La matriz extracelular, Apuntes de Biología

¡Descarga La matriz extracelular y más Apuntes en PDF de Biología solo en Docsity! TEMA 4: MATRIZ EXTRACELULAR. COMPOSICIÓN Y FUNCIONES. ADHESIÓN CELULAR. UNIONES CELULARES. ALTERACIONES DE LOS MECANISMOS DE ADHESIÓN CELULAR EN EL CÁNCER 1. LA MATRIZ EXTRACELULAR (MEC) La MEC es la compleja red de macromoléculas que rodea las celulas de un tejido. Influye en la forma de las celulas, la supervivencia y la proliferación celular. Cada tejido va a tener su propia MEC aunque nos centraremos en la MEC del tejido conjuntivo. El único tejido que no tiene matriz extracelular es el epitelial ya que se caracterizan porque están muy juntas entre sí por medio de adhesiones. En el tejido conjuntivo hay numerosos tipos celulares, el más importante es el fibroblasto pero también podemos encontrar mastocitos, macrófagos... debajo de todo tejido de revestimiento tenemos un tejido conjuntivo y entre los dos está la lámina basal. Más del 90% de los tumores son de origen epitelial, quizá porque al ser las células que más se reponen son las que tienen mayor proporción de errores. El epitelio no está irrigado, por ello necesita que el tejido conjuntivo le provea de todo lo que necesita y elimine sus residuos. a. Composición química de la MEC La MEC está formada por:  Agua  Proteoglicanos  Proteínas o Función estructural: colágeno y elastina. o Función adhesiva: fibronectina entre otras. i. Proteoglicanos y Glicoproteínas Mientras que las glicoproteínas son cadenas polipeptídicas con hidratos de carbono cortos y ramificados, los proteoglicanos son proteínas núcleo con un número variable de cadenas de glucosaminoglicanos (GAGs), que son cadenas de glúcidos lineales no ramificadas y normalmente largas. El número de GAGs varía dependiendo del proteoglicano, por ejemplo la decorina tiene sólo una cadena de hidratos de carbono, mientras que el agrecano tiene muchísimas. Los GAGs más importantes son el o Ácido hialurónico: GAG especial, suelen ser cadenas muy largas. Es el único que no está sulfatado. Interviene en numerosos procesos, por ejemplo, se ha comprobado que en cáncer humano, en los tumores, se da un aumento de ácido hialurónico. Al ácido hialurónico se le enganchan los distintos proteoglicanos. o Condroitín sulfato, o Queratán sulfato, o Dermatán sulfato o Heparán sulfato. El disacárido que se repite de forma lineal tiene gran número de cargas negativas debido a grupos carboxilo y sulfato, esto les permite capturar Na + lo que produce una acumulación de agua, que sirve de soporte mecánico y nos facilita la difusión de nutrientes y moléculas de deshecho. Son especialmente abundantes en el cartílago. La mayoría de los GAGs están en la MEC. Las funciones de los proteoglicanos (PGs) son:  Hay algunos PGs que son transmembrana o de superficie celular. Pueden ayudar a actuar de correceptores de membrana o superficie, receptores implicados en señalización celular. Muchas veces son tirosina quinasas: el PG transmembranoso es capaz de presentar factores de crecimiento específicos para los receptores TKR que pueden estar en la misma célula o en células adyacentes.  Facilitan la adhesión de la celula a la matriz extracelular: El PG transmembrana interacciona con moléculas de la MEC facilitando que la célula esté adherida en la matriz.  Por el dominio citosólico interaccionan con microfilamentos de actina, por lo que van a influir en la forma y movilidad de la célula.  Los proteoglicanos de la matriz forman barreras fisiológicas, por lo que si hay muchos, esa MEC será poco porosa y tendrá dificultades para difundir sustancias por la MEC.  Depositados o almacenados en la MEC guardando factores de crecimiento. No todos los PGs se secretan a la MEC, una familia de proteoglicanos transmembrana son los sindecanos, que tiene 4 miembros: 1, 2, 3 y 4, con variaciones en el número y las cadenas de GAGs que contienen. Tendrán una doble función: o Participan en la adhesión celular: La célula se adhiere a la MEC porque las cadenas del GAG heparán sulfato se unen a componentes de la MEC (colágeno y fibronectina); o Participan en señalización celular: Presentan factores de crecimiento a receptores de la membrana (tirosina quinasa). La respuesta celular a la señalización, a los receptores de tirosina quinasa, suele ser la proliferación. o En conclusión, los sindecanos controlan la proliferación, la migración, la diferenciación y la adhesión celular. o ii. Proteínas Función estructural  El colágeno es la proteína más abundante del organismo y se han identificado hasta ahora 27 tipos de colágeno en humanos (numerados con números romanos). o Algunas moléculas de colágeno son capaces de formar fibras, por ejemplo el colágeno I, que es muy importante en el tejido conjuntivo; y el colágeno II fibras en el cartílago. o A veces no forma fibras, sino que se asocia a fibras, como por ejemplo el colágeno IX (se pone por fuera de la fibra de colágeno II) o El colágeno IV forma redes en laminas, redes y se encuentra en la lámina basal. o Hay colágenos transmembranosos también como el colágeno XVII, localizado en los Hemidesmosomas. Cada molécula de colágeno forma una triple hélice de cadenas polipeptídicas que pueden ser iguales o distintas. Las 3 cadenas se sintetizan en el RE, pasan al Golgi y por exocitosis salen al medio externo. Si es un colágeno que forma fibras, no se secretan como colágeno como tal, sino como procolágeno en cuyos extremos amino y carboxilo terminales tiene unos péptidos. Estos péptidos son hidrolizados por enzimas que hay en la MEC, pasando a llamarse molécula de colágeno. Tiene la capacidad de autoensamblarse espontáneamente y formar fibras, que pueden ser finas y luego asociarse a otras gruesas, formando fibras de colágeno. Las fibras de colágeno se reconocen al MET por la alternancia de bandas claras y oscuras por una disposición ordenada y desfasada.  La elastina es una proteína de función estructural, también se ensambla por puentes cruzados formando fibras de elastina que habrá siempre en el conjuntivo, tienen la capacidad de estirarse y relajarse sin romperse. Se encuentran en la MEC del conjuntivo en mayor o menor cantidad dependiendo del órgano (mucho en las paredes de la aorta y en la dermis). Función adhesiva Las lamininas (membrana basal) Las fibronectinas son glicoproteínas formadas por dos cadenas polipeptídicas unidas por dos puentes disulfuro cerca del extremo carboxilo terminal. Presentan una serie de dominios en su estructura que permiten unirse a PGs, colágeno, GAGs y a proteínas de la membrana plasmática como por ejemplo, las integrinas, gracias a la secuencia RGD (arginina-glicina-aspártico), dominio de unión a la célula. Al ser capaz de interaccionar con integrinas, a su vez las integrinas interaccionan con los a. Cadherinas Familia de proteínas que hoy en día se clasifican en 2 grandes grupos: o Clásicas o No clásicas: Se localizan en los desmosomas (epitelio de epidermis) Las clásicas se suelen nombrar con una inicial del lugar donde se identifican: E-cadherinas (epitelio), N-cadherina (neurona, corazón, músculo esquelético, fibroblastos...), P-cadherina (placenta, epidermis, epitelio) y Ve-Cadherina (células endoteliales, epiteliales específicas). Las cadherinas son proteínas transmembranosas con un largo dominio hacia el medio externo con 5 dominios repetidos llamados dominios cadherina y que necesitan la presencia y unión de iones Ca ++ entre los dominios repetidos, (son dependientes de Ca ++ ). En muchos casos funcionan como dímeros. Tienen el extremo N-terminal está en el medio externo, un dominio transmembrana y un corto dominio que da al citosol. La adhesión mediante cadherinas se realiza mediante interacciones cis que son interacciones laterales entre los dímeros de cadherinas de una célula; y mediante interacciones trans: interacciones con los extremos de cadherinas de la célula adyacente. Este conjunto de cadherinas unidas en cis, y otro conjunto en cis, tienen una interacción en trans. Si a una célula que está interaccionando de esta forma le quitamos los iones Ca ++ , se pierde la estructura de la molécula de cadherina y se doblan. Cuando las cadherinas se doblan, las células unidas se separan. Interacciones de mecanismo homofílico. Por el dominio del citosol interaccionan indirectamente con los microfilamentos de actina mediante un complejo de 3 proteínas que de forma global se llaman cateninas participando la α- catenina, β-catenina y la p120 catenina. Por el dominio en el citosol se le va a unir la catenina p120 y también la β-catenina (dominio de unión a la β-catenina), la cual es capaz de interaccionar con la α- catenina que interacciona a su ver con la actina-F. Complejo cadherina-cateninas. b. Ig-CAMs Pertenecen a la familia de inmunoglobulinas y célula de unión de molécula. Son las únicas proteínas de adhesión independientes de Ca ++ . Todas ellas se caracterizan por presentar un dominio en el exterior que tiene 5 lazos que se generan por puentes disulfuro. La mayoría son glicoproteínas transmembranosas, pero también las hay ancladas al GPI (glicolípidos) y también las hay extracelulares. Se sabe que pueden interaccionar con el citoesqueleto de actina. Tipos de Ig-CAMs:  V-CAM: Células endoteliales  I-CAM (intracelulares): En endotelios  N-CAM (neuronas): 20 tipos diferentes  JAMs (uniones herméticas): Células epiteliales Pueden tener un mecanismo homofílico (con otras Ig-CAMs similares) o mecanismo heterofílico (con integrinas). c. Selectinas Proteínas transmembrana que también presentan dominios para que se les una Ca ++ , por lo tanto serán dependientes de Ca ++ . En el extremo de la molécula, en un dominio extracelular, hay un dominio para reconocer y unir hidratos de carbono que estén presentes o unidos a una proteína o lípido (glicolípido) de otra célula. Por el corto dominio del citosol, interaccionan con los filamentos de actina. El hidrato de carbono que reconocen es un hidrato de carbono corto y ramificado, un antígeno. Participan en las primeras etapas de la extravasación de los leucocitos a través del endotelio de los vasos sanguíneos. Se trata de un proceso muy complejo (por ello son primeras etapas), pero muy similar al que ocurre en varias etapas de la metástasis. Se trata de una exposición temporal mediante endocitosis. Tipos de Selectinas:  L-Selectina: Leucocitos  E-Selectinas: Células endoteliales  P-Selectinas: En plaquetas y en células endoteliales Como la interacción es entre una proteína y un hidrato de carbono, sigue un mecanismo heterofílico. Los leucocitos tienen que extravasarse en un determinado momento, el mecanismo exige que el leucocito ruede (mediado por Selectinas) y tenga adhesiones temporales. Cuando el leucocito se fija y acaba saliendo, es dependiente de integrinas. d. Integrinas Son heterodímeros proteicos αβ los cuales necesitan cationes divalentes como Ca ++ o Mg ++ . Cada subunidad α y β tiene un largo dominio extracelular hacia el medio externo, una estructura α-hélice atravesando la bicapa lipídica y una cola o dominio citoplasmático corto. En mamíferos se han identificado 18 subunidades distintas α y 8 subunidades β distintas que se combinan para formar 24 receptores integrinas heterodiméricas distintas, capaces de unirse a ligandos específicos distintos y que tienen una distribución celular diferente. No todas las células tienen las mismas integrinas. Composición en subunidades Tipo de célula Ligandos α1β1 Muchos tipos Muchos colágenos, además lamininas α4β1 Células hematopoyéticas Fibronectina, V-CAM 1 αLβ2 Linfocitos T I-CAM 1, I-CAM 2 α6β4 Células epiteliales Laminina Actúan de moléculas receptoras integradoras transmembranosas mediando interacciones entre el citoesqueleto (filamentos de actina) y la MEC. Hoy en día se consideran receptores de la superficie celular. Van a interaccionar con moléculas de la MEC (fibronectina, colágeno, laminina), eso implica que son decisivas en la adhesión célula-MEC. También interaccionan con Ig-CAMs y eso implica adhesiones célula-célula. Las integrinas tienen un equilibrio entre:  Un estado de baja afinidad por el ligando que unan en el extremo del dominio o de la molécula que da al medio externo. En ese caso, la integrina está curvada y no está unida a su ligando.  Un estado de alta afinidad y eso implica que está unida a su ligando, la molécula de integrina está estirada. Las integrinas pueden ser activadas por la unión de ligandos extracelulares y eso se llama activación de fuera a dentro o bien por la unión de la molécula de talina a las colas de la subunidad β-integrina en el citosol (activación de dentro a fuera). No se trata de que la integrina está activa por el hecho de que se le una talina en su extremo citosólico, la talina tiene su importancia en que conduce a la formación de complejos proteicos a partir de su unión con la subunidad β-integrina. Una integrina está activada cuando tiene unión con su ligando por el extremo extraceluar y proteínas adheridas en el extremo citosólico, empezando por la talina. Este complejo proteico media la interacción de la β-integrina con los microfilamentos de actina, se trata de una interacción indirecta siendo fundamental la talina, aunque no la única. Cuando las integrinas se activan, la célula consigue hacer un cluster, es decir, que en una misma región haya más densidad de integrinas estableciendo uniones con la MEC. Se pueden inducir cambios en el citoesqueleto, proliferación, expresión génica, y juega un papel en la polaridad de la célula. Como las integrinas influyen en el citoesqueleto de actina, también se ven implicadas en la forma, orientación, adhesión y movimiento de las células. Pueden actuar desencadenando vías de señalización intracelulares (cooperan con los receptores convencionales como son los TKR y la respuesta es supervivencia y proliferación). Cuando la nectina se une con la afadina y la cadherina con la vinculina, es lo que se une a los microfilamentos de actina y se forma la banda de unión. o Ruta de señalización de la β-catenina: Los niveles de β-catenina libres en la célula están muy controlados. Habitualmente en el organismo adulto, la β-catenina está interaccionando con las cadherinas y los microfilamentos de actina. En ausencia de WNT (ligando de la ruta de señalización) la β-catenina que quede libre es fosforilada y ubiquitinada para ser degradada rápidamente en el proteasoma gracias a un complejo proteico multienzimático, en el cual está formando parte la proteína supresora de tumores APC. Durante el desarrollo embrionario WNT se une a su receptor de membrana pero la β-catenina no es fosforilada, por lo que no se degrada en el proteasoma y es capaz de entrar en el núcleo y modular la transcripción de genes dianas implicados en la proliferación celular. En una célula tumoral esta vía de señalización está activa en ausencia del ligando WNT porque pueden suceder mutaciones en el complejo proteico multienzimático. Esta vía de señalización está directamente implicada en la carcinogénesis. Encontramos β-catenina en el núcleo modulando la transcripción de genes para la proliferación celular (cáncer). o Poliposis adenomatosa familiar: Esta vía de señalización de la β-catenina se descubrió en esta enfermedad hereditaria autosómica dominante, los pacientes heredan el alelo defectuoso APC. Esas personas sufren la formación de pólipos adenomatosos en el colon. Es una enfermedad con un alto potencial de malignificación, suele acabar en un carcinoma. La proteína APC está mutada en más del 80% de cánceres de colon. Se supone que para el desarrollo del cáncer, para que se produzca una mutación, se va a desarrollar un pequeño adenoma, si luego se nos muta RAS, se complica, y si se siguen mutando algunos otros genes, se desarrolla el carcinoma. ii. Desmosomas: Diferenciaciones puntuales que no recorren todo el bode de la célula, por lo que se denominan puntuales o localizadas. Constan de dos placas proteicas colocadas justo por debajo de la membrana plasmática de cada una de las células que interaccionan. De esas placas proteicas salen al espacio intercelular cadherinas interaccionando entre ellas y formando parte de ese desmosoma tenemos filamentos intermedios de queratina (o citoqueratina). Se han identificado:  Proteínas que forman la placa: desmoplaquina, placoglobina y placofilina  Proteínas adaptadoras a las cadherinas: desmogleina y desmocolina. Se ha comprobado que hay una disminución en el número de desmosomas durante el desarrollo de carcinogénesis. La idea es que la célula epitelial transformada acaba haciendo metástasis, esas células deben disminuir el número de desmosomas.  Unión Célula a MEC iii. Hemidesmosomas Placa (zona oscura al microscopio) del que surgen filamentos intermedios. Un hemidesmosoma consta de integrina α6β4 (específica de hemidesmosomas), interacciona colágeno XVII que actúa como una proteína transmembrana, y también se puede llamar BPAG2. El hemidesmosoma tiene una placa proteica de BPAG1 y plectina, estas dos proteínas van a tener dominios de unión a los filamentos intermedios de queratina. Las integrinas interaccionan con MEC, por lo que los hemidesmosomas siempre estarán en el dominio basal, permitiendo la adhesión de la célula a la matriz. iv. Contactos focales Abundantes en fibroblastos, son diferenciaciones de la membrana plasmática donde interaccionan los extremos de las fibras de estrés, que son haces de microfilamentos de actina, con moléculas de la MEC a través de integrinas. Para un contacto focal se requiere la participación de muchas proteínas. Es un complejo de muchas proteínas, se señalan entre otras muchas la Kinasa de adhesión focal (FAK), es una tirosina-kinasa que hay en el citoplasma. Los contactos focales están implicados en el movimiento de las células entre otras funciones. Fibroblasto se mueve por la desorganización en la parte distal y organización de contactos focales. Las adhesiones focales no son estáticas ni fijas. c. Uniones comunicantes (GAP) No suelen aparecer aisladas, sino agrupadas formando placas. Cada unión GAP está formada por un conexón que se sitúa al mismo nivel en las dos membranas plasmáticas adyacentes. A su vez, cada conexón está formado por 6 subunidades proteicas de unas proteínas llamadas conexinas. Cada conexina es una proteína transmembrana que atraviesa 4 veces la bicapa lipídica con el extremo C-terminal y N-terminal en el dominio del citosol. No hay fusión de membranas en las uniones GAP, queda un pequeño espacio intercelular de 2-4 nm. Los conexones alineados de una y otra célula dejan un canal hidrofílico en el centro que permite el paso de moléculas pequeñas siendo muy importantes entre ellas los segundos mensajeros. En una unión GAP los conexones pueden ser iguales o distintos, y dentro de cada conexón, las conexinas pueden ser iguales o distintas. Serán homotípicos cuando los dos conexones son iguales, si se diferencian en algo son heterotípicos, y cuando cada conexón tiene conexinas iguales es un conexón homomérico, si son conexinas distintas será un conexón heteromérico). Son comunicaciones que no están permanentemente abiertas, permiten el libre paso de moléculas que pueden estar implicadas en la señalización.