INTOXICACIÓN CANNABINOIDES, Diapositivas de Toxicología

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CANNABINOIDES e CANNABINOIDES • Los Fitocannabinoides son compuestos terpenofenólicos, • fueron descubiertos en la década de 1940; • cuando el CBD y CBN fueron identificados. • El THC fue identificado por primera vez en 1964 por el profesor Raphael Mechoulam. • El renombrado profesor israelí Raphael Mechoulam, ha estudiado durante casi 7 décadas al cannabis y a los cannabinoides, por lo que es considerado «El padre de la investigación del cannabis». • Debido al parecido molecular y la facilidad de la conversión sintética, en un principio se pensó que el CBD era un precursor natural del THC. • Sin embargo, hoy en día se sabe que el CBD y el THC son producidos de manera independiente en la planta del cannabis y que tienen un carácter antagónico. ‘9-tetrahidrocannabinol (‘9-THC o THC), Propiedades de los cannabinoides • Los cannabinoides son sustancias que suelen tener una estructura carbocíclica con 21 carbonos y están formados generalmente por tres anillos, ciclohexeno, tetrahidropirano y benceno. • Los principales cannabinoides son • 9-tetrahidrocannabinol ( 9-THC o THC), • 8-tetrahidrocannabinol ( 8-THC), • cannabidiol (CBD) • y cannabinol (CBN). • Otros cannabinoides presentes en la planta son el cannabicromeno (CBC), cannabiciclol (CBL), cannabigerol (CBG), monometileter del cannabigerol (CBGM), cannabielsoina (CBE), cannabinodiol (CBND), cannabitriol (CBT), dehidrocannabifurano y cannabicitrano, que aparecen en cantidades diferentes según la variedad de cannabis sativa valorada. • El ácido cannabidiólico, que tiene actividad antibiótica, es un constituyente importante del cáñamo del tipo fibra CBN anolgesic, anti-dinbetic, enfi-insomnio THC mti-microbial La composición del Cannabis • es compleja, conteniendo más de 400 compuestos químicos diferentes • pudiendo clasificarse su estructura química en dos componentes; un componente activo conocido como cannabinoides y un componente no activo. • Mecanismo acción del cannabis: • a través de sustancias químicas bioactivas llamadas cannabinoides que inhiben o activan un sistema regulatorio conocido como sistema cannabinoide endógeno. • Qué forma el sistema endocannabinoide? • El sistema endocannabinoide es activado por los cannabinoides. • Y está compuesto por: • Lípidos basados en araquidonato, endógenos, anandamida y 2- araquidonilglicerol. Estos se conocen como endocannabinoides. • Enzimas que sintetizan y degradan a los endocannabinoides, como la ácido graso amida hidrolasa. • Receptores cannabinoides CB-1 y CB-2, estos receptores están acoplados a proteínas localizadas en el sistema nervioso. Los endocannabinoides • Los endocannabinoides son ácidos grasos polinsaturados de cadena larga que derivan de los fosfolípidos de membrana, específicamente del ácido araquidónico. • La anadamida y el 2-araquinodiglicerol son los dos endocannabinoides principales. • La anadamida se libera hacia la hendidura sináptica tras haberse sintetizado en la membrana celular de la célula estimulada. • Tras a ver realizado su tarea en los receptores cannabinoides, la andamida se transporta al interior de la célula gracias a varios compuestos. • Actualmente, diversos estudios postulan que la anadamida se traspasa de forma pasiva a través de la membrana y se almacena en el citoplasma gracias a la Proteína ligante de ácidos rasos y se transporta a la mitocondria, donde está la enzima que la cataboliza. • los cannabinoides actúan como neuromoduladores en una gran variedad de procesos cognitivos y físicos. EFECTOS DE LOS CANNABINOIDES • estando involucrado en la regulación de funciones cognitivas superiores (aprendizaje, memoria), • en la respuesta al estrés y al dolor, • en la regulación del sueño, • en los mecanismos de recompensa, • en la ingesta de alimentos, • en los movimientos y control de la postura así como en el mantenimiento del balance homeostático, • en la modulación de las respuestas inmunes e inflamatorias. • influye en los sistemas cardiovascular y respiratorio, • controlando la frecuencia cardíaca, la presión sanguínea y las funciones bronquiales. • ejerce importantes acciones antiproliferativas en células tumorales Los receptores CB2 • habitualmente considerado receptor periférico, es un polipéptido de 360 aminoácidos • se encuentran principalmente en las células inmunitarias, como leucocitos, bazo y amígdalas. • Su activación no modifica la liberación de neurotransmisores. Agonistas de los receptores Cannabinoides • . Existe una amplia variedad de moléculas que actúan como activadores de los receptores cannabinoide • Pudiendose clasificar en 4 tipos en función de su estructura química:  cannabinoides clásicos (derivados de la cannabis sativa y análogos sintéticos de Δ9 –THC),  cannabinoides no clásicos (análogos biciclos y tricíclicos de Δ9 –THC), aminoalquilindoles (incluye moléculas cuya estructura química deriva de la pravadolina como el WIN55,212-2) eicosanoides (compuestos estructuralmente derivados del ácido araquidónicos como la anandamida. FITOCANNABINOIDES: La planta posee una mezcla de unos 400 componentes, de los cuales 60 pertenecen al grupo de los cannabinoides Dentro de este grupo, los principales fitocannabinoides identificados son  cannabiNIol (CBN), Delta-9-tetrahidrocannabinol (Δ9 -THC) es el cannabinoide con mayor potencia psicoactiva (ED50 = 0.43 mg/kg), atribuyéndosele propiedades psicoactivas cannabidiol (CBD) es un compuesto bicíclico, prácticamente desprovisto de propiedades psicoactivas producto de L< degradación derivado del Δ9 -THC, y 10 veces menos potente tetrahidrocannabinol (THC) El 9-THC • es el cannabinoide con mayor potencia psicoactiva. • Presenta propiedades hidrofóbicas por lo que es muy soluble en lípidos. • Esto hace que su distribución en el organismo y su eliminación presenten diferencias con lo descrito para otras drogas de abuso. • El 8-THC tiene un perfil farmacológico muy parecido al del 9- THC, aunque sus efectos son mas débiles. • Sólo aparece en algunas variedades de la planta y su concentración es muy pequeña en comparación con la del 9-THC • ‘9-tetrahidrocannabinol (‘9-THC o THC), El cannabidiol (CBD) • es un compuesto bicíclico, al estar el anillo de tetrahidropirano escindido. • Es un cannabinoide prácticamente desprovisto de propiedades psicoactivas, por lo que se están investigando sus posibles efectos clínicos. • Así, el tratamiento con CBD atenúa algunas de las alteraciones psicológicas inducidas por altas dosis de THC (0,5 mg/kg), como por ejemplo los sentimientos de ansiedad y de pánico EFECTOS SISTÉMICOS DE LOS CNB • causan efectos cardiovasculares, como taquicardia, aumento de la presión arterial y, con dosis más altas, hipotensión, bradicardia y vasodilatación de las arterias coronarias. • A nivel gástrico inhiben la función motora gástrica y proporcionan protección de la mucosa. Del mismo modo, los agonistas de cannabinoides inhiben el tránsito gastrointestinal12. • A nivel endocrino, producen una disminución de la adrenalina y noradrenalina en la médula adrenal que desaparece con la administración repetida de cannabinoides. • Los cannabinoides alteran el eje hipotálamo- hipofisario-adrenal (HHA) así como las hormonas responsables del sistema reproductor y la maduración sexual. La farmacodinamia hace referencia al efecto que ejerce un fármaco sobre el organismo. Se encuentra mediada por la unión de moléculas a receptores específicos. Figun d, Exqoema de lar GHermntes paloiogiar en ls ue se dá merino al potencial del carnal méelcinal o dé lármicos carrabinodda. EFECTOS SISTEMICOS CNNB • A nivel respiratorio • se ha descrito un efecto broncodilatador tras el consumo agudo de cannabis. • En el consumo crónico por vía respiratoria se observan alteraciones en la función pulmonar tales como un aumento de la prevalencia de bronquitis aguda y crónica, • hallazgos endoscópicos de daño de las vías aéreas (eritema, edema, aumento de las secreciones), • crecimiento irregular del epitelio bronquial asociado con una expresión alterada de las proteínas que intervienen en la patogénesis del carcinoma de bronquios, anomalías ultraestructurales en los macrófagos alveolares, etc.5. USOS EXPERIMENTALES CURATIVOS DE LOS CANNABINOIDES • Se ha visto en un modelo experimental de artritis en ratón que el tratamiento con CBD bloquea la progresión de la enfermedad, tanto cuando se administra por vía oral como cuando se hace intraperitonealmente. • Los efectos antiartríticos de este compuesto podrían ser el resultado de su actividad inmunosupresora, especialmente de la respuesta de los linfocitos Th1 y de una acción antiinflamatoria que reduciría los niveles de TNF en la sinovia • Así, en relación con los efectos analgésicos de los cannabinoides se diseñaron análogos sintéticos tetracíclicos, como el levonantradol y bicíclicos, como el (-)-CP55,940. • Este último compuesto ha sido utilizado para la caracterización del receptor de cannabinoides (Howlett y cols., 1988). • Otros cannabinoides sintéticos con propiedades terapéuticas son la nabilona y el naboctate. Absorción y metabolismo • Cuando los preparados de la Cannabis sativa L. (hachís, marihuana) se consumen en forma de cigarrillos, junto con los otros componentes del humo son absorbidos por los pulmones • La máxima concentración de THC en sangre se alcanza antes de que finalice el consumo del cigarro. • La entrada del THC en sangre y la posterior distribución en tejidos son muy rápidas y presentan una cinética similar a la obtenida tras su administración intravenosa. • La ingestión de los cannabinoides por vía oral da lugar a unos niveles plasmáticos de THC inicialmente más bajos que cuando se toma por inhalación. • Por vía oral su biodisponibilidad se ve reducida por su sensibilidad a la acidez del jugo gástrico, por el metabolismo hepático e intestinal, así como por su acceso a la circulación enterohepática (Agurell y cols., 1986). • La eliminación del THC se produce principalmente mediante sus metabolitos en heces (un 68%) o en orina (12%), aunque también lo hace a través del pelo, la saliva y el sudor. • La mayor parte del metabolismo ocurre en el hígado, • La primera enzima que actúa en el catabolismo del 9-THC es el citocromo P-450 que lo oxida a derivados mono- di- o trihidroxilados. • La primera hidroxilación suele producirse en el hígado a 11- OH-THC (Matsunaga y cols., 1995). • Este compuesto tiene una actividad farmacológica parecida a la del THC TOXICODINÁMIA • Al tratarse de un compuesto psicoactivo, su presencia en cerebro potenciaría los efectos iniciados por el THC. • El THC-11-COOH se detecta algunos minutos después de la finalización del consumo y su concentración crece lentamente hasta que alcanza una meseta durante un periodo prolongado de tiempo, pudiendo llegar a superar hasta 5 veces los niveles de THC. • El máximo nivel se alcanza entre 30 min y una hora despues de haberlo fumado TOXICODINÁMIA • Se ha observado que un extracto de cannabis conteniendo entre un 3 y un 5% de THC, CBD y CBN aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, lo que puede contribuir a una mayor entrada de estos compuestos al cerebro en grupo que por separado TOXICODINÁMIA • El ácido THC-11 COOH también parece inhibir la lipooxigenasa-5 (5-LOX). • La inhibición de la actividad de ambas enzimas aumenta los niveles de ácido araquidónico, que podría derivar hacia otras rutas metabólicas de las que lo utilizan como sustrato. • Una de ellas conduciría al aumento de la síntesis de los ácidos 12hidroperoxi-eicosatetraenoicos (12- HPETE), lo que justificaría los efectos analgésicos atribuidos a estos compuestos EFECTO ANTIOXIDANTE DE LOS CNNB • Los cannabinoides pueden reducir el estrés oxidativo, la neuroinflamación y la apoptosis que es provocada por Aβ, promoviendo mecanismos de reparación intrínsecos del cerebro • . Algunos cannabinoides, como el Δ9-THC, también pueden aumentar la disponibilidad y reducir ACh amiloidogénesis, aunque los posibles efectos secundarios psicoactivos pueden obstaculizar su utilidad clínica15.