Propiedades en la Síntesis de Alcoholes, Apuntes de Química Orgánica

¡Descarga Propiedades en la Síntesis de Alcoholes y más Apuntes en PDF de Química Orgánica solo en Docsity! Propiedades en la Síntesis de Alcoholes Recordando, los alcoholes son compuestos orgánicos ligados a sustituyentes hidroxilos -OH presentes en cadenas alifáticas y alicíclicas (sp3, sp2, respectivamente). En caso de que un hidroxilo esté ligado a un carbono vinílico (aquellos que participan en un doble enlace) son reconocidos como enoles; Por otro lado, si se encuentran en un anillo aromático, se identifican como fenoles. Esta diferencia no solo queda resguardada en el nombre, sino que también en las propiedades químicas. Algunos fenoles naturales: Nomenclatura de Alcoholes Debemos recordar que los alcoholes se clasifican según al grado de sustitución del carbono enlazado. En adición, al tener prioridad la cadena insaturada más alargada, se debe considerar el sufijo -ol. También es importante considerar que si no hay un grupo prioritario, se parte contabilizando desde la posición más cercana a esta especie hidroxila. Nota: el prefijo n- refiere a que la estructura no presenta ramificaciones (propio de “normal”) y se designa cuando la cadena es mayor o igual 4 12C. Nombres Comunes Aceptados por IUPAC • Un carbono alílico es aquel carbono próximo a un doble enlace que se encuentra conectado a un hidroxilo, o sea, no se encuentra presente en la formación de la insaturación, pero sí está en forma inmediato. • Un carbono bencílico es aquel carbono próximo a un anillo aromático que se encuentra conectado a un hidroxilo, o sea, no se encuentra presente en la formación del anillo, pero se presenta en forma inmediata. • Un carbono vinílico es aquel carbono presente en un doble enlace y conectado a un hidroxilo. • El Alcohol ter-butílico es también reconocido como Terbutanol. Sumado a esto, en la nomenclatura común de alcoholes se hace el alcance de iniciar la nomenclatura con “Alcohol”, para luego adicionar el sufijo -ico. • Debemos realizar el alcance de los glicoles/dioles (a veces) /pinacoles, presente cuando se presentan dos alcoholes vecinos (para estructuras alifáticas y alicíclicas). Tareita: o Dado que generalmente los alcoholes son ácidos débiles, reaccionan de mejor manera con bases fuertes, tales como: Hidróxido de sodio, Hidruro de sodio, Amiduro de Sodio, etc. Nota: Los fenoles tienden a ser muchísimo más fuerte que los alcoholes, ya que estas especies presentan la particularidad de generar un sistema de resonancia estabilizante. Efecto en la Sustitución de Fenoles Sobre la Acidez El deslocalizar la carga negativa sobre posiciones Orto y para en el anillo resulta en una mayor estabilidad en el anión Fenóxido, comparativamente con el fenol. En el caso del Fenol y el P-nitrofenol se presenta una mayor estabilidad en el anión sustituido en para, debido a que el grupo nitro propicia una especie resonante adicional debido a que el átomo N+ contribuye a una atracción electrónica formadora de una insaturación (mayor efecto mesomérico). Ahora bien, podemos comparar el efecto en la sustitución para de diferentes grupos sobre la especie fenol, encontrando la siguiente distribución: Por ello podemos separar dos grupos, por un lado se presentan la zona electro-dadora debido a una desestabilización del anillo aromático por donación de densidad electrónica, “perjudicando” al anión. Por otro lado, el grupo electro-atractor resta densidad electrónica al anillo aromático, contribuyendo a una mayor estabilidad (considerando como referencia o especie central al Fenol). Además, debemos recordar que especies en posición meta no presentan efectos resonantes, por lo que sólo se expone su efecto inducivo. Comportamiento Básico de Alcoholes Al captar un protón, la especio alcohol forma el ion Oxonio al estar en un medio donde el Oxígeno exprese una mayor densidad electrónica, por lo que puede presentar enlaces dativos. Debido a este comportamiento, al estudiar el pH en estos sistemas se hace propicio estudiar el Kb, aunque se tiende a expresar el pH y potenciales de constantes en función del pKa. Síntesis de Alcoholes Reacción de Alquenos i. Hidratación de alquenos catalizada por ácidos: o Esta reacción sigue la regla de Markovnikov. Para lograr esto debemos entender que una olefina presenta una alta densidad de electrones en su insaturación, por lo que el enlace 𝜋 puede ceder electrones a un H+ del medio ácido para luego generar la atracción del Agua, formando al ion Oxonio. Luego, para estabilizar este grupo se liberan protones gracias a la presencia de más moléculas de agua, formando hidronios y exhibiendo al alcohol. vi. Oxidación de Alquenos por Epoxidación (Formación de Dioles) Tratamiento inicial con peroxiácido y luego ácido para la formación de dioles con estereoquímica anti. Esto ocurre por la formación de un epóxido mediante un mecanismo concertado, donde una nueva distribución electrónica conforma un ciclo entre 2 12C estructurales y un O (Epóxido/Oxirano). Tras este evento, el oxígeno es protonado por el medio ácido, lo que genera una mayor tensión en el anillo (más de lo que ya está) y se traduce en una mayor reactividad de los carbonos. Nota: Esta apertura del ciclo por ataque de H2O depende de la tensión estérica, la zona menos impedida puede ser más atacada. Esta reactividad une H2O a la molécula, la cual vuelve a interaccionar con otra molécula de agua formando el glicol de estereoquímica anti. Haluros de Alquilo Estas reacciones ocurren por mecanismo SN2. Recordar los requisitos: ▪ Sustrato: Haluros de alquilo 1° o 2° de bajo impedimento estérico ▪ Nucleófilo: Hidroxilos provenientes de bases fuertes. ▪ Solvente: Polar aprótico, tales como, CH3CN, DMSO, Acetona, DMF, etc. Estas reacciones presentan un mecanismo de reacción concertado, expulsando al grupo saliente e invirtiendo la configuración espacial, por lo que, si el carbono atacado es quiral, su configuración absoluta se ve invertida. Comparando las reactividades, notamos la condición de reacción por sustrato: Nota: Observar que en el caso del Neopentilo, el grupo C enlazado a Gs es primario, sin embargo, la estructura genera una configuración de alto impedimento estérico, lo que figura una baja reactividad. Carbonilos Reacciones con Éster, Ácido Carboxílico, Cetona o Aldehído gracias a la hidrogenación del C en el carbonilo (Acción de Agente reductor), lo cual destruye el doble enlace y forma un Hidroxilo por tratamiento. Esta reducción es considerada por la incorporación de hidruros al sustrato. Normalmente se utilizan hidruros metálicos como el NaBH4 o LiAlH4. El carbonilo se estructura por un carbono unido por un enlace π y σ a un 8O, lo que sumado a la diferencia electronegativa forma un efecto mesomérico, generando resonancia. Esto identifica al 6C carbonílico como un electrófilo. Por lo general, la reacción de aldehídos y cetonas se da por adición nucleofílica, donde un Nu ataca al 6C electrófilo, formando al intermediario alcóxido. iv. Reducción de Ácidos Carboxílicos (Formación de Alcoholes 1°) Para estas especies es necesario el uso de catalizadores con un poder reductor más fuerte al entregado por NaBH4, por lo que el uso del donador de hidruros LiAlH4 se vuelve ideal. En estas reacciones se precisa de una primera parte de utilizando al catalizador metálico en presencia de éter y luego, en una segunda instancia disponer de un tratamiento por medio ácido. Además, es importante que tras esta reacción sólo queda 1 oxígeno como OH. v. Reducción de Ácido Carboxílico con Borano Uso de BH3/THF para reducir a esta especie en alcoholes primarios. Para ello se utiliza este catalizador, el cual en segunda instancia es tratado en medio ácido. Este agente es selectivo, ya que reacciona generalmente con ácidos carboxílicos y no otras especies como el NO2. vi. Reducción de Ésteres (Formación de Alcoholes 1°) Uso del agente reductor LiAlH4. Los ésteres pueden reducirse alcoholes gracias al uso de LiAlH4 y empleando un medio ácido. Para ello, en primera instancia el éster es atado por el agente reductor en el carbocatión del carbonilo, lo que promueve la adición de 1H a este y además, la interacción del alcóxido formado con LiAlH3. Tras esto se presenta la expulsión del grupo O-R’ debido a la reformación de la especie carbonilo, obteniendo un aldehído. El carbonilo es nuevamente atacado por el agente reductor por el mecanismo de aldehído frente a reductores, luego de esto la especie es atacada por un medio ácido, obteniendo un alcohol primario. Resumen de reducciones vii. Obtención de Alcoholes por Reactivos de Grignard El reactivo de Grignard produce compuestos organometálicos de magnesio al tratar haluros de alquilo con Mg+, formando una sal. Mg+ se enlaza interponiéndose entre el grupo halógeno y la zona orgánica, lo que conlleva a una redistribución en la densidad electrónica demostrado por la alta reactividad del 6C, ya que se forma un nucleófilo. La formación del nucleófilo se obtiene tras la reacción por Grignard, formando una sal de Mg y el nucleófilo de alta electronegatividad por la alta distribución electrónica, ya que se corresponde con la formación de un carbanión de tipo :CH3 - (en el carbono inicialmente ligado al grupo halógeno). Nota: la especie :CH3 - es correcta dado que no nos estamos refiriendo a una condición basal del átomo de 6C. d. Reacción con Ésteres (Formación de Alcoholes 3°) La reacción de ésteres con el reactivo de Grignard (en exceso) origina la formación de una disustitución por el nucleófilo, el cual ataca 2 veces. Además, el oxígeno de estructura R-O-R’ es escindido de esta junto a la cadena alquila Para que se lleve a cabo esta reacción se precisa del reactivo de Grignard y el éster. El reactivo de Grignard formará al nucleófilo que atacará al carbono electrófilo del carbonilo, desplazando los electrones para la formación de un alcóxido momentáneo. Luego del ataque nucleofílico, se propiciará una reestructuración del carbonilo, liberando a la especie O- R’’. Este proceso conlleva a la formación de una cetona, la cual al reaccionar con el mismo reactivo de Grignard y al ser tratada en medio ácido propicia la formación de un alcohol 3°. e. Reacción con Cloruros de Ácidos (Formación de Alcoholes 3°) También conocido como reacción con halogenuros de ácidos, destaca una reacción principalmente con Cl y Br más I en menor grado. Inicialmente, ocurre una reacción entre el reactivo de Grignard y la especia halógena ligada al carbonilo, generando una primera sustitución. Además, la molécula formada no puede ser aislada, o sea, reacciona en forma inmediata, formando una segunda sustitución más la formación de un alcohol. f. Reacción con Ácidos Carboxílicos Las reacciones entre el reactivo de Grignard y ácidos carboxílicos no dan lugar al carácter nucleofílico dada la capacidad ácida que presenta la estructura atacada. Por lo que, en su lugar y por lo general se exhibe el comportamiento básico del carbanión, originando una sal del ácido carboxílico. Nota: El uso de reactivo de Grignard en las situaciones de disustitución d) y e) no conciben el uso de distintos reactivos de Grignard debido a que la primera sustitución ocurrida no puede ser aislada, por lo que reacciona con el mismo reactivo 2 veces en forma continua (por ello tampoco se distingue la reacción en 3 etapas). viii. Formación de Alcoholes utilizando iones Acetiluro La formación del Ion Acetiluro ocurre por la reacción entre un alquino terminal y NaNH2, lo que origina una sal orgánica denominada de esta forma. Como se observa, este Ion Acetiluro es formado por la abstracción de un protón seguido de la generación de un enlace iónico entre el carbanión (nucleófilo y base fuerte) y el catión Sodio. Tras esta interacción se exhibe un mecanismo de reacción similar a Grignard en el ataque de carbonilos, formando alcoholes y adicionando sustituyentes alquinos. Dentro de las generales para la formación de alcoholes, destacamos los siguientes sustratos: ▪ Formaldehído: Formación de alcohol acetilénico 1°. ▪ Aldehído: Formación de alcohol acetilénico 2°. ▪ Cetona: Formación de alcohol acetilénico 3°. Reactividad de Alcoholes Recordando propiedades de alcoholes, estos presentan un comportamiento anfótero, lo que lo lleva a formar nucleófilos y electrófilos fuertes (Ion alcóxido y Ion Oxonio, respectivamente) según el medio. Teniendo esta propiedad en cuenta, las reacciones en las que se ven implicados los alcoholes son: I. Conversión de Alcoholes en Haluros de Alquilo a. Reacción de Alcoholes Terciarios con Haluros de Alquilo Reacciones de mecanismo SN1 a través de un carbocatión intermediario. Lo primero a considerar es que la especie hidroxila es un mal grupo saliente para cualquier estructura, por lo que es preciso alterarla. Para ello se dispone de un Ácido de Halogenuro en el medio, formando al Ion Oxonio, este ion es ahora un buen grupo saliente, por lo que promueve el mecanismo Sn1, obteniendo 2 productos equiprobables por mezcla racémica (ya que la estructura pasa a tener una geometría trigonal plana al formar el intermediario carbocatión). II. Conversión de Alcoholes en Tosilatos (-Ots) Los grupos Tosilatos son excelentes grupos salientes, lo que evidencia la necesidad en la conversión de grupo Hidroxilos a estos. La salida de estos grupos puede ocurrir bajo reacciones del tipo SN1 y SN2. Síntesis del Tosilato de Alquilo Para la tosilación de una alcohol es requerido el uso de Piridina, el cual permite la liberación de Protones y Halógenos, logrando así la constitución del tosilato. Estereoquímica La Tosilación orgánica resulta útil según los requerimientos estéricos, ya que permite la obtención de productos con una configuración absoluta invertida en reacciones de 2 pasos utilizando el un mecanismo SN2. Para demostrar la importancia de esto se realizará la siguiente comparación: ▪ Sea la presencia del reactivo (R)-2-octanol, la cual es sometida a PBr3 en presencia de éter, realizando un mecanismo SN2 y “preparando” al haluro. Luego, utilizando a la especie CH3CH2O - Na+ se promueve la obtención del reactivo Éter etil (R)-1-metilheptilo con una estereoquímica equivalente a la del reactivo inicial. ▪ Ahora bien, si como primera reacción se promueve un mecanismo SN2 para una tosilación, se evidenciará que esta no sobrelleva una inversión en la configuración absoluta. Luego, con el uso de CH3CH2O - Na+ se promueve nuevamente SN2 la formación del reactivo. Sin embargo, este posee una configuración absoluta opuesta a la inicial. Mecanismo de reacción El grupo Hidroxilo, ya sea 1°, 2° o 3° ataca al centro electrofílico 16S, lo que permite la expulsión de Cl- y sumado a la acción de Piridina se promueve la formación del intermediario Éster Tosilato (ROTs). Tras esto, la salida de -Ots es efectiva y eficaz dado el efecto resonante que presenta, lo cual estabiliza a la molécula y logra un alto rendimiento de reacción. Reacciones SN2 de los Ésteres de Tosilato III. Síntesis de Alquenos por deshidratación de alcoholes La deshidratación de alcoholes refiere a reacciones que promueven mecanismos de eliminación por la presencia de ácidos en medio acuoso. Estas reacciones se producen en un medio ácido, donde la especie Hidroxila ataca un protón del medio, formando al ion Oxonio. Este momento es crucial, debido a que la especie Hidroxila es un mal grupo saliente, distinto al caso del Oxonio, el cual puede escindirse de la especie orgánica formando un carbocatión. Tras esto, la especie carbocatión puede desplazarse hasta la zona más estable, siguiendo la regla de Zaitsev. Finalmente, el Agua captura un protón más libre en la molécula, generando la formación de una insaturación. Es importante recordar la regla de Zaitsev, la cual plantea que en una deshidratación o formación de una insaturación, el producto principal será aquél que presente la mayor sustitución entre sus carbonos. Deshidratación de alcoholes 3° Estudiando la reactividad de alcoholes, podemos aplicar un orden de reacción según el tipo de hidroxilo estudiado. Los alcoholes terciarios presentan las mejores condiciones para una deshidratación ácida, debido a que el carbocatión formado es estable, en segundo lugar se encuentran los alcoholes secundarios, los cuales reaccionan en condiciones severas (concentración de ácido y temperatura considerables). Finalmente, los alcoholes primarios presentan una deshidratación en condiciones rigurosas, es decir a concentraciones de ácido muy altas junto a temperatura. IV. Conversión de Alcoholes en Éteres (Síntesis de Williamson) Estas reacciones se aprovechan del carácter ácido de OH al exhibirlo con una Base, formando la especie nucleófila RO- (alcóxido). RO- participa en un mecanismo SN2 al reaccionar con un Haluro 1° o tosilato, eliminando a estos grupos y formando un Éter por la unión del RO-, lo que modifica la configuración. V. Oxidación de Alcoholes La oxidación de alcoholes resulta en compuestos carbonílicos, por lo que, según el oxidante se pueden obtener distintos grupos funcionales. o Oxidante débil en Alcohol 1° = Aldehído. o Oxidante Medio o fuerte en alcohol 1° = Aldehído → Ácido carboxílico. o Oxidante en alcohol 2° = Aldehído. Tratamiento de un alcohol 1° El tratamiento de alcoholes primarios resulta en la formación de distintos grupos funcionales según la potencia del agente oxidante. Los grupos posibles siguen un orden de formación, donde la etapa final de oxidación precisa de la formación de la primera. Inicialmente, el alcohol primario en presencia de oxidante conduce a la formación de un carbonilo, lo que sumado a la condición inicial (alcohol primario), entendemos que se forma un aldehído. Si el oxidante presenta el suficiente carácter entonces inmediatamente desencadena la segunda oxidación, la cual responde a la formación de un ácido carboxílico. Si se precisa de la formación de aldehídos, o sea, una reacción de potencial controlado, se recomienda el uso de PCC en un medio de CH2Cl2. Otra vía de reacción refiere a la Oxidación de Swern para la formación de aldehídos, utilizando DMSO y Cloruro de Oxalilo. Si en lugar de un aldehído se busca obtener un ácido carboxílico, generalmente se hace uso CrO3 en medio ácido o Cr2O7 -2 en presencia de ácido y agua. Estas reacciones, como ya se mencionó más arriba, involucran la formación de un aldehído como intermediario; no obstante, la capacidad oxidante no permite aislar a este intermediario, por lo que la reacción para la formación del ácido carboxílico es ininterrumpida. Profundizando en el mecanismo de reacción que permite obtener esta especie, inicialmente se prepara la formación de la especie Ion Cromato Ácido, la cual se obtiene al reaccionar CrO3 en presencia de H2O y medio ácido, lo que conlleva a la formación de este reactivo. Una vez formado, el Ácido Crómico reacciona con el alcohol, formando al Éster Cromato. Esta especie es atacada por H2O, lo cual configura la salida del grupo saliente HCrO3 y con ello la formación de un aldehído. Finalmente, en una segunda etapa (mucho más compleja) se obtiene al ácido carboxílico. Por lo que, el uso de acetales es prioritario cuando se presentan incompatibilidades en la reacción química planteada, donde un reactivo puede afectar a alcoholes prioritarios en el producto esperado. Por ejemplo, comparando los siguientes mecanismos de reacción: Se desea obtener el siguiente producto a partir del reactivo planteado: o Para ellos se presenta el siguiente tratamiento empleando un reductor fuerte, dado que se está tratando con un éster se puede escoger a LiAlH4, logrando la siguiente conformación: Como se puede observar, el tratamiento permite la reducción del éster, sin embargo, también lo hace para la cetona, por lo que el producto no cumple los objetivos. o Por lo que, como segundo mecanismo se propone la formación de acetales, protegiendo a la cetona y empleando el reductor LiAlH4 para reducir al éster, obteniendo: VII. Protección de Alcoholes Debido a que los alcoholes presentan por lo general un carácter ácido, esto puede generar interferencias en ciertas reacciones, como lo es la reacción ácido base al emplear el reactivo de Grignard en presencia de un alcohol terminal. Por lo que, para eliminar interferencias por el grupo Hidroxilo se propone un mecanismo de 3 pasos para su protección: a. Introducción de un grupo protector que bloquea la interferencia (pérdida del carácter ácido y baja reactividad). Este grupo protector por lo general es Trimetilsililo (TMS). Esta reacción se da por un mecanismo SN2 donde en forma concertada TEA (nucleófilo) ataca al protón, mientras que 6O en el hidroxilo ataca a TMS, introduciendo así el grupo protector. Nota: Es importante considerar que el Silicio presenta 4 sustituciones, por lo que a priori podría parecer que presenta un alto impedimento estérico (como ocurre con un 6C en estas condiciones; sin embargo, en el caso de esta átomo sus enlaces presentan una mayor longitud, por lo que es viable. b. Llevar a cabo el mecanismo de reacción propuesto inicialmente. c. Eliminación del grupo protector. Para lograr la eliminación del grupo se trata a la especie en medio ácido acuoso o con ion Fluoruro