La metformina: un medicamento natural contra la diabetes mellitus y sus complicaciones, Monografías, Ensayos de Farmacología

¡Descarga La metformina: un medicamento natural contra la diabetes mellitus y sus complicaciones y más Monografías, Ensayos en PDF de Farmacología solo en Docsity! UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER ESCUELA DE MEDICINA ASIGNATURA: FARMACOLOGÍA | ESTUDIANTE: VIVIANA ANDREA CASTILLO CALDERÓN GRUPO D “BUENA, BONITA Y ANTIDIABÉTICA” Si de antidiabéticos hablamos, es imprescindible referirnos a la metformina, está indicada con el objetivo de mantener la hemoglobina glicosilada <7%, claro está, cuando ni la dieta ni los cambios en el estilo de vida dan resultados. En cuanto al uso de la metformina en pacientes con diabetes mellitus, aplica la frase “al que madruga Dios le ayuda” y es que el tratamiento con metformina debe ser temprano para retrasar y hasta prevenir las complicaciones como lo son la enfermedad renal crónica, que una vez se ha instaurado, la metformina queda contraindicada, ya que ella sale como llegó, es decir intacta y con una única vía de excreción renal, por ello se contraindica en pacientes con aclaramiento de creatinina <30-60 ml/min/m?, Al leer la revisión “Metformin and Systemic Metabolism, 2020” no pude evitar impresionarme de los beneficios que trae el uso del principio activo que contiene una planta -Galega officinalis- presente en Europa, oriente medio y en España entre los ríos Guadiana y Guadiaro - interesante coincidencia que la metformina sea una biguanida-; los medievales la usaron para tratar pacientes con diabetes. En la actualidad, los avances tecnológicos nos permiten evidenciar los cambios a nivel molecular que permiten entender su mecanismo de acción. Es grato desde el punto de vista de una persona que tiene un conocimiento básico de biología celular y de la biología molecular solo me acuerdo de las Jacks, mediante esta revisión entender - hasta cierto grado debo aclarar- las rutas metabólicas y dianas que permiten hacer de la metformina uno de los medicamentos antidiabéticos administrado por vía oral más comúnmente recetado en todo el mundo, consumido por más de 150 millones de personas al año. Antes de entrar en materia hablemos de farmacocinética: La dosis oral recomendada es 2.5 gr, con una biodisponibilidad de 40-80%, vida media 5 horas, que usa algunos transportadores saturables a nivel de los hepatocitos entre ellos transportador de monoamina (PMAT), transportador de carnitina / cationes orgánicos 1 y 3 (OCTN1/0CTN3) -a llegado la hora de hablar de genética- en personas con alteración en el gen que codifica a estos dos últimos transportadores, se disminuye notablemente la biodisponibilidad y la eficacia de la metformina. A nivel renal MATE1 y MATEZ2 -otros transportadores- actúan en la secreción de metformina en los túbulos, otro apunte de genética a continuación- la ausencia/disminución del gen que codifica a MATE1 conlleva al aumento de metformina a nivel sistémico y causar acidosis láctica, lo que indica la importancia de la función renal en la excreción de metformina - ahora entiendo el porqué de la contraindicación en pacientes con alteración en la función renal- Sin más preámbulo, ¿Porque la metformina hace lo que hace? Primero la metformina inhibe la producción de glucosa - gluconeogénesis- estimulada por AMPc a nivel del hígado. Segundo, activa la quinasa AMPK que promueve la “destrucción” del complejo CREB- CBP- / CRT y a su vez inhibe la gluconeogénesis en el hígado, la quinasa AMPK también inhibe la expresión de G3PDH a nivel mitocondrial lo que lleva al aumentar los niveles citoplasmáticos de NADH, los niveles altos de NADH inhiben la conversión de la lactato a piruvato de esta manera también estaría inhibiendo la formación de glucosa a partir del lactato, cabe aclarar que a este respecto hay estudios que demuestran resultados opuestos y sugieren que en lugar de aumentar el estado redox hepatocelular lo disminuye -debido a fines meramente académicos, pensaré que la metformina promueve el estado redox-. Tercero, a nivel intestinal inhibe la fosforilación oxidativa mitocondrial, aumentando la glucólisis para mantener los niveles de ATP celular, no solo promueve el gasto de ATP también del lactato que es un sustrato para la glucosa, esto lo logra debido a que cuando se administra por vía oral alcanza concentraciones de 30 a 300 veces más altas que en la circulación sistémica. La metformina también aumenta significativamente la absorción de glucosa del intestino a la circulación o la luz a través de la reubicación de GLUT2 dada por el AMPK mencionado anteriormente. Cuarto, la metformina afecta el metabolismo de la glucosa en los músculos y los tejidos adiposos, ¿cómo hace esto?, pues mejora la captación de glucosa estimulada por la insulina en el músculo - es decir mejora la sensibilidad de los receptores por la insulina tanto en el miocito como en el adipocito. Quinto, la metformina reduce la producción de un 50% de quilomicrones en pacientes con diabetes mellitus, reduciendo así los “lípidos” en circulación, me es necesario resaltar que los pacientes con resistencia a la insulina tienen niveles elevados de apoB-48 y apoA-IV, la metformina induciendo a péptido-1 (GLP-1) regula negativamente la producción de apoB-48 y apoA-IV, reduciendo el empaquetamiento y secreción de quilomicrones por parte de los enterocitos Sexto, la metformina alivia la esteatosis hepática -hígado graso- enfermedad que afecta no solo a pacientes con diabetes mellitus y obesidad, de la cual actualmente no se tiene tratamiento farmacológico aprobado, pero la metformina también impacta en este aspecto, con dosis clínicamente relevantes de metformina activan AMPK - la quinasa mencionada previamente- que se encarga de fosforilar directamente a ACC1 / 2 y a SREBP1 inhibiendo así la lipogénesis de novo, el artículo aclara que está demostrado en ratones, sin embargo en humanos no se obtuvieron los mismos resultados, ellos culpan a las variaciones genéticas, por supuesto vale la pena seguir investigando más fondo sobre este asunto. Séptimo, la metformina aumenta la oxidación de ácidos grasos en los tejidos adiposos y el músculo, al aumentar significativamente las proteínas en la cadena respiratoria mitocondrial, aumenta la fosforilación oxidativa y utilización de ácidos grasos en las mitocondrias, induce la expresión de HSL, AMPK, ACC lo que aumenta la lipolisis y reduce los VLDL en sangre. Octavo, la metformina modula los aminoácidos y el metabolismo de las proteínas, los paciente con diabetes mellitus tienen niveles muy elevados de aminoácidos -también son sustratos para la glucosa, -voy a traer a colación- un estudio en el que después de la administración de metformina se midieron los niveles de aminoácidos a los 6, 12 y 18 meses mostrando disminución de fenilalanina y tirosina sin embargo se notó un aumento de aminoácidos de cadena ramificada, histidina y niveles de alanina - son de los que más se elevan en las enfermedades metabólicas incluida en la diabetes mellitus; el hecho es que se sugiere que la metformina promueve el equilibrio proteico al aumentar la síntesis y prevenir la degradación proteica, ¿cómo? por ahora solo hay hipótesis. Noveno, la concentración farmacológica de metformina aumenta la respiración celular en el hígado, esto se probó en ratones con una dosis de 50 mg / kg / día del principio activo, estos aumentaron la fosforilación oxidativa mitocondrial en los hepatocitos, mejoró la hiperglucemia y aumentó significativamente el número de mitocondrias en el hígado. Décimo, la metformina aumenta la respiración celular en los tejidos adiposos, en ratones alimentados con una dieta occidental equivalente, la metformina aumentó la captación de ácidos grasos derivados de VLDL-TG - triglicéridos- y redujo la Masa y el contenido de lípidos, esto se evidencia en la reducción del tejido adiposo en pacientes con diabetes mellitus. Esto ya se había mencionado, sin embargo, es muy resaltado en el artículo, la metformina mejora la sensibilidad a la insulina sistémica y aumenta la inhibición de HGP mediada por insulina y utiliz ación de glucosa estimulada por insulina en tejidos extrahepáticos. En estudios en humanos, metformina aumentó un 30% la captación de glucosa estimulada por insulina y la síntesis de glucógeno. En ratones alimentados con el principio activo, la metformina redujo los niveles de insulina en plasma y elevó los biomarcadores de sensibilidad a la insulina. Esto es importante para mejorar los síntomas en pacientes con diabetes mellitus. En onceavo lugar, la metformina altera la microbiota intestinal y mantiene la integridad de la barrera intestinal, los pacientes con diabetes mellitus tienen una composición diferente de la microbiota intestinal en comparación con individuos “sanos”, esta disbiosis microbiana intestinal se asocia con obesidad y diabetes mellitus. La dieta alta en grasas, conduce a un aumento de dos a tres veces en los niveles séricos de lipopolisacáridos que promueve la inflamación y el estrés del retículo endoplásmico, causando resistencia a la insulina. Sin embargo, la metformina puede alterar la composición de la microbiota intestinal en pacientes diabéticos y en ratones que tienen una dieta rica en grasa. En pacientes con diabetes mellitus, la metformina puede alterar la composición y función de la microbiota intestinal. Se cita un estudio con animales, en donde se transfirió microbiota alterada tratada con metformina a ratones libres de gérmenes, en los cuales mejoró la tolerancia a la glucosa, este efecto resultó en una disminución de los niveles de lipopolisacáridos en suero, reducción de la inflamación y una mejora de la sensibilidad a la insulina.