Metabolismo de los Ácidos Grasos: Sintesis, Oxidación y Regulación, Transcripciones de Anatomía

¡Descarga Metabolismo de los Ácidos Grasos: Sintesis, Oxidación y Regulación y más Transcripciones en PDF de Anatomía solo en Docsity! METAbOISmo Acil graso-adenilato Qigado a enzima) Pirofosfato A AG” = -334 kJ/mol AG” »= 0,9 kJjmol (para el proceso en dos pasos) Figura 16-5 Las reacciones catalizadas por la acil-CoA sintetasa y la pirofosfato inorgánico hidrolasa. La activación de ácidos grasos mediante la tormación de derivados acil-CoA se produce en dos pasos. En primer lugar, el lon carboxilato desplaza los fosfatos externos (P y y) del ATP para formar un acil-adenilato, anhídrido mixto entre un ácido carboxílico y un ácido fosfórico. El otro producto es el PP, un excelente grupo saliente que se hidroliza de inmediato formando dos P, y desplazando la reacción hacia la derecha. El coenzima A lleva a cabo un ataque nucleofilico sobre el anhidrido mixto, desplazando al AMP y formando el tioéster acil-CoA. La reacción global es muy exergónica. e . (Cio) R—CH¿—CH, — CH —S-CoA Palmiod CoA y FAD e di EovoóCoA AAN OA H Prot. Trifudc. ha cari aciCoA (Cy4) R=-CH,0—S.00A + CH; ¡SCA £ £C 1) AGICOA IS (mérasold Con) Figura 16-8 Oxidación de ácidos grasos (oxidación). (a) En cada uno de los pasos de esta secuencia, un grupo acedlo (sombreado en 100) es eliminado en forma de acetiCoA del extremo carboxilo del palmátato (C,,), que entra en a secuencia en forma de palmitoil-CoA. (b) Sois pases más a través de la vía generan sicle moevas moléculas de acetl-CoA, la séptima de las cuales procede de los dos últimos átvenos de carbono de la cadena de 16 carbonos En total se forman ocho mokculas de a«utii-CoA Figura 16-9 Los electrones procedentes de los 35 que pasan por la P dación entran Espacio ria mitocondrial y finalmente Intermembrana el O; ucturas | a IV son e —» > complejos enzimáticos de Je catalizan dife s pasos bi 20 % A de la transle nica al oxí 90 ' ee A desh nasa suministra - + UQ - HI Iv 1eína 'ansfiere electrones E 1 tiene un centro de hierro z . Ciñato. duce a su vez un transporta nico uble, la ubiquinona (UQ, o coenzima Q; jacil«CoA deshidrogenasa trans: A ETFP Ñ wa ( petidan IA Pa Ss” EA NADH OS deshidro Succinato nte es deshidrogenasa (Complejo 1 spiratoria) pionato producido ys grasos de cadena impar se ato, La succinato deshi drog nasa, lo del ácido citrico (p, 45 inistra electrones al Complejo 11 de la cadena ratoria. El citocromo e (cit cd) es un ortador electrónic > que transfiere mplejos 11 as comentadas se describen con detalle pítulo 18 Matriz — —— electrones entre los Cc transfe en el ( Todas las cadena larga Propibnato Ecuación global para la oxidación completa de ácido palmítico a CO, y H,O: Palmitil-CoA + 230, + 108P, + 108ADP —> CoA + 108ATP + 16C0, + 23H,0 (17-6) Rendimiento en ATP de la oxidación de una molécula de palmitil-CoA a CO, y H¿0 Enzima que cataliza cada paso Número de NADH o FADH, formados Número de ATP formados finalmente* Acil-CoA deshidrogenasa B-Hidroxiacil-CoA deshidrogenasa Isocitrato deshidrogenasa o-Cetoglutarato deshidrogenasa Succinil-CoA sintetasa Succinato deshidrogenasa Malato deshidrogenasa Total 7 FADH) 10,5 7 NADH 1799 8 NADH 20 8 NADH 20 8! 8 FADH» 12 8 NADH 20 108 *Estos cálculos suponen que la fosforilación oxidativa mitocondrial produce 1,5 ATP por FADH> oxidado y 2,5 ATP por NADH oxidado. El GTP producido directamente en este paso genera ATP en una reacción catalizada pór la nucleósido difosfato quinasa (p. 578). m Malonil-CoA ==» Inhibición de Aca oie INIA om oro ooo m Aceétil-CoA A A e A ole Mitocondria Peroxisoma Figura 16-13 Comparación de la f-oxidación en mitocor E les y en peroxisomas de plantas. El sistema peroxisómico difiere en dos aspectos: rones pasan | NADH ixidado y R=CH¿ CHO S.CoA xportar equivalentes de Oy- % cadena —FAD— -FAD<-— yO Estos equivalentes mo. resgirmona apnea pan, O SA ación de ácidos HO + 10, grasos en los glioxí eat s H o AS ruta emple omas. En la R=C=0=CÓ ondrias, el acetil - oxidándose en el acetil-CoA producido en H y as es expo: acetato de los glioxisomas se utiliza como precursor OH biosintético (ver 16 A H cutena —NAD'-—_ | _—NAD'4 iratoria( a ¿ d pe NADH 4 [A NADH=====<========"==-- 7 el esturior de o RC o A 2 R=C + CAC S-CuA 'S-CoA J ASA eS AS lA eS NDA SNS SS elotes niveles de la enzima catalasa Alfa oxidación: tiene lugar principalmente en peroxisomas, ocurre sobre ácidos grasos ramificados. También puede ocurrir en mitocondria y retículo endoplásmico. Omega oxidación: ocurre en Retículo endoplásmico (isoenzima P450). Comienza con la oxidación del último -CH3 a -COOH y continúa con P-oxidación desde ese extremo de la molécula. p-B-Hidroxibutirato |-NAD* p-P-hidroxibutirato Í pp Acetoacetato CH3—C—CH3C 0 . a pan B-cetoacil-CoÁ ransferasa J > Suecinato O Í P CH¿—C—CH,—C S-CoA Acetoacetil-CoA Y + CH¿—C, g S-CoÁA figura 17-17 El f-hidroxibutirato como combustible. El o-$-hidroxibutira- to sintetizado en el hígado pasa a la sangre y a través de ella a otros tejidos, donde se convierte en tres pasos en acetil- CoA. En primer lugar se oxida a acetoacetato, que es activa- do por el coenzima A donado por el succinil-CoA; a continua- ción, es escindido por la tiolasa. El acetil-CoA así formado es utilizado para la producción de energía. HALA ele MO eS o eme? E cmd 004 EcuA Acetil-CoA. Malonil-CoA NH Brazo lateral de Lys Proteina portadora de biotina Biotina Proteina portadora de biotina Transcarboxilasa o CH E Malonil-CoA Figura 20-1 Reacción de la acetil-CoA carboxilasa. La acetil-CoA carboxilasa tiene tres regiones funcionales: proteína portadora de biotina (gris); biotina carboxilasa, que activa el CO, uniéndolo a un nitrógeno en el anillo de la biotina mediante una reacción dependiente de ATP (ver Fig. 15-13b) y transcarboxilasa, que transfiere el CO, activado desde la biotina al acetil-CoA, produciendo malonil-CoA, El brazo largo y flexible de la biotina transporta el CO, activado desde la región de la biotina carboxilasa al sitio activo de la transcarboxilasa tal como se muestra en los diagramas debajo de las flechas de reacción. En cada caso el enzima activo está sombreado en azul. Grupd impo acetilo CH Grupo acetil * NADP Ácido graso Figura 20-2 Secuencia de cuatro pasos utilizad: para alargar en dos carbonos una « le acil graso en crecimiento, Cada grupo malonilo y cada acetilo ( más largo) se activa mediante éster que lo une a la ácido graso sintasa, multienzimático que se describe steriormente en el texto. (O) El primer paso es | ndensación de un grupo acilo activado (un ge ácetilo es el primer grupo acilo) y dos carbonos provenientes del malonil-CoA con eliminación de 0, del grupo malonilo; el efecto neto es extensión de la cadena en dos carbonos. El cto P-ceto de esta condensación se os casi idénticos a las ación, pero en secuencia celo se reduce a alcohol, inación de H¿O crea un doble enlace, y O el tlace $e reduce p mar el correspondiente grupo acil graso saturado, Figura 20-5 Secuencia de rescciones que tienen en Tugar durante la síntesis de un ácido graso. El complejo de la ácido graso sintasa se muestra de forma esquemática. Cada segmento del disco representa una de las seis actividades enzimáticas del complejo: acetil-CoA-ACP transacetilasa (AT); malonil-CoA=ACP transferasa (MT); f-ceto-ACP sintasa (KS) que contiene un residuo Cys-SH erítico; BetoacilACP reductasa (KR); B-hidroxlacil-ACP ¡eshidratasa (MD); y enoll-ACP reductasa (ER). En el centro se encuentra la proteína portadora de acilos (ACP) con su brazo de fosfopanteteína (Pn) que acaba con otro -SH, El enzima mostrado en azul es el que actuará en el paso siguiente. Al igual que en la Figura 20-3, el grupo acetilo inicial se as sombrea en amarillo; C-1 y C-2 del malonato en rojo A y el carbono liberado en forma de CO, en verde. => CONSH CH CH CH CS o . pS y a a | =0 O Malal:Con Ss canse dl cmy=o=s 5 [o NADpr— NADPH + H+ o CHy CH=GH=0C>-S : Be - SH) E a o mm E trons Al-Butenoll-ACP. 0 | P-CetobutiriLace 58 er No amm (E CEC») ) ao ) phtcroxbomLAce CH CH CH 0 e- CHy CHyCHy CH Grupo batirilo o 1 4 e CH2—€ | ce SCA Malonik.CoA NE P-CetoacilACP “> CoA-SH Figura 20-6 Inicio de la segunda vuelta del ciclo de intesis de ácidos grasos, El grupo butirllo se pcuentra sobre el grupo Cys-SH. El grupo malonilo entrante está unido al grupo Pn-SH, En el paso de condensación el grupo butirilo entero sobre Cys-SH es intercambiado por el grupo carboxilo del residuo malonilo, que se pierde en forma de CO, (verde). Este paso es análogo al mostrado en la figura 20-5. El producto, un grupo P-cetoacilo de seis carbonos, contiene ahora cuatro carbonos provenientes del malonil-CoA y dos del acetil-CoA que inició la reacción. El grupo P«cetoacilo pasa ahora a través de los pasos E) al Q), como en la Fig. 205 á reacción global para la sintesis de paímitato a partir de acetii-L puede separar en dos partes. Primero, la formación de siete moléculas de malonil-CoA: 7 acetilCoA + 700, + TATP ——> 7 malonil:CoA + TADP + 7P, (0-1) a continuación siete ciclos de condensación y reducción: Acetil:CoA + 7 malonil-CoA + M4ANADPH + 14H* — palmitato + 7C0O, + 8C0A + MMNADP* + 6H,0 (20-2) El proceso global (suma de las Ecs, 20-1 y 20-2) es 8 Acetil-CoA + TATP + MNADPH + 14H * =o palmitato + 8C0A + 6H,0 + TADP + 7P, + MANADP” — (20-3) a Citrato insulina (desencadena Sra €== la activación) liasa f I ! ! ! 1 V Acetil-CoA Xx 8 acetil-CoA ; : < —- glucagón, adrenalina carboxilasa E (desencadenan la fosforilación/inactivación) Malonil-CoA | = *=- Palmitoil-CoA A Tele 16:1 (4% grasos polinosaturados 3 SLGsos Oleato d 18:1 (4%) AS s de siniesls de otros ácidos ursor del este: $ de cadena más así com a aturados palmite e namiferos no pueden onvertir el oleato en 1 , 0 a-linolenato sombreados en rojo), que se requieren por tanto er la diel mo ácidos grasos € ciales. Se esquematiza la conversión del linoleatc oltinsaturados e icosanoi se indican < arbonos y Jero y posición s enlaces según la Tabla 9-1 anolenato A Icosatriencato b Ocrros ácidos grasos poliinsatu o CH, —(CH), HOHOME—CH d.C Acil Figura 20-14 Ruta de transteren: has azules) en la desaturación de los ácidos a de función mixta en Cf grasos por una oxida animales vertebrado oxida dos sustratos diferen +0, + 2H" S-CoA la electrónica oxígeno molecular acil « jar UU db; reductasa NADen FAD) + H* ss NADP” graso-CoA y NADPH, Estas reacciones tienen lugar en la cara de la luz del retículo endoplasmático liso. En las plantas se da una ruta muy parecida a ésta pero con diferentes transportadores electrónicos. Fosfalípido que O LR A E SS A ácido araquidónico 200 eE Ruta cíclica ispirina, ibuproleno Ser>-OH + IS O ser=>—0-cÍ Prostaglandina Aspirina Encima e 1 éroxido (ácida acetilsalicílico) acetilado, o 00H sintasa Inactivado NA o) ASE: : COX A 13 N A a CH, CCOO Otras Tromboxanos prostaglandinas Ibuproteno lc) ta) E a 37 Figura 20-16 Ruta “cíclica” desde el araquidonato a — (b) La aspirina inhibe la prostaglandina las prostaglandinas y tromboxanos. (a) Después de endoperóxido sintasa al acetilar un residuo Ser la liberación del araquidonato, la prostaglandina esencial para el enzima. El ibuprofeno (c) endoperóxido sintasa cataliza las dos primeras también inhibe este paso, probablemente por imitar reacciones, produciendo PGH,, que es el precursor la estructura del sustrato o de un intermedio de las otras prostaglandinas y tromboxanos. de la reacción. [EXoY 41111 M0 Y le Mod [0d [elo ¿Tel Lo Eo En Mamíferos, 60 a 65% de identidad de secuencia, MIA ASS ote leeola = COX]: síntesis de PGs que regulan la secreción de olor = COX2: síntesis de PGs que regulan la inflamación., lA SNS Sl SANS NAAA NAAA ooo Je ADS MANTA OS Mol SIN NN mL de nooo AAN SS NS insectos, resistencia a hongos, maduración de polen, elc. UM T0l coo Otros leucotrienos Figura 20-17 Ruta “lineal” desde el araquidonalo a los leucotrienos. Leuco! (LTA, LTC, i LTD, Glúcidos Proteinas de la dieta de la dieta Aceti-CoA —> > —=> Cuerpos cetónicos y mento en (acetoacetato, =---- 8) hi diabetes A hidroxibutirato) Ácidos grasos Triscilgliceroles Figura 20-20 La insulina estimula la conversión de los glúcidos de la dieta en proteinas y grasa. En individuos con diabetes mellitus sin tratar el acetil-CoA procedente del catabolismo de glúcidos y proteinas es, sin embargo, desviado hacia la producción de cuerpos cetónicos debido a la falta de insulina. CH, UTA Diacilglicerol CH 1 (ete CH,—0H Figura 20-21 El grupo de cabeza de los fosfolípidos se une a un diacilglicero! mediante un « w-] fosfodiéster formado cuando se condensa el ácido o con dos alcoholes eliminando dos moléculas de HO = Síntesis del armazón: glicerol o ieloior = Unión de ácidos grasos por enlace éster o amida. = Adición de grupo de cabeza hidrofílico. = Alteración o intercambio de un grupo de cabeza. Colina op Foslocolina o CTP Í > PP, o op: Ó CDP-colina 0-P—0-— Rib — Citosina Ó Diacliglicero! Í >» CMP 0 CH.—0—C—R' o CH—0—C—R* | 0 Cn, —0—+—o MC Ó Fastalidilcotina Mamiferos Etanolamina + Colina CDFP- CDP-colina etanolamina Diacilghoerol > CMP Jesumen de las rutas hasta fosfatidilcolina y fosfatidileta- nolamina. La conversión de la fosfatidiletanolamina en fosfa lidilcolina en mamiferos se produce en el higado 3'adollcy 3 adoMeb: 5 ' Fosfatidil- 7 i Fosfatidil- etanolamina colina 1? LO Etanolamiiá a! descorboxilación Fostatidil- serina Seriná S Bacterias CDP-diacil- y levaduras iiliccrol > 3CH¿-CO00” Acetato Síntesis de Colesterol CH,—OH Mevalonato isoprens sopreno activado Figura 20-31 Resumen de la biosíntesis del colesterol en el que se muestran las cuatro fases disculidas en el texto. Las nicaxt de ISOprene en el escualeno se separan por líneas rojas a trazos. Escualeno o o ] o 7 “O-P-O0=P-0" + ” 0—P—0—P—0 | | Ó o o o Figura 20-34 Formación del escualeno (30 carbonos) por condensaciones sucesivas de Dimetilalll pirofosfato AS Isopentenil pirofastato unidades de isopreno activado (cinco carbonos). > PP, 0 o “o—P—0—P—0 Geranil pirotostato Ó Ó o 0 el Í «cil transferasa 0 —P—-0—P—0" Atisopentenil pirofostato (cabeza-cola) | 1 | o o Farnesil pirofosfato OP -0P=05_ o Famesil pirotostato o O Y Prenil transterasas hasta la síntesis de (cabeza-<abeza) | * NADP* Farnesil-PP son enzimas citosólicas. Punto de bifurcación. El resto de las enzimas se encuentran fuertemente unidas a REL (se aislan en microsomas). Se forma transcientemente pre- escualeno -PP. +2 PP, Escualeno Fra. 10. Scheme TI. A mechanism for presqualene pyrophos- phate synthesis and for its conversion to squalene. The encircled hydrogen represents a hydride ion from TPNH. PRESQUALENE an AP ÓN o -R Ha Hp CH3 SQUALENE ¡MAA REA oe LT ER A TEE colaboradores. LESA intermediario inestable: pre- AT ESA Requiere una proteína citosólica y un fofolípido Figura 20-35 El Escualeno 2,3 epóxido esterol (e [e EJoB ola eS [roo Solubilizada eS microsomas y ¡Tell ¡JU jooteteR Enzima similar olle formación de cicloartenol.