas Metiltranferasas Acetiltranferasas Epóxido-hidrolasas Reacciones de Fase II Glucuronosiltranferasas Glutatión-S-tranferasas Facilitan la tranferancia de ácido glucorónico desde el ácido uridina-difosfato glucorónico (UDPG) hasta la molécula endógena que contiene grupos hidroxilo, amino o sulfhidrilo Eliminar por bilis u orina Fármacos no han sufrido cambio en Fase I Morfina Esteroides Reducido (sulfihidrilo de la Cisteína libre) Mecanismo IMPORTANTE: Célula inactiva sustancias potencialmente tóxicas Reacciones de Fase II Sulfotransferasas, metiltranferasas y acetiltransferasas Epóxido-hidrolasas Sulfotransferasas Transferencia de sulfato inorgánico de un donador. 3’- fosfoadenosil-5’-fosfosulfato (PAPS) Metiltransferasas Catalizan un grupo metilo de la S-adenosil-L-metionina a grupos hidroxilos, sulfhidrilo, amino de sustratos de bajo peso molecular Acetiltransferasas Transfieren un grupo Acetil- CoA a grupos aminos Metabolismo de epóxidos formando dihidrodioles Los epóxidos suelen causar daño celular y sus derivados suelen ser potencialmente cancerígenos Excreción renal Filtración glomerular Secreción tubular Reabsorción tubular tj
xcreción Renal
Excreción renal. Filtración glomerular Fármacos pequeños para atravesar poros intercelulares Capilares glomerulares y la baja presión del espacio de Bowman → Facilita difusión pasiva Excreción renal. Secreción tubular Transporte de cationes orgánicos (OCT) Excretarse por vía renal (túbulo renal) gracias a transportadores situados en la membrana basolateral y en la membrana apical (luz tubular) Excreción renal. Secreción tubular Sistema MDR1/Glucoproteína P Miembro de los transportadores de las familia ABC (ATP- Binding-Cassete) codificada por ;DR1 (Multidrug resistance 1) Excreción renal. Reabsorción tubular Por difusión pasiva Liposolubilidad del fármaco y pH de la Orina Cuánto más lipófilo sea el fármaco o su metabolito, más se reabsorberá, mayor será la semivida y la duración de la acción. También puede producirse por reabsorción tubular de los fármacos por transporte activo (OAT 1 y 3) Excreción en la leche materna Cualquier medicamento administrado puede atravesar hacia células alveolares o secretoras Difusión pasiva La leche presenta un pH ligeramente ácido que la sangre (fármacos básicos) Concentración del fármaco depende Grado de ionización, Gradiente de concentración entre leche y plasma Unión a proteínas plasmáticas Proteínas de la leche, liposolubilidad, peso molecular Otras vías de excreción Pulmones Saliva (difusión pasiva) Sudor Semen
