Ejercicio de Genética, Síndrome de Wolf-Hirschhorn, Ejercicios de Genética

¡Descarga Ejercicio de Genética, Síndrome de Wolf-Hirschhorn y más Ejercicios en PDF de Genética solo en Docsity! GENÉTICA Y EVOLUCIÓN Ejercicio 2: Niña de 17 meses que se atiende por retraso del neurodesarrollo, hipotonía muscular, convulsiones, baja talla y características faciales que sugieren la sospecha clínica del Síndrome de Wolf-Hirschhorn. A- De acuerdo a la literatura revisada. ¿En qué consiste este síndrome? ¿Qué posibles mecanismos pueden ocasionarlo? El síndrome de Wolf-Hirschhorn es provocado por una deleción heterocigótica de tamaño variable en el extremo terminal del brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3), la región se la conoce como Wolf–Hirschhorn critical region (WHSCR) [1] y está ubicada a aproximadamente 2Mb del telómero [2]. La microdeleción puede ser terminal (pérdida de un segmento terminal que incluya el telómero - rotura única) o intersticial (pérdida de segmento interno que no incluya el telómero - dos roturas). Los genes que están asociados a esta son el WHSC1, compuesto por 25 exones y el WHSC2, espaciados entre sí por 300-600 kb [2]. También puede haber pérdida del gen LETM1 [3]. Las alteraciones son en los loci D4S166, D4S3327 y en D4S98-D4S16 [4]. Estos genes codifican para moléculas importantes en el desarrollo de muchos tejidos que se relacionan con los síntomas de esta patología [5]. Este síndrome a su vez cuenta con variabilidad clínica [1], y ocurre, según [2], entre 1:50.000 y 1:96.000 nacimientos, con una expresión mayor en el sexo femenino, en relación 2:1 [6]. Aunque es un relevante dato que, aproximadamente el 20% de los bebés con el síndrome, mueren en los primeros 2 años de vida [1]. En la mayoría de los casos se ocasiona de novo (mutación que se da en la gametogénesis de un individuo sin este tenerlo en su genoma) pero también puede ser causada por cromosoma en anillo (deleción de dos extremos del cromosoma), mosaicismo (aberración en la que existen dos o más líneas celulares con diferentes genotipos originadas a partir de un mismo cigoto) [4], por una translocación esporádica no balanceada (dos cromosomas no apareados intercambian material genético, causando pérdida o ganancia de este) [1], o por herencia, ante una translocación cromosómica balanceada parental (no hay pérdida ni ganancia de material genético, solo cambia de lugar, y es heredada de un progenitor) [4], [7]. Esta última se explicará en la respuesta f. Las translocaciones más recurrentes asociadas a WHS son (der(4)t(4;8)(4p16.3;8p23.1) y der(4)(4;11)(p16.2;p15.4)) [2]. Las mutaciones en los cromosomas pueden causar pérdida de función, entre otras consecuencias. Es importante volver a mencionar que la región con la falta de material genético puede variar entre pacientes. Sin embargo, estas variaciones no parecen resultar en diferencias significativas en sus fenotipos, lo que demuestra que son pocos los genes involucrados [2]. Los síntomas más comunes son: retraso en el desarrollo y retraso psicomotor, convulsiones, nariz con apariencia de “Greek warrior helmet”, hipertelorismo ocular, microcefalia, orejas prominentes, frente alta, restricción de crecimiento intrauterino, hipotonía muscular, anomalías en el esqueleto, pérdida de pelo, defectos en el tabique cardíaco, anomalías en la estructura del cerebro, entre otros. El retardo en el desarrollo varía en cada paciente, según el tamaño de la deleción [6]. Se ha clasificado según el tamaño de la deleción en: forma “leve” (deleción menor a 3.5 Mb) con síntomas leves, forma “clásica” (deleción de 5-18 Mb) y forma “severa” (deleciones mayores de 22-25 Mb) con síntomas más graves [6]. Entonces, para aclararlo completamente, el mecanismo que lo provoca es una microdeleción en el extremo terminal del cromosoma 4, en la que se pierde una o varias citobandas, e incluso en algunos casos, el telómero. B- Se le indicó inicialmente un estudio cromosómico (cariotipo convencional), que no mostró alteraciones. ¿Esto descarta o apoya el diagnóstico de este síndrome? El cariotipo es una técnica citogenética que permite representar en forma ordenada los 23 pares de cromosomas. Permite la detección de falta o exceso de cromosomas y/o fragmentos de estos, a su vez que aberraciones estructurales como inversiones y translocaciones. El estudio del cariotipo convencional por lo general detecta entre un 60 a 70% de las deleciones en la región específica ya mencionada del cromosoma 4 [8] , por lo que no es efectiva para detectar todos los casos de este síndrome. Esto se debe a su limitada resolución. Relacionándolo al caso en estudio, el hecho de que el cariotipo se observó sin alteraciones, no descarta el diagnóstico de este síndrome, debido a que algunas de estas deleciones y translocaciones no pueden ser apreciadas por la resolución de la técnica (7-9 Mb) [2], siendo estas aquellas deleciones leves y algunas clásicas según la clasificación del síndrome anteriormente mencionada. Por lo tanto, un cariotipo convencional sin alteraciones tampoco debe apoyar el diagnóstico porque no es una técnica adecuada para poder tomar decisiones. Por ende, se debe continuar estudiando a la paciente con otra técnica con más resolución como la hibridación genómica comparativa (CGH) o la hibridación fluorescente in situ (FISH). C- Posteriormente se indicó un CGH microarray obteniéndose el siguiente resultado. ¿En qué consiste esta técnica? ¿Cómo interpreta dicho resultado? La hibridación genómica comparativa es una técnica que se utiliza para estudiar aberraciones cromosómicas no balanceadas a nivel genómico. Mide diferencias en el número de copias o dosis de segmentos de cromosomas. Tiene la gran ventaja de que no es necesario conocer con anticipación la aberración. Sin embargo, cabe destacar que no detecta rearreglos cromosómicos balanceados (translocaciones o inversiones) ya que estos no provocan cambios en la cantidad de genes (la señal de fluorescencia se vería de color neutro, como normal). Se basa en hibridar de forma competitiva el ADN aislado de la paciente, marcado con un fluoróforo (el más común es rojo-cianina), y ADN de muestra normal (el más común “normal” debería tener también fluorescencia en su centrómero, sus telómeros y además en la citobanda 4p16.3. En este caso, la ausencia de señal verde y roja en el extremo de los brazos cortos del cromosoma 4 que se encuentra arriba a la derecha de la FISH realizada, indica una deleción terminal (de la región crítica y del telómero) [11]. Lo que nos demuestra que se perdieron los dos genes mencionados (WHSC1 y WHSC2), y es posible que otros más que estén asociados a una citobanda o región eliminada. Lo que explica el fenotipo de la paciente (la pérdida de la copia del gen WHSC1 se relaciona con las malformaciones faciales que presentan los individuos con este síndrome [12]). Por otra parte, la presencia de estas dos señales significa que el cromosoma es normal (tiene la región WHSCR que causa este síndrome y los respectivos telómeros), tal como se ve en el cromosoma 4 de abajo a la izquierda. En este se puede observar cómo se superpusieron el color verde con el rojo (de la región de deleción y de los telómeros, respectivamente). Esto se debe a su proximidad. Entonces podemos concluir, que por la resolución de la técnica, no fue posible observar la distancia entre el telómero (marcado en rojo) y WHSCR (verde), dado a la cercanía de WHSCR al telómero (2 Mb) [2]; a su vez, tampoco se apuntó a una mejor resolución del FISH ya que fue la suficiente para detectar la deleción por la ausencia de las señales de ambos colores. Este estudio nos dio información valiosa, al detectar la deleción en heterocigosis (debido a que se observó en un solo cromosoma 4 homólogo (el de arriba a la derecha)), la cual nos puede brindar apoyo al momento de pensar qué tipo de herencia tiene el síndrome. Podemos decir que la FISH se corresponde con el resultado del aCGH debido a que en los dos estudios se pudo observar claramente la deleción en uno de los cromosomas 4 de la niña. Por lo que confirmaría aún más la sospecha sugerida. Por último, cabe destacar que debido al hallazgo de la deleción submicroscópica por CGH, también se les debería realizar una FISH a los padres de la niña, ya que uno de ellos puede tener una translocación críptica y nunca enterarse que la tienen. Si ese es el caso, se debería proceder a un diagnóstico prenatal en los posibles futuros embarazos [2]. E- ¿Esta alteración se manifiesta en base a un modo de herencia dominante o recesivo? Esta alteración se manifiesta en base a una herencia autosómica dominante debido a que afecta al cromosoma número 4 (autosómico). Asimismo, es dominante ya que de las dos copias del cromosoma 4, una es normal y la otra tiene la deleción, como se observa en la FISH, por lo que el síndrome se expresa teniendo un solo cromosoma 4 afectado (en heterocigosis). Por lo tanto, de esa parte eliminada del cromosoma, faltan en la célula la mitad de los genes, porque solo existen los del cromosoma 4 normal, y esa falta de copias es lo que causa el síndrome [12]. Las características generales de la herencia autosómica dominante son: afecta a todas las generaciones, hay transmisión hombre a hombre, los afectados tienen padres afectados, y en general, afecta por igual a hombres y mujeres. A modo de ejemplo, en el estudio realizado por [8] se analizó el cariotipo de dos fetos (con el consentimiento de los progenitores). Se reveló, en el caso 1, un cariotipo masculino con deleción terminal del brazo corto de uno de los cromosomas 4, y un cariotipo femenino, en el caso 2, con deleción terminal también del brazo corto de uno de los cromosomas 4. Esto apoya el hecho de que la enfermedad tiene un modo de herencia dominante. F- ¿Es importante evaluar si esta patología se dio de novo o si es heredada de alguno de los progenitores sanos? ¿Cómo lo haría? Es importante evaluar cómo se dio esta patología ya que si es una translocación no balanceada heredada de los padres representaría un riesgo para sus posibles futuros hijos [3]. Para esto, se les podría realizar un cariotipo (aún considerando sus limitaciones en la resolución) y/o una FISH, en la que se analice si alguno de ellos es portador de una translocación balanceada y por ende se la transmitió a la hija. Entonces también sería importante conocer el riesgo de recurrencia [6], [13]. Por último, se podría realizar una WGS (whole genome sequencing) para ambos padres, de forma que se pueda apreciar una translocación balanceada en alguno de ellos. [14]. Cabe destacar, que los padres que tienen translocaciones balanceadas que involucran 4p16.3 tienen un mayor riesgo de afectar a su descendencia con una translocación no balanceada heredada [1]. Lo que puede ocurrir es que un progenitor tenga una translocación balanceada entre el cromosoma 4 y otro autosómico, entonces el descendiente recibe de ese progenitor el cromosoma 4 defectuoso (le falta el extremo y en su lugar tiene un fragmento del otro cromosoma) y el otro cromosoma autosómico normal. De esta forma el descendiente tendrá el síndrome porque solo tiene una copia de la información del extremo del cromosoma 4 [12], la cual es imprescindible para ciertas funciones del organismo. Además, podría haber ocurrido un mosaicismo gonadal (mosaicismo que afecta solo a algunos gametos), en el que uno de los padres esté afectado, pero no todos los hijos lo tengan. Por ejemplo, que la pareja tenga un primer hijo no afectado, y un siguiente hijo que tenga el síndrome. Entonces, gracias a todas las razones mencionadas, es de suma importancia que se realicen estudios para confirmarlo. Si se confirma la translocación, se pueden evaluar las opciones posibles, tal como una fertilización in vitro o adopción. En el caso de que la madre ya se encuentre embarazada de vuelta, debe hacerse el diagnóstico prenatal (cariotipo con bandeo G, FISH, CMA, etc.) [6]. Por otra parte, si el síndrome diagnosticado de la paciente es de novo, como la mayoría de los casos, el riesgo es muy bajo para los padres (la misma incidencia que en la población normal – aproximadamente 1/50.000) [6]. Sin embargo, si la paciente se reproduce, tiene probabilidades de transmitirla a su descendencia. Referencias bibliográficas: [1] M. Descartes, B. R. Korf, and F. M. Mikhail, “35 - Chromosomes and Chromosomal Abnormalities,” 2018, doi: 10.1016/B978-0-323-37101-8.00035-7. [2] N. B. Spinner, L. K. Conlin, S. Mulchandani, and B. S. Emanuel, “Chapter 45 – Deletions and Other Structural Abnormalities of the Autosomes,” vol. 1, pp. 1058–1082, 2013, doi: 10.1016/B978-0-12-383834-6.00051-3. [3] “Wolf-Hirschhorn syndrome | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program.” https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7896/wolf-hirschhorn-syndrome (accessed Nov. 28, 2021). [4] J. A. Aviña and D. A. Hernández, “Urgencias Médicoquirúrgicas, Cruz Verde. Servicios Médicos Municipales.” [5] A. D. Bergemann, F. Cole, and K. Hirschhorn, “The etiology of Wolf-Hirschhorn syndrome,” doi: 10.1016/j.tig.2005.01.008. [6] V. Cammarata-Scalisi, M. Angelina, D. Silva, and R. Josué, “Avances en Biomedicina,” Av. en Biomed., vol. 4, no. 2, pp. 48–55, 2015, Accessed: Nov. 28, 2021. [Online]. Available: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=331341624002. [7] S. T. South, H. Whitby, A. Battaglia, J. C. Carey, and A. R. Brothman, “Comprehensive analysis of Wolf-Hirschhorn syndrome using array CGH indicates a high prevalence of translocations,” Eur. J. Hum. Genet., vol. 16, pp. 45–52, 2008, doi: 10.1038/sj.ejhg.5201915. [8] S. Sifakis et al., “Prenatal diagnosis of Wolf-Hirschhorn syndrome confirmed by comparative genomic hybridization array: report of two cases and review of the literature,” Mol. Cytogenet., vol. 5, no. 1, pp. 1–7, Dec. 2012, doi: 10.1186/1755-8166-5-12/FIGURES/2. [9] V. Colaianni, R. Mazzei, and S. 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Journal of Medical Genetics, jmedgenet–2018–105778 | 10.1136/jmedgenet-2018- 105778.” https://sci-hub.se/http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105778 (accessed Nov. 30, 2021).