lupus eritematoso sistemico, Monografías, Ensayos de Anatomía Patológica

¡Descarga lupus eritematoso sistemico y más Monografías, Ensayos en PDF de Anatomía Patológica solo en Docsity! 2020 Angie Quiroga Pérez Medicina/unifranz/paralelo 1 A/ anatomía patológica 08/04/2020 LES (lupus eritematoso sistémico) 1 INDICE INDICE................................................................................1 RESUMEN............................................................................2 ABSTRAT............................................................................2 INTRODUCCION Y JUSTIFICACION..........................................3 DISEÑO DEL ESTUDIO..........................................................6 OBJETIVOS GENERAL Y ESPECIFICOS.....................................7 OBJETIVO GENERAL....................................................................7 OBJETIVOS ESPECIFICOS............................................................7 METODOS...........................................................................7 ASPECTOS ETICOS...............................................................7 PLAN DE TRABAJO...............................................................8 EQUIPO...............................................................................8 Clínica.......................................................................................8 REQUERIMIENTOS FISICOS...................................................8 FINANCIAMIENTO................................................................8 DESARROLLO......................................................................8 Perspectiva histórica.................................................................8 LES.........................................................................................10 Epidemiologia..........................................................................10 Clasificación............................................................................12 Etiología y patogenia...............................................................12 Morfología...............................................................................15 Manifestaciones clínicas...........................................................20 Formas de presentación clínica................................................21 LES dé inicio en la infancia.......................................................21 4 laboratoriales, la epidemiologia y la convivencia con la enfermedad. Un mayor conocimiento de esta desafiante enfermedad nos permitirá realizar un mejor diagnóstico y manejo de los pacientes. 5 6 DISEÑO DEL ESTUDIO OBJETIVOS ESPEC IF ICO S In ve s t ig a r a p ro fu n d id a d lo s a sp e c to s c l ín ico s In v e s t ig a r e l e s tu d io fis io p a to ló g ic o In v e s t ig a r e l e s tu d io a n a to p a to lo g i c o C o n o ce r la co n v iv e n c ia q u e l le v a n lo s p a c ie n te s co n la e n fe rm e d a d C a ra c te r iz a r e l p ro b le m a e p id e m io ló g ica q ue ca u s a G EN ER A L C on o cer m ás a p ro fu nd id ad e l p e rfil c l ín ico , e p id e m io lóg ico , é l e stu d ió fis io p a to lóg ico y a n a top a to lo g ico y la con v iven c ia d e la e n fe rm e d ad d e l LE S ( lu p u s e r i te m atoso con g é n ito ) y la re la c ió n con o tra s p a to lo g ías cau san tes . M ETODO S TEO R ICO S R e v is tas L ib ros A rt icu los PR A CT IC O S M u e stras d e lab o ra to r io co n ta cto co n p ac ien te s 9 descripciones de los siglos XV y XVI se utilizaba el término “lupus” (lesión parecida a la mordedura de lobo) para referirse a unas ulceraciones faciales que se extendían de forma progresiva y destructiva. En el año 1833, Biett individualizó estas lesiones cutáneas De otras parecidas (lupus tuberculoso) e introdujo el término “eritema centrífugo”, que corresponde a la forma discoide de la enfermedad. Veinte años después, Hebra y Cazenave adoptaron por primera vez la denominación “lupus eritematoso” y señalaron el predominio de la enfermedad en el sexo femenino así como la afección articular. Posteriormente, en 1872, Kaposi describió las lesiones faciales “en vespertilio” (murciélago), características de la enfermedad, así como la posibilidad de afectación sistémica grave. Entre 1895 y 1904, Jadassohn en Viena y Osler en Baltimore describieron diversas complicaciones viscerales de la enfermedad y su carácter crónico. Baehr, Klemperer y Schifrin, en 1935, recogieron una serie de casos con la finalidad de realizar un análisis clínico y anatopatologico combinado. En este estudio, que es la descripción más completa de la enfermedad aparecida hasta entonces, surge el concepto de LES como enfermedad progresiva y grave, en ocasiones mortal, que afecta principalmente a las mujeres en edad fértil. A partir de 1941, la atención de diversos investigadores se centra de forma especial sobre las manifestaciones sistémicas del LES, tras introducir Klemperer, Pollack y Baehr el concepto de “enfermedad del colágeno” al considerar que el trastorno fundamental de estas afecciones asentaba en el tejido conectivo. Así se llega a 1948, año en el que tuvo lugar un avance de singular importancia: Hargraves describe la célula LE, uno de los elementos de mayor importancia en el diagnóstico de la enfermedad. Otro hito importante para el diagnóstico de la enfermedad lo constituyó la determinación por Frio de los anticuerpos antinucleares (ANAs) mediante inmunofluorescencia. A partir de los años 60 se empezaron a identificar los anticuerpos dirigidos contra el DNA en pacientes con afección renal o con actividad clínica y en los años 70 se reconocieron diversos anticuerpos dirigidos contra antígenos extraíbles del núcleo (anti-ENA). La descripción en los años 80 de los anticuerpos antifosfolipídicos ha aumentado el abanico de auto anticuerpos con interés clínico y patogénico que aparecen en esta enfermedad. 10 Gran parte de las investigaciones sobre él LES en estos últimos años han estado catalizadas por las observaciones y experiencias efectuadas en el laboratorio con modelos animales, especialmente marinos. Asimismo, se han llevado a cabo largos estudios epidemiológicos que han conducido al reconocimiento de la amplia variabilidad clínica y pronostica de la enfermedad. LES Es una enfermedad auto inmunitario que afecta a múltiples órganos, caracterizada por un gran número de auto anticuerpos, en particular anticuerpos antinucleares (ANA), en la que la lesión se debe, principalmente, al depósito de inmunocomplejos y a la unión de anticuerpos a varias células y tejido. La enfermedad puede ser aguda o insidiosa en su comienzo y es típica su cronicidad, con remisiones y recaídas, a menudo febriles. Destaca la lesión de la piel, las articulaciones, el riñón y las serosas. Casi cualquier otro órgano del cuerpo, sin embargo, afectarse. Él LES es una enfermedad bastante frecuente, con una prevalencia que puede ser tan elevada como 1 de cada 2.500 en algunas poblaciones. De forma similar a muchas enfermedades auto inmunitarias, él LES afecta predominantemente a mujeres, con una frecuencia de 1 de cada 700 en mujeres en edad fértil y una relación mujeres-hombres de. En comparación, la relación mujeres-hombres es de sólo para la enfermedad que aparece durante la infancia o después de los 65 años de edad. La prevalencia de la enfermedad es 2-3 veces mayor en negros e hispanos que en blancos. Aunque él LES habitualmente comienza en la tercera y la cuarta décadas de la vida, se puede manifestar a cualquier edad, incluso en la primera infancia. Epidemiologia Con la introducción de los criterios clasificatorios, son muy abundantes los centros que publican series de 100 o más pacientes con LES, por lo que en la actualidad esta enfermedad no sólo ha dejado de ser una rareza clínica, sino que se trata de una afección de diagnóstico relativamente frecuente en el medio hospitalario. Incluso, en determinados países de Extremo Oriente, como China o el sudeste Asiático, él LES es una enfermedad muy común, 11 por lo que se ha convertido en la enfermedad autoinmune sistémica más diagnosticada. Recientemente, se realizó un estudio en el Departamento de Defensa de los Estados Unidos donde se determinó el perfil de auto anticuerpos entre 30 millones de muestras al inicio y durante el seguimiento en una cohorte de militares sanos. Los autores identificaron 130 individuos con LES, encontrando que en 72 de los casos los anticuerpos anti-DNA de doble cadena (dsDNA) antecedieron el diagnóstico de la enfermedad entre 2 a 9 años. Igualmente, una serie de anticuerpos precedieron al desarrollo de la misma incluyendo los ANAs, los anticuerpos antiRNP, anti-Sm, los anticardiolipinas (aCL), los anti-Ro (SSA) y los anti-La (SSB). Este estudio remarca la importancia de la aparición previa del auto anticuerpos al desarrollo de la enfermedad y nos abre puertas para en un futuro predecir de mejor manera el desarrollo de diversas enfermedades autoinmunes en sujetos genéticamente susceptibles. La frecuencia del LES está en aumento, fundamentalmente porque se detectan cada vez más casos de formas leves. Las tasas de incidencia y prevalencia difieren dependiendo de las zonas estudiadas. Así, en los Estados Unidos se ha estimado una incidencia de 5,1 por 100.000 habitantes por año y una prevalencia de 52 por 100.00 habitantes. En países de Europa occidental la incidencia oscila entre 2,2 a 4,7 por 100.000 habitantes por año, siendo de hasta un 22 por 100.000 habitantes por año en individuos de raza afro-caribeña que habitan en el Reino Unido. Con respecto a la prevalencia, en el oeste de Europa las cifras oscilan entre 28 a 71 por 100.000 habitantes. En poblaciones asiáticas se ha determinado una incidencia anual de 3 a 5 por 100.00 habitantes y una prevalencia que oscila entre 30 a 60 casos por 100.000 habitantes. Las diferencias en incidencias y prevalencias entre los diversos estudios pueden ser debidas a varios motivos: 1) Los criterios de inclusión utilizados 2) Morbi-mortalidad diferente por causas socioeconómicas 3) Diferencias reales por razones genéticas o medioambientales 14 escapan a la tolerancia y contribuyen a la producción de autoanticuerpos patogénicos de elevada afinidad. El ADN y el ARN nucleares que contienen los inmunocomplejos pueden activar a los linfocitos B mediante la ocupación de los TLR, que normalmente tienen como función detectar anticuerpos microbianos, como ácidos nucleicos. Así, linfocitos B específicos de los antígenos nucleares pueden recibir segundas señales de los TLR y se pueden activar, lo que da lugar a un aumento de la producción de auto anticuerpos antinucleares. Análisis recientes de pacientes han mostrado una llamativa firma molecular en los linfocitos de la sangre periférica que indica exposición a interferones de tipo I. Estas citocinas son citosinas antivíricas que normalmente son sintetizadas durante las respuestas inmunitarias innatas contra virus. Puede ocurrir que los ácidos nucleicos ocupen los TLR de las células dendríticas y estimulen la producción de interferones. En otras palabras, los ácidos nucleicos propios simulan a sus equivalentes microbianos. Tampoco está clara la participación de los interferones en él LES; estas citocinas pueden activar a las células dendríticas y los linfocitos B, y favorecer las respuestas de los linfocitos T H 1, todo lo cual puede contribuir a la producción de auto anticuerpos patogénicos. Otras citocinas que pueden participar en la activación no regulada de los linfocitos B incluyen el miembro de la familia del TNF, BAFF, que favorece la supervivencia de los linfocitos B. En algunos pacientes y modelos animales se ha descrito un aumento de la producción de BAFF, lo que ha llevado a intentar bloquear la citocina o su receptor como tratamiento de las enfermedades auto inmunitarias. FACTORES AMBIENTALES Hay muchos datos de que factores ambientales o no genéticos pueden estar implicados también en la patogenia del LES. La exposición a la luz ultravioleta (UV) empeora la enfermedad en muchas personas. La irradiación UV puede inducir la apoptosis de las células y puede alterar el ADN de tal forma que se haga inmunógeno, tal vez debido a un mayor reconocimiento por los TLR. 15 Además, la luz UV puede modular la respuesta inmunitaria, por ejemplo, estimulando a los queratinocitos para que produzcan IL-1, una citocina que se sabe que favorece la inflamación. Las hormonas sexuales parecen ejercer una importante influencia sobre la aparición y las manifestaciones del LES. Durante los años reproductivos, la frecuencia del LES es 10 veces mayor en mujeres que en hombres en el grupo de edad de 17 a 55 años, y se han observado empeoramientos durante la menstruación normal y la gestación. Fármacos como la hidralacina, la procainamida y la d -procainamida pueden inducir una respuesta similar al LES en seres humanos. Morfología Los cambios morfológicos del LES son muy variables, al igual que las manifestaciones clínicas y la evolución de la enfermedad. La constelación de cambios clínicos, serológicos morfológicos es esencial para el diagnóstico. Las lesiones más características se deben al depósito de inmunocomplejos en vasos sanguíneos, riñones, tejido conjuntivo y piel. Puede haber una vasculitis necrosante aguda que afecta a capilares, arterias pequeñas y arteriolas de cualquier tejido. La arteritis se caracteriza por depósitos fibrinoides en las paredes vasculares. En las fases crónicas, los vasos experimentan engrosamiento fibroso con estenosis luminal. RIÑÓN La nefritis lúpica afecta hasta al 50% de los pacientes con LES. El principal mecanismo de lesión es el depósito de inmunocomplejos en los glomérulos, las membranas basales capilares tubulares o peritubulares, y los vasos sanguíneos de mayor tamaño. Otras lesiones pueden incluir trombos en los capilares, arteriolas o arterias glomerulares, que con frecuencia se asocian a anticuerpos antifosfolipídicos. Todas las lesiones glomerulares que se describen más adelante se deben al depósito de inmunocomplejos, que habitualmente están presentes en el mesangio o a lo largo de toda la membrana basal, y a veces en todo el glomérulo. Los inmunocomplejos están formados por ADN y anticuerpos anti-ADN, aunque también se ha implicado a otros antígenos, como las histonas. Tanto la formación in situ como el depósito de inmunocomplejos circulantes 16 preformados pueden contribuir a la lesión, pero todavía se desconoce el motivo del amplio espectro de lesiones histopatológicas (y de manifestaciones clínicas) de la nefritis lúpica. Se ha demostrado que una clasificación morfológica de la nefritis lúpica es útil en clínica. Se reconocen cinco patrones:  Mesangial mínima (clase I)  Proliferativa mesangial (clase II),  Proliferativa focal (clase III)  Proliferativa difusa (clase IV)  Membranosa (clase V). Ninguno de estos patrones es específico del lupus. Se ve glomerulonefritis lúpica mesangial en el 10 al 25% de los pacientes, y se caracteriza por proliferación de las células mesangiales y depósito de inmunocomplejos sin afectación de los capilares glomerulares. Hay un aumento nulo o ligero (clase I) a moderado (clase II) de la matriz mesangial y del número de células mesangiales. Siempre hay depósitos mesangiales granulares de inmunoglobulinas y complemento. La nefritis de las clases III a V, que se describe más adelante, habitualmente está superpuesta a cierto grado de cambios mesangiales. Se ve glomerulonefritis proliferativa focal (clase III) en el 20 al 35% de los pacientes, y se define por una afectación menor del 50% de todos los glomérulos. Las lesiones pueden ser segmentarias (afectan a sólo una porción del glomérulo) o globales (afectan a todo el glomérulo). Los glomérulos afectados pueden mostrar formación de semilunas, necrosis fibrinoide, proliferación de células endoteliales y mesangiales, infiltración leucocítica y depósitos eosinófilos o trombosis intracapilar, que con frecuencia se correlacionan con la presencia de hematuria y proteinuria. En algunos pacientes, la enfermedad puede progresar hasta una glomerulonefritis proliferativa difusa. Las lesiones inflamatorias (o proliferativas) activas pueden curar por completo o dar lugar a una cicatrización glomerular global o segmentaria crónica. La glomerulonefritis proliferativa difusa (clase IV) es la forma más grave de nefritis lúpica y aparece en el 35 al 60% de los pacientes. Los 19 mesoteliales están en ocasiones recubiertas por un exudado fibrinoso. Posteriormente se engruesan, se vuelven opacas y están recubiertas por un tejido fibroso desflecado, que puede dar lugar a una obliteración parcial o total de la cavidad serosa. SISTEMA CARDIOVASCULAR Se puede manifestar como lesión de cualquier capa del corazón. Hay afectación sintomática o asintomática del pericardio hasta en el 50% de los pacientes. La miocarditis, o infiltración por células mononucleares, es menos frecuente y puede producir taquicardia en reposo y alteraciones electrocardiográficas. Las alteraciones valvulares, principalmente de las válvulas mitral y aórtica, se manifiestan como engrosamiento difuso de los velos, que se puede asociar a disfunción (estenosis e/o insuficiencia). La endocarditis valvular (denominada de LibmanSacks) era más frecuente antes del uso generalizado de los corticoesteroides. Esta endocarditis verrugosa no bacteriana adopta la forma de depósitos verrucosos únicos o múltiples de 1 a 3 mm en cualquier válvula cardíaca, y de forma distintiva en cualquier superficie de los velos. En comparación, las vegetaciones de la endocarditis infecciosa son mucho mayores, y las de la cardiopatía reumática son menores, y están limitadas a las líneas de cierre de los velos valvulares. Un número creciente de pacientes tiene datos clínicos de arteriopatía coronaria (angina, infarto de miocardio) por aterosclerosis coronaria. Esta complicación se observa particularmente en pacientes jóvenes con enfermedad de larga evolución, y especialmente en los pacientes que han sido tratados con corticoesteroides. No está clara la patogenia de la aterosclerosis coronaria acelerada, aunque probablemente sea multifactorial. Los factores de riesgo tradicionales, como hipertensión, obesidad e hiperlipemia, son más frecuentes en pacientes con LES que en los testigos. Además, los inmunocomplejos y los anticuerpos antifosfolipídicos pueden producir lesión endotelial y favorecer la aterosclerosis. BAZO La esplenomegalia, el engrosamiento capsular y la hiperplasia folicular son datos frecuentes. Las arterias peniciladas centrales pueden tener 20 hiperplasia concéntrica de la íntima y de las células musculares lisas, dando lugar a las denominadas lesiones en piel de cebolla PULMONES La pleuritis y los derrames pleurales son las manifestaciones pulmonares más frecuentes, y afectan a casi el 50% de los pacientes. La lesión alveolar con edema y hemorragia es menos frecuente. En algunos casos, hay fibrosis intersticial crónica e hipertensión pulmonar secundaria. Ninguno de estos cambios es específico del LES. OTROS ÓRGANOS Y TEJIDOS Los cuerpos del LE, o hematoxilínicos, en la médula ósea o en otros órganos son muy indicativos de LES. Los ganglios linfáticos pueden estar aumentados de tamaño con folículos hiperplásicos, o incluso mostrar linfadenitis necrosante. Manifestaciones clínicas Él LES es la causa de sus numerosas y dispares manifestaciones clínicas. Por tal motivo y por ser una enfermedad que evoluciona a brotes, no existe un cuadro clínico característico ni regularidad alguna en cuanto a la presentación y curso de la enfermedad. El estrés emocional y físico, el embarazo, diversos fármacos, las infecciones intercurrentes y la luz ultravioleta de la radiación solar pueden implicarse como factores desencadenantes de un brote o del inicio de la sintomatología clínica del LES. Entre las manifestaciones generales inespecíficas más frecuentes del LES se destacan la fiebre, la anorexia y la astenia. La fiebre se presenta en alrededor del 50% de los pacientes y configura patrones diversos. En la mayoría de los casos es moderada, aunque en ocasiones puede ser elevada y cursar con escalofríos; en tales ocasiones siempre deberá descartarse la existencia de un proceso infeccioso sobreañadido. La astenia y la anorexia pueden ser moderadas o importantes y, en ocasiones, preceden durante largo tiempo a otros síntomas clínicos más específicos. 21 Formas de presentación clínica Las diversas manifestaciones clínicas del LES pueden asociarse en el curso de los brotes de actividad de esta enfermedad. Esquemáticamente, según la riqueza sintomática y la evolución, pueden describirse tres formas clínicas principales: 1. Una forma clínica leve, paucisintomática o incluso monosintomática. Durante varios años estos pacientes presentan únicamente artralgias o discretos signos cutáneos asociados a alteraciones biológicas menores, pero que atestiguan la persistencia evolutiva de la enfermedad, siempre capaz de originar una agravación inesperada, lo cual es un riesgo que justifica el seguimiento del curso clínico de estos pacientes. 2. Una forma visceral grave, que comporta abundantes manifestaciones clínicas y con evolución muchas veces fatal. Las medidas terapéuticas pueden controlar su evolución y hacerle adquirir un curso más lento. Es una forma de presentación poco frecuente. 3. Por último, unas formas intermedias, que son las más frecuentes. Durante un largo período pueden tener una expresión visceral predominante, lo que ocasiona su diagnóstico y tratamiento por diversas especialidades. LES dé inicio en la infancia Diversos estudios sugieren que la edad de inicio modifica la expresión de la enfermedad por lo que hace referencia a la presentación clínica, afección orgánica y patrón serológico. Los datos observados recientemente en un amplio estudio metacéntrico europeo de 1.000 pacientes con LES indican que aproximadamente el 8% de los pacientes desarrollan la enfermedad antes de los 14 años. En este grupo, la relación mujeres/varones no es tan pronunciada como en los adultos y es más frecuente como forma de presentación la aparición de afección orgánica grave, sobre todo nefropatía, enfermedad neurológica, trombocitopenia y anemia hemolítica. Un aspecto a destacar es el retraso en el que se incurre muchas veces hasta el diagnóstico de estos pacientes, probablemente debido a la ausencia de manifestaciones iniciales más típicas del LES, como eritema “en vespertilio” y artritis. 24 Prácticamente el 100% de los pacientes presenta anticuerpos antinucleares; cuando son negativos prácticamente se excluye la existencia de esta enfermedad. Hay otros autoanticuerpos más específicos del lupus, como los llamados anticuerpos anti-DNA o anti-Sm, cuya presencia permite confirmar el diagnóstico. La presencia de anticuerpos antifosfolipídos también ayuda a diagnosticar el lupus. Tratamiento CONSEJOS GENERALES El paciente con lupus puede llevar una vida normal desde el punto de vista familiar, laboral y social. Es aconsejable realizar actividades como caminar, nadar o montar en bicicleta, para prevenir la debilidad muscular. Hay que alternar las actividades habituales con periodos de descanso, para controlar la fatiga. TRATAMIENTO MEDICO  Antiinflamatorios. Alivian el dolor de la artritis y pueden suprimir otros síntomas leves, como los dolores musculares y algunas pleuritis o pericarditis.  Corticoides. Siguen siendo los medicamentos más importantes para controlar muchos de los síntomas que aparecen en el lupus. Prácticamente todas las complicaciones de esta enfermedad, son susceptibles de ser tratadas con éxito con los corticoides.  Antipalúdicos. Estos medicamentos se emplean en el lupus para el tratamiento de la artritis, de algunas lesiones de la piel y para cuando existen síntomas pleurales y pericárdicos.  Inmunosupresores. Los más utilizados son la azatioprina y la ciclofosfamida. Estos medicamentos se emplean únicamente cuando hay complicaciones importantes de la enfermedad, especialmente en el riñón. Calidad de vida Aparte de los factores fisiológicos antes mencionados, él LES puede afectar de diversas formas la Calidad de Vida Relacionada con la Salud (CVRS) de quienes padecen esta enfermedad, más concretamente a nivel de la actividad física, sexual, mental y social. Desde el punto de vista subjetivo, la 25 calidad de vida relacionada con la salud es la valoración que realiza una persona, de acuerdo con sus propios criterios del estado físico, emocional y social en que se encuentra en un momento dado, y refleja el grado de satisfacción con una situación personal a nivel: fisiológico (sintomatología general, discapacidad funcional, situación analítica, sueño, respuesta sexual), emocional (sentimientos de tristeza, miedo, inseguridad, frustración), y social (situación laboral o escolar, interacciones sociales en general, relaciones familiares, amistades, nivel económico, participación en la comunidad, actividades de ocio, entre otras). La percepción de CVRS en pacientes con enfermedades crónicas como él LES y las enfermedades reumáticas en edades más tempranas como la niñez y la adolescencia puede vulnerar de manera significativa el desarrollo psicoevolutivo, afectando la autoimagen y los procesos de socialización, de adaptación y más adelante la vida laboral y profesional. Por consiguiente, en pacientes adultos jóvenes la CVRS es percibida más negativa que incluso otras enfermedades crónicas como hipertensión, diabetes, infarto de miocardio y paro cardíaco congestivo (CHF). En relación con los síntomas psicológicos que tienen mayor prevalencia en pacientes con LES son: la disfunción cognoscitiva leve como dificultades en la atención y concentración, alteraciones en la memoria verbal y no verbal a largo plazo y compromiso de la memoria viso-espacial a largo plazo; el delirio, la ansiedad, los trastornos del estado de ánimo y la psicosis. REFERENCIA BIBLIOGRAFICA https://d1wqtxts1xzle7.cloudfront.net/55954436/myl085-6b1.pdf? 1520082966=&response-content-disposition=inline%3B+filename %3DLupus_eritematoso_sistemico.pdf&Expires=1591052259&Signature=M HelWd6TzmbIZkeusrYBuCgyopvtlulCz5XBLeIcPEVaWqCq7hCKFTkZr8g~LXdt 26 uwm28EahJu-yJ3RSyU7sHuOV3ivuA9TjfnX3e-q6FO8Zry9lq8YGsOQT1qKc2- A86j5ZThnpZJ-9pUMui9Sp4YIfSyAbSY- ARzP3QXLBIwBQyxbCxLBi4O6KrJcOoPqM4x26g93U7OLQ1TYOM3ky7zm3rND GV29ntCgt0wbv88vwj4H4Xdv3OuG6KGwkV5ain2W9nFn8ftHoszh0TQRPKEX SDJfg00IZT9Ai5Y8sO~j0PaAlImono2X8urwW4IxC8XcryLwaMNDChOpM4hHe Hw__&Key-Pair-Id=APKAJLOHF5GGSLRBV4ZA https://revistascientificas.una.py/index.php/RIIC/article/view/780/619 http://rmi.diauaemex.com/pdf/2013/enero/1PORTADA.pdf#page=12 https://revistas.unal.edu.co/index.php/psicologia/article/view/1232 https://www.cun.es/enfermedades-tratamientos/enfermedades/lupus- eritematoso-sistemico https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?pid=S0718- 48082010000100003&script=sci_arttext&tlng=e Libro patología estructural y funcional de robbins y cotran