Síntesis de Ácidos Grasos: Etapas, Mecanismos y Reacciones, Apuntes de Bioquímica

¡Descarga Síntesis de Ácidos Grasos: Etapas, Mecanismos y Reacciones y más Apuntes en PDF de Bioquímica solo en Docsity! SESIÓN 07: Metabolismo de los lípidos Programa de Medicina BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS METABOLISMO DE LÍPIDOS La síntesis de ácidos grasos es una ruta metabólica de tipo anabólica y reductiva la cual ocurre en el citosol y es llevada a cabo por la enzima ácido graso sintasa. Para la síntesis del ácido graso, ácido palmítico (16:0) principalmente, se toma como sustrato acetil-CoA y malonil-CoA, así como también NADPH, el cual será utilizado como agente reductor. El NADPH es una coenzima que pueden provenir de la vía de las pentosa fosfato y como resultado del transporte del acetil-CoA al citosol. La síntesis de ácidos grasos ocurre en tres etapas: La primera etapa es el transporte de acetil-CoA de la mitocondria al citosol. La segunda etapa es la activación del acetil-CoA a malonil-CoA. El malonil-CoA es el principal donador de dos carbonos en la síntesis de ácidos grasos, la síntesis de dicha molécula resulta de la transferencia de un bicarbonato al acetil-CoA por la enzima acetil-CoA carboxilasa (ACC), la cual requiere de biotina como cofactor. Esta reacción se considera el paso comprometido de la reacción. La tercera etapa son las reacciones de síntesis de ácidos grasos por el complejo enzimático Ácido graso sintasa. Básicamente son las reacciones opuestas a la beta-oxidación, por lo que la primera reacción es de condensación, la segunda es la primera reducción, la tercera es la reacción de hidratación y la última reacción es la segunda reducción. Este proceso es cíclico y se lleva a cabo las veces necesarias hasta tener el ácido graso de determinada longitud. SÍNTESIS DE NOVO DE ÁCIDOS GRASOS 1. Transporte de acetil CoA hacia el citosol. | Inner Outer membrane membrane Matrix =2 Cytosol =" Citrate transporter == CoA AL sE, Citrate CoA-SH Fatty acid Pyruvate synthesis pyruvate ty-CoA citrate ADP + Pj dehydrogenase paa synthase Acetyl-CoA. Amino acids E malate de dehydrogenase ADP + P; +H+ transporter 2. Formación del precursor (Malonil-CoA). 9% od A H>—C 0 S-CoA Malonyl-CoA La ácido graso sintasa es un complejo enzimático compuesto por tres dominios y varios sitios catalíticos. La biosístesis se inicia con la unión del acetil-CoA a la ACP. Dicha reacción involucra la liberación de la coenzima A y la formación de un enlace tioéster entre la ACP (a través de la fosfopanteteína) y el acetil. A continuación ocurre la unión del malonil-CoA a la ACP. Durante dicha reacción reacción se da la liberación de la conezima A y se forma un enlace éster entre el malonil y la ACP. SANS RS acidos grasos NM oo * Introducción de dobles enlaces Cis OO er loe Roller TM INT AT la mitad de la cadena a diferencia de los ln A ERES ataque está próximo al de fijación a la ACP OR SO ad AS ME incorporación de O, ol EE EEE Tollos Síntesis de ácidos grasos largos e insaturados a partir de palmitato: e Elongación — Elongasas del REL y de la mitocondria e Mecanismo idéntico al de la ácido graso sintasa, aunque el transportador de grupos acilo es el CoA y no la ACP. e Desaturación (formación de dobles enlaces) — Acil graso-CoA desaturasa (oxidasa de función mixta) del REL + La elongacion de Ac. Grasos en mitocondria involucra reacciones similares a las de B- oxidacion en sentido inverso actuando el NADPH como reductor. + Los acidos grasos poliinsaturados esterificados a CoA son sustratos para la maquinaria de elongación del RE, que usa malonilCoA como donante de 2 unidades de carbono. n La secuencia de reacciones es similar a la AGS pero los pasos individuales se catalizan por proteinas aisladas. n Una familia de enzimas llamadas Acido graso Elongasas cataliza el paso inicial de elongación para la formación de acidos grasos poliinsaturados  La desaturasa cataliza una reacción mixta oxidativa. 4-electrones reducen al O, > 2 H5O y el ác. graso se oxida formando el doble enlace. + 2e- pasan desde NADH a la desaturasa según: NADH > FAD > cit b5 > desaturasa + 2e son extraídos del ác. graso cuando se forma el C=C. E.j., la reacción neta para la desaturación del estearato (18:0) para formar oleato (18:1 cis A?) es: Estearato + NADH + H* + O, > oleato + NAD* + 2H,0 Lipólisis y oxidación de ácidos grasos - Hidrólisis de triacilgliceroles (TAG) y su regulación. Destino de los productos de la LIPÓLISIS (A.G. y glicerol). Activación y entrada de ácidos grasos a la mitocondria. B-oxidación de los Ac. Grasos: ( reacciones, balance energético y regulación). Metabolismo de cuerpos cetónicos. Funciones de los lípidos Reserva . Grasas de reserva energética :: triacilgliceroles o TAG + Reserva de ácidos grasos para obtener energía + Elevado rendimiento energético . Forma compacta, hidrófoba, anhidra + Especialización del tejido adiposo; contiene las enzimas para la regulación de la síntesis y la degradación Estructural . Componentes de membranas :: fosfolípidos, colesterol - Anclaje de algunas proteínas a la membrana Señalización . Hormonas (esteroides sexuales, corticosteroides, ...) . Vitaminas (D, E, K...) + PG (prostaglandinas) Digestión, absorción y transporte Metabolismo de triacilgliceroles Metabolismo: Triacylglycerols LIPOLISIS: Hidrólisis de triacilgliceroles bro grasos y Membrane lipids <= Fatty acids fatty acid synthesis B oxidation ¡NASEH] FADH2 Los Ac. Grasos, que provienen de ATP 7 NADH los triacilglicéridos almacenados en el tejido adiposo o de la circulación, entran en las células y Cholesterol | Acetyl-CoA Ketone bodies se degradan por z E B-oxidación hasta Acetil-CoA en las mitocondrias de los tejidos oxidative phosphorylation — cre citric acid cycle Desde el acetil-CoA se pueden generar los cuerpos cetónicos Etapas previas a la degradación de Ac. grasos Una vez liberados desde los adipocitos, los ácidos grasos, son transportados por el torrente sanguíneo en el complejo albúmina-ácidos grasos hasta los tejidos. Los ácidos grasos en los tejidos son utilizados por la célula para la producción de energía. La utilización de esta energía, varía de tejido a tejido, en función del estado metabólico del organismo. El músculo cardiaco y el esquelético son los que más dependen de los ácidos grasos como fuente de energía. 1.- ACTIVACIÓN En el citoplasma de los células son activados por la acil-CoA sintasa (tiocinasa), reacción dependiente de ATP. El carboxilo se “activa” como tioéster acil-CoA 2.- PASO A LA MITOCONDRIA Para pasar al interior mitocondrial hace falta un sistema transportador: carnitina (“lanzadera”) 3.- B-OXIDACIÓN Una vez en la matriz mitocondrial, el acil-CoA se degrada para obtener fragmentos de 2 carbonos, acetil-CoA en abundancia. Una vez en el interior de las células, los AG se activan en la membrana mitocondrial externa por conversión a tioésteres acil graso-CoA. El carboxilo de los AG se 1.- ACTIVACIÓN DE AC GRASOS --> ACIL-CoA “activa” como tioéster en acil-CoA por acción de: acil-CoA sintetasa en dos pasos y con de ATP gasto o 0 0—P-0 sy dp o Ó” Pyrophosphate plrofosfatasa | % 2P, w AG” = -19 kJfmol 0. 0.0 oh pómho— Adenosine! ATP / 0 0 00 A Rel Acil graso o Acil COA ! sintetasa o a 4 ¿2—P—-0— Adenosin 4 RC, , : po u Acil graso adenilato ' unido a la E t Acil CoA sintetasa AMP RE Acil graso-Coá AG” = —15 kJ'mol! Cor Uhe Lwo<step process) 2.- TRANSPORTE DE AC GRASOS AL INTERIOR MITOCONDRIAL Los acil graso-CoA que se han de oxidar entran en la mitocondria por la via de la LANZADERA DE CARNITINA. Acil-CoA CoA Camitina Si Acil -carnitina Para pasar el A.G. al interior mitocondrial hacen falta un sistema ESpricna Acil-Camiticia transportador (“lanzadera”) : carnitina. Acil-CoA CoA Figura 1 una enzima: carnitina aciltransterasa con dos formas isoenzimáticas: | y ll. Además una proteína de membrana para el transporte o intercambio.  Cuerpos cetónicos p CH¿—G—CHs + En LIPOLISIS se producen elevadas cantidades de ll Acetil-CoA. O + Destinos del acetil-CoA: ACERA > ciclo de Krebs O > síntesis isoprenoides: colesterol y derivados CH¿—C—CH,—C + síntesis ác. grasos (y lipogénesis) o” + Un exceso de acetil-CoA: cuerpos cetónicos O « “cetogénesis” acetoacetato » En la matriz mitocondrial, en especial hepatocitos OH o | 4 Un déficit en el aporte de carbohidratos induce el CH_—C—cH,—c% catabolismo de las grasas a fin de obtener A No" energía, generando los denominados cuerpos cetónicos, una situación metabólica de cetosis. D-B-hidroxibutirato Cuando algún problema metabólico impide expulsar estos cuerpos cetónicos, se entraría en otro estado metabólico llamado cetoacidosis, acidosis por cuerpos cetónicos ( diabetes |). La cetoacidosis es un estado metabólico peligroso que puede desencadenar una larga lista de problemas de salud, incluso causar fallos serios en el organismo. o A + A 2 acetil-CoA Generación de H:=” *scos ¿0 cuerpos [ cetónicos Cot-SH AL abundante en higado e da Es HMG-CoA sintasa > C50-SH biosíntesis de terpenos y -—ÁÑÁ esteroides sA | (HMG-CoA) 500% Utilización de tiolasa cuerpos cetónicos succinato acetoacetil-CoA *----... : ha f . A 1 a e a % Y 1 1 | IN (en citosol) CH, / HMG-CoA liasa Iaceticon a o. 0 st" ! acetoacetato | 7 y acetoacetato a succinil-CoA descarboxilasa o bien no Ei acetona A 10 on, ABDHH* B-hidroxibutirato M4D* deshidrogenasa AL B-hidroxibutirato o cH 3 Síntesis de Glucose abycolysis : paa CH¿0H =0 o CHOH [ CH¿—0—P—0" — CH¿OH Triacilgliceroles — vmvaeoceion 5 cena Biosíntesis de ácido fosfatídico (precursor de trigliceridos). AD + ar alyceral 3-phosphate al nase e E ¿0H ADP Y E (43 —0—P—0" Glicerol o” 1-Glycerol 3-phosphate Ri—co00— CoA-5H O. LAT acyl transferasey "SA Coñ-5H FR c007 CoñA-5H acyi-CoA 2 o e acyl transferaser "Si er CoA-5H a da a” poe | Glicerol + 2 Ec z Iaoto |áC. grasos Phosphatidicacid 0 Metabolismo del colesterol El Colesterol es sintetizado en 4 estados a partir de Acetil-CoA. 3CH¿—Cc00” Acetate o] CHy “DOC —CH¿—C—CH¿—CH3—0H da Mevalonate o] CH o o CHa=e—CH3—CHy OP 0=P—0" A e de Activated isoprene o] 4 Squalene HO Cholesterol Estado 1 Acetil-coA a Mevalonato ho] 2 cm —Á S-CoA Acetyl-CoA thiolase P ¿ee O CH¿—C—CH¿ —C s-CoA Acetoacetyl-CoA HMG-CoA 2 CH¿—€ synthase $-Con CoA-5H c B-Hydroxy- 8 -methylglutaryl-CoA o *s-coñ (HMG-COA) HMG-CoA y AE + a reductase [+2na0r* Punto de CoM<5H regulación 0 2 Ha CH3C—0H CH2 suo Mevalonate Estado 2 3 —DOC—CH2—CG—CH,—CH2—OH 1 El as” OH Mevalonate mevalonate 5-phosphotransferase DES Ha : 0 A 0H o 5-Phosphomevalonate phosphomevalonate a kinase ADP Ha o I Il nidos incio Vida AN OH o or 5-Pyrophosphomevalonate Mevalonato a Isopreno activado V 5-Pyrophosphomevalonate pyrophospho- mevalonate e A ' P coco 1 0=P—0" 3-Phospho-5- o” pyrophosphomevalonate 1 ae o” pyrophospho- mevalonate» CO, P; decarboxvlase CHax o o CH y=Ó—CHz —CHz 0080” | A3-Isopentenyl pyrophosphate ol a Activated isoprenes o or Dimethylallyl pyrophosphate Ester de Colesterol HO Cholesterol acyl-CoA-cholesterol Fatty acyl-CoA acyl transferase (ACAT) [> CoA-SH Cholesteryl ester Acetyl-CoA Regulación de la multistep síntesis del colesterol B-Hydroxy-B-methy]l- glutaryl-CoA De------- insulin HMG-CoA reductase (+ EN glucsgon (eo --- - S) 5, stimulates ' lysis Mevalonate eE ¡ of HMG-CoA e... multistep ' reductase a y ¿7 Cholesteryl ¿ Cholesterol --: esters ACAT (intracellular) I receptor- ¿ mediated ds .” endocytosis LDL-cholesterol (extracellular) Hormonas Cholesterol Esteroideas | derivadas de colesterol. li Es y Testosterone Ea Cortisol (mineralocorticoid) | (glucocorticoid) Affects protein and A! carbohydrate metabolism; Male and female sex suppresses immune hormones. Influence response, inflammation, secondary sexual char- and allergic responses. acteristics; regulate female reproductive cycle. Aldosterone (mineralocorticoid) Regulate reabsorption of Na*, Cl”,HCO3 in the kidney.