Retroelementos en el Genoma Humano: Propiedades y Funciones de los Retrovirus Endógenos, Apuntes de Genética

¡Descarga Retroelementos en el Genoma Humano: Propiedades y Funciones de los Retrovirus Endógenos y más Apuntes en PDF de Genética solo en Docsity! AMPLIACIÓN DE CONOCIMIENTOS Como parte de las secuencias de DNA reguladoras se encuentran los denominados elementos móviles y entre ellos los retrovirus endógenos, estos últimos constituyendo 8% de nuestro DNA, con una estructura bioquímica similar al virus asociado a la inmunodeficiencia humana VIH. elementos móviles o elementos transponibles: Estos corresponden a secuencias nucleotídicas de DNA que constituyen aproximadamente 45% del genoma humano. Básicamente existen dos grupos principales de elementos móviles: los transposones y los retrotransposones; estos últimos constituyendo 90% de todos los elementos transponibles. La característica trascendental de los retroelementos es que ellos se mueven mediante un mecanismo de “copie y pegue”, es decir, inicialmente se efectúa la transcripción del retroelemento a través de una RNA polimerasa y, luego, se lleva a cabo una transcripción reversa del RNA a cDNA, empleando para ello una retrotranscriptasa. El cDNA así obtenido se inserta en una nueva posición dentro del genoma hospedero. Los transposones, a diferencia de los retroelementos, se mueven mediante un mecanismo de “corte y pegue”, sin involucrar retrotranscripción. Generalidades moleculares de los retroelementos Con base en la presencia o ausencia de LTRs (“Long Terminal Repeats”), los retroelementos se dividen en dos grupos principales. El primer grupo, aquellos que contienen LTRs, está constituido por los retrotransposones LTR, los retrotransposones tirosina recombinasa y los retrovirus endógenos. El segundo grupo, correspondiente a aquellos retroelementos que carecen de LTRs, incluye a los LINEs (“Long Interspersed Nuclear Elements”), los SINEs (“Short Interspersed Nuclear Elements”) y los pseudogenes procesados. A los retrovirus endógenos y a los LINEs se les denomina también retroelementos autónomos, en virtud de que ellos codifican para las proteínas que necesitan para su replicación y transposición. A los SINEs y a los pseudogenes procesados, en cambio, se les denomina retroelementos no autónomos, pues se ha sugerido que ellos requieren de la maquinaria enzimática de los LINEs para moverse dentro del genoma. Los primeros corresponden a aquel tipo de retroelementos que están insertos en el genoma y, por lo tanto, se nace con ellos, se vive con ellos y se los transmitimos a nuestros hijos. Los retrovirus “endógenos” pueden poseer marcos abiertos de lectura para diversas proteínas, de forma idéntica a los “exógenos”. Ellos contienen el gen gag que codifica, entre otras, para una proteína estructural con capacidad de unión a ácidos nucleicos; y un gen pol, que codifica para una poliproteína con actividad proteasa, retrotranscriptasa, RNAasa H e integrasa. El rasgo característico y fundamental de los retrovirus endógenos que los diferencia de los demás retroelementos con LTRs, es que ellos poseen un gen adicional que codifica para la proteína de envoltura env, que les confiere la capacidad potencial de llevar a cabo una “transposición” entre células y entre individuos, es decir, que esta proteína permite el empaquetamiento del material genético y demás proteínas necesarias para el virus, formando una partícula viral como tal, que puede salir de la célula donde ha sido generada y conquistar otras. Asimismo, es importante enfatizar que los retrovirus endógenos se han encontrado en todos los genomas de organismos vertebrados y constituyen alrededor de 8,3 % del genoma humano. La mayoría de los genes de retrovirus endógenos humanos son defectuosos para movilizarse, su secuencia puede ser funcional para la célula; unos pocos de ellos aún contienen genes con marcos abiertos de lectura, especialmente los genes env, para los cuales se ha evidenciado un significativo nivel de transcripción en diversos tejidos provenientes de individuos sanos. Otros estudios han mostrado que el gen env no solo se transcribe sino que su producto proteico puede jugar un papel importante en diversos procesos fisiológicos del hospedero, entre ellos la protección contra infecciones por retrovirus exógenos a través de la interferencia con receptores; la protección del feto contra el sistema inmune materno a través de un efecto inmunosupresor local; y la morfogénesis placentaria. Los retroelementos tuvieron y tienen influencia sobre la evolución de los genomas de las especies. Los retroelementos, incluyendo los retrovirus endógenos, son abundantes en el genoma y generan variabilidad y plasticidad genómica, pues ellos tienen la capacidad de recombinarse entre sí gracias a sus homologías parciales. De igual forma, a través de eventos de retrotransposición pueden generar retrogenes y retro-pseudogenes, facilitando las duplicaciones génicas. La duplicación se presenta cuando la retrotranscriptasa, enzima característica de los retroelementos, sintetiza una secuencia de DNA a partir de una secuencia de RNA. La cadena nucleotídica de DNA así formada se integra al genoma, empleando para ello otra enzima característica de los retroelementos, la integrasa. De esta forma hay una duplicación estructural y funcional, pues estos nuevos genes insertados conservan la información de los inicialmente transcritos, pero adicionalmente tienen la posibilidad de adquirir nuevas funciones celulares. Un ejemplo de lo anterior son los SINEs, que ocupan aproximadamente el 15% del genoma. Los SINEs son secuencias amplificadas derivadas de RNAs pequeños nucleares o de RNA de transferencia que no se traducen a proteínas, pero que tienen propiedades estructurales y enzimáticas. Otro grupo de genes procesados proviene de RNAs mensajeros maduros, que se caracterizan por carecer de intrones y de secuencias promotoras, pero mantienen el resto de secuencia que codifica para la proteína. A pesar de no tener la región promotora, muchos de ellos se transcriben debido a que su reubicación genómica los ha colocado bajo el control de otros promotores o de LTRs retrovirales con actividad promotora que están dispersos por todo el genoma. De este modo los retrogenes a menudo se expresan en distintos tipos de células o en diversos momentos del desarrollo celular con respecto a los genes parentales, por lo que pueden tener funciones alteradas o completamente nuevas. Los retro-pseudogenes, son genes aparentemente no operativos, no obstante, a pesar de poseer mutaciones puntuales, inserciones o deleciones, mo pueden calificarse de inactivos, pues muchos de ellos se transcriben y en ocasiones se traducen, aunque se desconocen las posibles funciones de sus productos. En general, la actividad de los retroelementos y retrovirus endógenos responde a las condiciones ambientales. Por esto, el movimiento de estos elementos puede ocurrir de manera “brusca” en las poblaciones y contribuir a procesos evolutivos de las especies de manera importante. Significa que los cambios genómicos generados por ellos no son graduales, sino que aparecen en oleadas, coincidiendo con situaciones ambientales críticas. Retrovirus endógenos, placentación y protección del feto contra el rechazo inmunológico. Por ejemplo, los retrovirus endógenos humanos de diferentes familias (HERV-K, HERV-F, etc.) se expresan y participarían activamente en la placentación, sugiriendo que se requiere de la actividad de varios HERVs, junto con otros factores no virales. Este factor en humanos actúa en el trofoblasto al unirse a una región promotora LTR del HERV-E, contribuyendo a las funciones invasivas y proliferativas del trofoblasto. Igualmente, la leptina utiliza un LTR retroviral que actúa como enhancer especifico en la placenta, induciendo una alta tasa de expresión en el sincitiotrofoblasto. Adicionalmente, el gen env del retrovirus endógeno HERV- W codifica para una proteína fusogénica denominada sincitina-1, la cual es responsable de la formación del sincitiotrofoblasto. Adicionalmente, tienen actividad inmunoreguladora, donde