Documento sobre Síndromes Genéticos: Marfan, Neurofibromatosis y Fibrosis Quística, Apuntes de Genética Médica

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IL KANE  → 1882 Fredrich Daniel → Defectos neuroectodermo, piel, sistema nervioso, huesos, ojos → Expresión variable, penetración completa → Prevalencia: 1:3000 → Afecta a todas las razas y ambos sexos → Herencia Autosómica domínate (AD) → 50% Historia familiar, 50% mutaciones de novo Fisiopatología: → Gen asociado NF1 (gen supresor de tumor) → Nuerofibromina (proteína) → Expresión en neuronas, células de shawann, oligodendrocitos y astrocitos → Locus: 17q11.2 Clínica: Se diagnostica con mayor o igual a 2 → Neurofibromas (mayor o igual a 2) → Manchas café con leche (generalizadas) mayor o igual a 6 y medir por lo menos 5mm → Puede haber linfedema → En el ojo hay nódulos de lish (hamartomas del iris) → Glioma óptico (puede causar ceguera) → Efelides en axila o ingle → Escoliosis secuandaria a tumoraciones → Neurofibroma plexiforme (mayor o igual a 1) → AHF → Displasia huesos largos / esfenoides Complicaciones: → Neoplasias de neurofibromatosis → neurofibrosarcoma o schawnnoma maligno → Las mujeres que lo presentan tienes más predisposición a padecer CaMa Diagnóstico: Clínico → Secuenciación de DNA (sanger) → PCR → Se las anteriores salen normales se hace microdeleción → 80% mutaciones sin sentido (UAA, UAG, UGA), inserciones, deleción → proteína trunca Neurofibromatosis → AHF → FBN1 Probable diagnóstico: 1. Desorden del tejido conectivo no especifico 2. Potencial síndrome de Marfán: No cumple todos los criterios, pero tiene la mutación Diagnostico: → Criterios clínicos → Molecular: FNB1 -Nos sirve Sanger → Perdida y ganancia: Microarreglos / MLPA Tratamiento: Multidisciplinario → Cardiovascular / cardiólogo → Oftalmólogo → Pediatra → Genetista → Terapeutas físicos Con fines de profilaxis (prevención): Evitan endocarditis bacteriana → Beta bloqueadores o bloqueadores de los receptores de angiotensina: Se inician al diagnóstico o para la dilatación aortica progresiva → disminuye el estrés sobre la raíz aortica → Profilaxis para endocarditis bacteriana subaguda para trabajo dental con la presencia de regurgitación de válvula mitral o aórtica → Deportes de contacto → Actividades que causen daño o lesión en la articulación → Agentes que estimule el sistema cardiovascular, descongestionantes y cafeína → Agentes que causan vasoconstricción → Correlación LASK → VPP: Predisposición para neumotórax (ventilación a presión pulmonar) Embarazadas: → Beta bloqueadores deben continuarse → ECG cada 2 o 3 meses el monitores debe continuarse en el periodo postparto inmediato debido al riesgo incrementado de disección aórtica Asesoría genética: → Autosómica dominante → 75% de los individuos afectados tiene en un padre afectado → 25% tienen una variante de novo → El riesgo de los hermanos del probando depende del estatus de los padres → Los hijos afectados con este síndrome tienen un 50% de presentar la patología → Autosómico recesivo → Gen CFTR Es una enfermedad multisistémica que afecta epitelio de varios órganos que incluye: → Páncreas → Intestino → Vía aérea → Tracto genital masculino → Sistema hepatobiliar → Glándulas sudoríparas → Plagiotropismo → Expresividad ITR → Tripsinógeno inmuno reactivo → sale del páncreas Incidencia: → 1 / 3200 nacidos vivos caucásicos → 1 / 9200 hispanos → México: 1 / 8500 RNV → Incidencia de portadores: Caucásicos 1:28 CFTR: → 27 exones → >2007 mutaciones → 46 mutaciones en la población mexicana F508del (más frecuente) clase II ** Configuración: → Dominios intramembranales: MSD1 / MSD2 → Itrasitosolicos: NBD1 / NBD2 Vía aérea, ductos de páncreas, g. sudoríparas, ductos biliares de hígado, sistema reproductor masculino e intestino Fibrosis Quística Defecto en el transporte: → Clase I: Defecto de síntesis (no hay receptor) → Clase II: Defecto de procesamiento y trafico intracelular (no pasa a Golgi) es captado por el proteosoma ** → Clase III: Defecto de activación y regulación → Clase IV: Defectos de conductancia (permite el paso de cloro en pequeñas cantidades) → Clase V: Reducción de la cantidad (Si crea el receptor, pero en menor cantidad) → Clase VI: Renovación acelerada (está mal configurado que es inestable, llega a la membrana, pero se desprende) La acumulación de las iones de cloro hace que las secreciones se hagan viscosas y obstruye la vía respiratoria por lo que los microorganismos se quedan y por eso se enferman más. (vía respiratoria) → Es más frecuente que los lactantes se infecten de virus → A mayor edad se encuentran variantes micoticas → Los dos más importantes son estafilococo aureus y pseudinoma aeruginoso En la gandula sudorípara: → No pasa el cloro y se queda por fuera de la luz de célula por lo que cuando suda el sudor es espeso (más salado). Se dx con iontoforesis con pilocarpina ( se acelera el metabolismo a nivel de las glándulas las hace trabajar y libera el sudor por lo que en pb FQ se cuantifica la cantidad de cloro → mayor o igual a 60 mEq es (+) Cuadro clínico: → Enfermedad pulmonar crónico → Anormalidades gastrointestinales / nutricionales → Azoospermia obstructiva → Ausencia congénita de conducto deferente (varones) → Si está el timo, pero no funciona del todo bien por la acumulación de moco -Duplicaciones Funciones de la distrofina: → Mecánicas al ser parte de la unión entre el citoesqueleto y la matriz extracelular → Ayuda con la metabolización de la membrana durante la contracción – relajación muscular → Incidencia: 1:3,500 → Edad de inicio: 2-4 años con retraso motor (40%), marcha anormal (30%), trastornos del lenguaje y el habla (8%) → Excepcionalmente, el inicio de los síntomas es muy precoz → hipotonía desde la infancia temprana Características: → Debilidad de cinturas → Hipertrofia o pseudohipertrofia gemelar → Retracción aquilana → Escoliosis → Perdida de la marcha antes de los 13 años → Signo de Gowers positivo (Elevación en cuatro puntos) → Cardiopatía 18 años → Pocos sobreviven tercera década de vida → Causa de muerte: complicaciones respiratorias y cardiomiopatía progresiva) Mismo con Duchenne, pero es progresiva es decir más lenta → Incidencia: 1:18,850 → Inicio tardío de la debilidad muscular → >30 años, perdida de marcha a los 60 años → Comienzo y curso variable → Debilidad de cinturas → Mialgias inducida por el ejercicio → Falla cardíaca causa común de morbimortalidad → Edad promedio de muerte a los 40 años Distrofia de Duchenne Distrofia de Becker Diagnostico: • CPK →CK elevado • Estudios moleculares: • Microarreglos • MLPDA -----------------------------------------------Primer línea Tratamiento: → Cardiológico: IECA, Beta bloqueadores, Diurético, oxígeno, casos severos trasplante cardiaco → Esteroides: Deflazacort prednisona: Mejora la fuerza y función motora (entre las edades de 5-15 años) → Terapia física: Promueve movilidad y previene contracturas, escoliosis (cx) → Control de peso → Medicamento basado en genotipo del paciente -Moléculas como PTC-124 (ataluren, translarna, PTC Therapeutics) -Oligonucleótidos anti - sentido Asesoramiento genético: → Ligado al X → El riesgo de hermanos de un probando, depende del estatus de portador de la madre → Mujeres portadoras tienen un 50% de riesgo de transmitir la variante patogénica de DMD en cada embarazo → Hijos→ Afectados Hijas: Portadoras → pueden o no desarrollar cardiomiopatía