Metabolismo del Colesterol y Lipoproteínas: Síntesis, Regulación y Transporte, Resúmenes de Bioquímica

¡Descarga Metabolismo del Colesterol y Lipoproteínas: Síntesis, Regulación y Transporte y más Resúmenes en PDF de Bioquímica solo en Docsity! TEMA 15: METABOLISME DEL COLESTEROL I LIPOPROTEÏNES Colesterol: Introducció • Estructura: està format per 27 carbonis • Part essencial de les membranes cel·lulars → mantenir la fluïdesa de les membranes • Insoluble en aigua → el fa “letal” • Precursor d'hormones esteroïdees → Vitamina D, Àcids Biliars (progestarona, estradiol, cortisol) • Obtenció: - Ruta Endògena (lípids sintetitzats pel fetge) → A nivell hepàtic, el fetge sintetitza TG i colesterol, i els exporta a la sang en forma de VLDL, que segueixen el mateix destí que els quilomicrons, digestió per les lipases dels vasos sanguinis. La velocitat de síntesi depèn dels nivells de colesterol (regulació per retroinhibició). Un individu sotmès a una dieta baixa en colesterol sintetitza uns 800 ng de colesterol al dia. - Ruta Exògena (greix de la dieta) → Els TG, colesterol i altres lípids són transportats des de l'intestí en forma de grans quilomicrons. SÍNTESI DE COLESTEROL A PARTIR D'ACETIL – CoA 1. Síntesi d'Isopentenilpirofosfat (unitat d'isoprè activat) – Citoplasma 2. Condensació de sis molècules d'Isopentenilpirofosfat per donar Escualè – Reticle Endoplasmàtic 3. Ciclació de l'Escualè i generació del Colesterol – Reticle Endoplasmàtic 1. Síntesi d'Isopentenilpirofosfat (unitat d'isoprè activat) – Citoplasma – Primer de tot, hem de sintetitzar mevalonat: Acetil – CoA → Acetat → Mevalonat (6C) Enzims: tiolasa, HMG-CoA sintasa citosòlica i HMG-CoA Reductasa (treballa amb NADPH → NADP) Reticle Endoplasmàtic. (Síntesi de cossos cetònics, en el mitocondri) – Síntesi d'Isopentenilpirofosfat Es produeix primer una fosforilació, amb presència d'ATP (necessitem activar els substrats perquè siguin actius). Després es produeix una descarboxilació.El mevalonat es converteix en dos unitats d'isoprè activades (isòmers): Isopentenil pirofosfat i el dimetilalil pirofosfat. Mevalonat (6C) → Isopentenilpirofosfat (5C), es pot isomeritzar a dimetilalil pirofosfat. Serà la primera molècul·la a partir de la qual sintetitzarem colesterol (primer intermediari) 2. Condensació de sis molècules d'Isopentenilpirofosfat per donar Escualè – RE – Síntesi d'Escualè (30C) El que volem aconseguir és allargar les dues unitats isomèriques (Isopentenil pirofosfat i el dimetilalil pirofosfat.) fins a obtenir Escualè. Fusionem les dues unitats isomèriques, que acabem d'obtenir, es condensen: Isopentenil priofosfat (5C) + Dimetilalil pirofosfat (5C) → alliberen un pirofosfat (dels 2 que tenim) → Geranilpirofosfat (10C) Geranilpirofosfat (10C) incorpora un nou Isopentenilpirofosfat (5C) ↓ Farnesilpirofosfat (15C) + Farnesilpirofosfat (15C) a través d'una condensació reductora (reducció de NADPH → NADP) formen ↓→ Alliberació de 2 pirofosfats Escualè (30C) no té grup pirofosfat té els requeriments energètics Necessitaré treure 3C per obtenir Colesterol (27C) 3. Ciclació de l'Escualè i generació del Colesterol – RE Hauré de ciclar l'Escualè perquè perdi els 3C i obtenir Colesterol. Es cicla formant un nucli esteroïdal de 4 anells. Escualè → necessita NADPH i O2 → Escualè 2,3-epòxid (es forma un intermediari epòxid) A partir d'aquí comença el procés de ciclació → Lanosterol, molècula de 30C ciclada i preparada per perdre els 3C → Colesterol (27C) ↓ Els carbonis es perden: 2 en forma de CO2 i 1 en forma d'àcid carboxílic REGULACIÓ DE LA SÍNTESI DE COLESTEROL • Es regula per retroinhibició (el producte final, inhibeix a alguns enzims inicials de la via). • El colesterol és capaç de bloquejar l'activitat de la HMG-CoA Reductasa (enzim clau per regular la síntesi de colesterol) → per tant, comque bloqueja la síntesi de Mevalonat, està bloquejant la seva propia síntesi. • Està regulada a tots els nivells: a) Regulació transcripcional: SREBP b) Regulació per degradació c) Regulació per fosforilació a) Regulació transcripcional L'expressió dels gens de l'HMG-CoA Reductasa i del receptor de les LDL està regulada per la proteïna d'unió a l'element regulador d'esterols: SREBP – SREBP: factor de transcripció (proteïna que s'uneix al RNA) té dues subunitats (dos dominis)→ una reguladora / una unida al DNA – SCAP: segona proteïna que s'uneix al SREBP – Proteases → fan la proteòlisi (trenquen proteïnes) – 1a proteasa → separa SCAP del domini regulador de SREBP – 2a proteasa → separa el domini d'unió al DNA de la membrana – Mecanisme: La ruta del SREBP → La SREBP resideix en el reticle endoplasmàtic, on es troba unida a la SCAP per el seu domini regulador. Quan disminueixen els nivells de colesterol, la SCAP i SREBP es desplacen fins a l'aparell de Golgi, on SREBP sofreix dues ruptures proteolítiques succesives per mitjà d'una serinproteasa i d'una metaloproteasa, respectivament. El domini d'unió al DNA que s'allibera, es desplaça al nucli per alterar la expressió gènica. – Per tant, SREBP promou que hi hagi més RNA que transcriu el senyal de colesterol → síntesi – Si els nivells de colesterol són suficients, aquest procés no ha de funcionar → Insig: manté a SCAP i SREBP ancorats a la membrana del reticle perquè no es puguin moure, per tant tot aquest procés no es produirà → no hi haurà síntesi de colesterol. El COLESTEROL és el precursor de les SALS BILIARS El colesterol és essencial en la síntesi de sals biliars → és el precursor • Les sals biliars són detergents amb regions polars i apolars • Solubilitzen els lípids de la dieta perquè puguin ser digerits i absorbits a l'intestí. • Es sintetitzen al fetge a partir de colesterol, s'emmagatzemen a la vesícula biliar i s'alliberen a l'intestí prim • Síntesi de sals biliars → ↓Nivells de colesterol Receptors Nuclears El metabolisme del colesterol i dels àcids biliars és controlat per receptors nuclears • LXR (activat per oxiesteroles): - Augmenta el transport revers de colesterol - Estimula la conversió en àcids biliars - Inhibeix l'absorció intestinal de colesterol • FXR (activat per àcids biliars): - Estimula la recircularització dels àcids biliars • PXR (xenobiòtics): - Afavoreix el catabolisme de compostos tòxics derivats d'àcids biliars El colesterol interacciona amb LXR, i les sals biliars amb FXR El COLESTEROL és el precursor d'HORMONES ESTEROÏDEES Actuen unint-se a molècules receptores que són factors de transcripció (s'uneixen a un receptor, i actuen a nivell gènic) El colesterol pateix una hidroxilació (incorpora grups OH) a través de l'enzim Citcrom P450 (estructura hemo,ferro) per arribar als seus derivats, que són els següents: • Glucocorticoides → Cortisol: resposta a l'estrès. Promou la gluconeogènesi i la glucogènesi → Degradació de grasses i proteïnes. Inhibició de la resposta inflamatòria. • Mineralocorticoides →Aldosterona: pressió arterial • Andrògens → Testosterona (masculins): Desenvolupament dels caràcters sexuals masculins secundaris i increment de massa muscular. Els andrògens tenen efectes anabòlics. • Estrògens → Estradiol (femenins): Caràcters sexuals femenins secundaris. Cicle ovàric. Hidroxilació →utilitza O2 i NADPH (poder reuctor): Colesterol (Esteroïdes) → derivats Els andrògens s'utilitzen per millorar el rendiment dels atletes: Tenen propietats anabòliques i andrògenes (no s'ha aconseguit eliminar aquesta última propietat). Es busca separar les propietats anabòliques de les androgèniques • En homes l'excés d'andrògens es converteix en estrògens → “caràcters de dona” • En dones l'excés de testosterona redueix la secreció d'estrògens → “caràcters d'home” El COLESTEROL és el precurosor de la VITAMINA D La vitamina D és essencial pel desenvolupament ossi (metabolisme del calci i el fòsfor) Avui en dia se li otorguen moltes altres funcions (desenvolupament musuclar, càncer, malalties autoimmunes, malalties cardiovasculars...) Colesterol → (mitjançant llum ultravioleta, llum solar) → Vitamina D • Deficiència de Vitamina D: - Raquitisme (malaltia dels nens anglesos) - Osteomalacia: fragilitat dels ossos i cartílags La Vitamina D actua unint-se a molècules receptores que són factors de transcripció.