Fisiología endocrina, Apuntes de Fisiología

¡Descarga Fisiología endocrina y más Apuntes en PDF de Fisiología solo en Docsity! Endocrino V: Fisiología de tiroides Glándulas tiroides • La glándula tiroides es una de las glándulas endocrinas más grandes • Pesa entre 15 y 20 gramos • Fundamentalmente va a secretar 2 hormonas -> tiroxina y triyodotironina; además secreta calcitonina (hormona importante en el metabolismo del calcio) • La tiroides tiene una cápsula fibrosa que la va a cubrir totalmente y un tabique interiormente, que le da aspecto de lóbulo a su parénquima. • Se localiza en la región anterior del cuello, inmediatamente por debajo del cartílago cricoides. • Presenta 2 lóbulos: uno izquierdo y otro derecho, unidos por un istmo. Anatomía fisiológica – Unidad funcional: folículo tiroideo Unidad funcional de la glándula tiroides → folículo tiroideo. La glándula tiroides está formada por células que van a estar en unidades esféricas denominado folículo tiroideo, que representa la unidad funcional y estructural de la glándula. También asociado a estos folículos, o formando grupos, encontramos otro tipo celular característico → las células C, estas hormonas son las que sintetizan y secretan calcitonina, que interviene en la regulación de la calcemia. La principal función de los folículos tiroideos es sintetizar, almacenar y liberar las hormonas tiroideas, T3 y T4 al torrente sanguíneo, con el objetivo de llevar a cabo la regulación del metabolismo, este proceso está controlado por el eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo. Respecto a la calcitonina es una hormona que se produce en las células foliculares que también se llaman células C, y su función consiste en la reducción de los niveles de calcio sanguíneo. - En el coloides vamos a encontrar un componente fundamental para la síntesis de estas hormonas → tiroglobulina. Regulación de la secreción de hormonas metabólicas tiroideas Eje: hipotálamo-hipófisis-tiroideo La regulación de la secreción de las hormonas metabólicas tiroideas está dada por el eje hipotálamo- hipófisis- tiroideo. Cuando hay niveles bajos de T3 y T4, o disminuye el índice metabólico, esto va a estimular la liberación del hipotálamo, el hipotálamo va a liberar TRH liberadora de tirotrofina, esto va a liberar TSH, la adenohipófisis va a liberar TSH y esta va a viajar por sangre, va a actuar en el folículo tiroideo estimulando la síntesis y liberación de T3 y T4 que van a ser liberadas en la sangre. Luego estas hormonas, fundamentalmente T3 es la que va a ser el filtro negativo y va a inhibir a nivel de la adenohipófisis y a nivel del hipotálamo; T3 va a ser quien va a ejercer el feedback negativo, porque es metabólicamente activa. A nivel del hipotálamo cuando haya un estímulo dado por ej por la baja concentración de T3 y T4, disminución del metabolismo basal se va a liberar TRH (hormona liberadora de tirotrofina) que va a actuar a nivel de la adenohipófisis para que se libere TSH, esta hormona va a estimular en la glándula tiroidea, la secreción y síntesis de T3 Y T4; luego estas van a ejercer efectos negativos inhibiendo a nivel de hipotuitaria anterior y del hipotálamo. como un factor de transcripción, bloqueando la expresión de los genes correspondientes a la síntesis de TRH. La otra forma que tienen de regular la formación de TRH, van “sacando” de la MP el receptor de TRH, cosa de que si hubiese más TRH dando vuelta no puede unirse a su receptor y no puede activar esta cascada de estimular la secreción de TSH Para la vía esta, esta descripto que hay una modificación post-traduccional importante que le ocurre a la proteína, a este receptor, necesita de varias fosforilaciones en distintos residuos aminocidicos (receptor con muchos aminoácidos) Estructura del receptor. El receptor necesita de la fosforilación en algunas serinas y treonina, necesitan fosforilarse estos residuos aminoacídicos para que el receptor pueda ser reclutado y mandado a degradar. Esta es la manera en que la célula tiene de poder ejercer sus funciones, entonces, el receptor se manda a degradar cuando T3 activa la fosforilación en residuos específicos del receptor; es esencial la fosforilación en la treonina 365 para que el receptor pueda ser fosforilado; para ser reconocido por la maquinaria de degradación. Cuando es fosforilado el receptor, es apartado y secuestrado, se internaliza (se saca de MP) y se manda a degradar vía proteosoma. Respuesta de TSH a la administración de 400ug de TRH Si yo administro TRH, aumenta la secreción de TSH, aumenta en un pico exponencial y luego disminuye porque yo deje de estimular el eje. Se inhibe o mantiene la secreción si al px le agrego T3 o T4, no aumenta secreción de TSH sino que se inhibe. Secreción de TSH Factores que estimulan síntesis y secreción de TSH 1. TRH 2. Disminución de T4 y de T3 en tirotropo 3. Disminución de deiodinasa tipo 2 (cataliza la perdida de un átomo de yodo en las moléculas de tironina, la enzima que permite convertir T4 en T3) 4. Estrógenos (unión de receptor de TRH). Mayoría de patologías tiroideas ascoaidas con el crecimiento de la glándula se ven en mujeres, debido a sus efectos sobre el trofismo glandular. Factores que inhiben secreción de TSH 1. Aumenta conversión de T4 a T3 en tirotropo 2. Aumento deiodinasa tipo 2 (poca disponibilidad de “Mano de obra” para convertir T4 en T3, entonces es necesario volver a estimular la sintesis de hormona para poder aumentar conversión de T4 y que haya T3 funcional en el organismo) 3. Somatrostatina 4. Dopamina 5. Glucocorticoides 6. Enfermedad crónica o aguda Bioquímica de TSH • Glicoproteína (PM 28,000, 204 aa) • Sub unidades a y B o a: FSH, LH y HGC (estas hormonas tienen la misma subunidad alfa) o B es específica. • Glicosilación de TSH (RER, Golgi): aumenta actividad biológica y disminuye tasa de depuración • Receptor TSH: GCPR activación de proteína G, AC, PLC Receptor TSH Es un receptor 7 pasos tras membrana con dominio extracelular, región transmembrana y dominio citoplasmático: acoplado a proteína G, alfa S, y a la adenilato ciclasa. Via AMPc logra a nivel genomico en el nivel celular, que haya mitosis, que celula se divida, que crezca y que haya sintesis de hormona. Hojas plegadas beta y hélices alfa. Ritmo circadiano de secreción de TSH La secreción de TSH se corresonde con el ritmo circadiano, hay un pico nocturno en la liberación de TSH, y luego disminuye y se manteine bajo por la mañna, aumenta por tarde y el pico es durante la noche y el sueño. Acciones de TSH • Favorecer la producción hormonal tiroidea en todas sus etapas. • Estimular el trofismo de la glándula • Incrementa la irrigación de la tiroides Elementos para la síntesis de hormonas tiroideas (necesarios) I- TSH Peroxidasa tiroidea TPO Lo mismo, otro esquemo; tenemos el transportador NIS que va a funcionar con sodia-potasio (entran 2 yodos y un cloruro), un transportador de pendrina que hace que el yoduro salga al coloide, en el coloide el yoduro es convertido a través de la peroxidasa, es oxidado (el oxigeno se reduce a agua y el yoduro es oxidado a yodo), el yodo está listo para ser conjugado a cada una de las tirosinas que estan en las globulinas; luego la TPO junta una mono con otra bi para formar T3, si junta 2 bi forma T4 y se los junta al reves forma RT3; estas enzimas vuelven a entrar a la célula por endocitosis; luego ocurre la tiroblogulina proteolisis (se cortan las hormonas), las hormonas son lbieradas a la sangre y la tiroglobulina es reciclada. Incluso, si quedase algun yodo acoplado a la tirosina que no fue liberado también es reciclado, para que haya más yodo diposnible para la célula cuando se necesite sintetizar hormonas. Alrededor de las ¾ partes de la tirosina yodada en la tiroglobulina nunca se convierte en hormona tiroidea. La enzima desyodasa nunca se convierte en hormona tiroidea. La enzima desyodasa recupera el yodo para que la glándula la recicle y reutilice. Glicosilación de proteínas tiroideas Muchas de las proteínas tiroideas que participa en esta ruta de formación de hormonas tiroideas son glicosiladas. Ej: el transportador NIS está glicosilado, TSH y su receptor están glicosilados (tienen unidos hdc), la tiroglobulina también (tiene muchos hdc que le dan estabilidad a la proteína), pendrina también está glicosilada. Tiroxina tiene muchos anillos por lo cual es no polar, motivo por lo cual, estas hormonas no pueden viajar solas en sangre, sino que necesitan viajar con una proteína que las transporte (porque al ser no polares no pueden viajar en el plasma que es polar), entonces, T3, T4 y RT3 van a viajar unidas a albumina o unidas [Más del 99,95% de T4 y 99,5% de T3 están unidas a proteínas en sangre como son: la globulina fijadora de tiroxina (TBG), transtirretina (TTR, anteriormente llamada prealbúmina fijadora de tiroxina o TBPA), albúmina y lipoproteínas] T3 es la metabólicamente activa entonces se secreta lo que el cuerpo necesita, para que llegue a todas las células y aumente el metabolismo basal; y T4 se sintetiza mayor cantidad para que cuando se necesite mas T3 haya un mecanismo rápido (sacarle un yodo a T4 y convertirla en T3) para que haya T3 disponible, hasta que se activa el eje, empieza la síntesis de proteína, las 3 etapas en el folículo tiroideo → lento. Requieren un carrier para su transporte en sangre: La mayoría de T3 circulante está unida a TBG (afinidad 10 veces < que T4) Un pequeño % de T4 y T3 libre. Receptor intracelular de T3 y T4 • Los receptores nucleares son factores de transcripción regulables por el ligando hormonal: los receptores tienen una doble función. (activando los elementos de respuesta a la tiroides, este factor de transcripción va a activar mucha síntesis de expresión de genes que conduce a la síntesis de proteínas importantes para aumentar metabolismo basal) • Son capaces de unir la hormona con una alta afinidad, por lo que son sensibles a las bajísimas concentraciones de T3 libre en las células. • La unión de la hormona, o ligando, al receptor es reversible y tiene lugar en una parte de la molécula del receptor denominado dominio de unión a ligando o Ligand Binding Domain (LBD) • La unión al ADN ocurre mediante la interacción de una región específica del receptor, conocida como “dominio de unión al ADN” o DNA binding domain (DBD), con unas secuencias muy específicas, denominadas “elementos de respuesta”, que en el caso de la T3 se abrevia como Thyroid Response Element (TRE)