Proteína G. Biología Karp, Apuntes de Biología Celular y Molecular

¡Descarga Proteína G. Biología Karp y más Apuntes en PDF de Biología Celular y Molecular solo en Docsity!  Señalizacion celular: hace posible que las células hablan entre si y que un organismo funcione como un sistema coherente. La señalización puede estar muy relacionada con la regulación del crecimiento y la división celular. FUNCIONES BIOLOGICAS DE LA SEÑALIZACION CELULAR  Remodelacion estructural celular  Regulamiento del crecimiento  Division celular  Muerte cel  Transcripcion  Cambio metabolico ACOTRES DE SEÑALIZACION Participacion de proteínas (ligandos); segundos mensajeros, receptores cel y maquinaria celular efectora Se da por medio de una amplificación de la señal ELEMENTOS BASICOS DE LOS SSITEMAS DE SEÑALIZACION CELULAR Moleculas mensajeras extracelulares: Las células se comunican entre estas moléculas mensajeras, estos pueden viajar una distancia corta y estimular células en estrecha proximidad con el origen del mensaje o viajar por todo el cuerpo y potencialmente estimular células muy alejadas de la fuenta, se dividen en: 1. Autocrina: la celula que produce el mensajero expresa receptores en su superficie los cuales responden a este mensaje, en consecuencia las células que liberan el mensaje se estimularan o inhibirán a si mismas. 2. Paracrina: Las moléculas de mensajes viajan solo distancias cortas por el espacio extracelular hasta células en estrecha proximidad con la celula que genera el mensaje. Proteínas G P R O T E I N A S G Las células solo pueden responder a moléculas mensajeras si estas tienen los recepetores que reconocan y se unan de modo especifico a la molecula mensajera particular. COMUNICACIÓN CELULAR La señal se transmite por dos vías principales hacia el interior de la celula, estas dependen del tipo de receptores que se acativen:  Un tipo de receptor transmite una señal del dominio citoplasmático a una enzima cercana lo que va a generar a un SEGUNDO MENSAJERO. Esto efectua a una reacción celular por la generación de este segundo mensajero son sustancias pequeñas que casi siempre están activan o desactivan proteínas especificas. Un segundo mensajero puede difundirse por el citosol o permanecer incrustado en la bicapa lipídica de la membrana  Otro tipo de receptor transmite una señal mediante la transformación de su dominio citoplasmático en una estación de reclutamiento para las proteínas de señalización celular. Cualquiera de estas dos vías de receptores, el resultado es similar, se activa una proteína que se coloca en la parte superior de un via de señalización  Vias de señalización: son las superautopistas de infromacion de la celula, cada via consiste en una serie de proteínas distinatas que operan en secuencia. Cada proteína de la via casi siempre actua por un cambio en su conformación que puede que la active o la inhiba. Cambios de la conformación de las proteínas es dada por: (que retiran o agragan grupos fosfato)  Cinasas  Fosfatasas Las MAPK(map cinasas) que dan a las KK(cinasa-cinasa) y KKK(cinasax3) que deben fosforilar Las fosfatasa quitan el grupo fosfato Hay proteínas que se unen a la terminal carboxilo de la GPCR, estas proteínas sirven como andamiaje molecular que vinculan receptores de varias proteínas de señalización y efectores presentes en la celula. Los GPCR pueden estar en una forma activa o inactiva, la inactiva es estabilizada por medio de interacciones no covalentes entre la hélice alfa transmembrana. La unión de un ligando, hace que esta estructura se modifique y se vuelva activa. Para esto se necesita la rotación y corrimientos de las hélices alfa transmembranales unas respecto a otras. Una vez activa, esto aumenta la afinidad del receptor por una proteína G. Su interaccion induce un cambio en la confromacion de subunidad alfa de una proteína G, con lo que se libera GDP y luego se une una molecula de GTP, Mientras este en estado activo, un solo receptor puede enviar varias moléculas de proteínas G, lo que representa un medio para la amplificacionn de la señal. PROTEINAS G: Pertenecen a la familia de GTPasas. Se conocen como proteínas G porque se unen con nucleótidos de guanina, sea GDP o GtP. Se activan por interaccion con receptores como es el 7TM./GPSR) Se describen como heterotrimericas porque tienen trs subunidades polipeptidicas diferentes, llamadas alfa, beta y gamma.. Estas propiedades las diferencias de proteínas monomericas G 1 como es el caso de Ras. Las proteínas G heterotrimericas se mantienen en la membrana plasmática por cadenas de lípidos que por enlaces covalentes son subunidades alfa y gamma. El sitio para unión con un nucleótido de guanina se encuentra en la subunidad Ga (alfa). La sustitución de GDP por GTP puede afecta la condición física. En su conformación unida con GTP, la subunidad Ga tienen una baja afinidad por GBY, por loq eu la conformación unidad con GTP, la subunidad G tiene baja afinidad por GBY, por lo que veo llegas a una disocia del complejo, Cada baja de afinidad por GBY por lo que se dice que se disocia este complejo. Pero la subunidad G alfa seprada (unidad con GTP) esta libre para activar una proteína efectora, como la adeniliciclasa. La activación del efector conduce a la producción del segundo mensajero AMP (monofosfato de adenosina) cíclico. Otros efectores incluyen fosfolipasa C-beta y fosfodiesterasa de GMP cíclico, a su ves los segundos mensajeros activan una o mas proteínas celulares de señalización. Una proteína G esta “encendida” o activada cuando la subunidad alfa esta unida a GTP. Las subunidades G alfa pueden desactivarse a si mismas por hidrolisis de GTP a Gdp y fosfato inorgánico (Pi), dando resultado a un cambio conformacional que causa que baje la afinidad por el efector y un aumento en la afinidad por la subunidad gamma. Despues de la hidrolisis de GTP, la subunidad alfa se disocia del efector y vuelve a unirse a la subunidad betagamma para volver a formar la proteína G heterotrimerica inactiva. Las proteínas G heterotrimericas poseen cuatro formas: Gs, Gq, Gi y G12/13. Esta clasificación se basa en las subunidades G alfa y los efectores con las que se unen.  Los de familia Gs se unen a efector para activar la adenililciclasa (S es de estimulante)  La familia Gq contienen subunidades G alfa que activan a su efector (fosfolipasa C) PLC(beta)  La familia Gi funcionan por inhibición de la adenlilciclasa (I de inhibición)  La familia G12/13 no están bien caracterizados, su activación inapropiada se ha vinculado con proliferación celular excesiva y transformación maligna. Despues de su separación de la subunidad G alfa el complejo betagamma también tiene una función de señal y puede unirse por lo menos con cuatro tipos de efectores diferentes.: PLC(beta), canales ionicos para K, adenililciclasa y cinasa PI-3. TERMINACION DE LA RESPUESTA Los receptores activados encienden a las proteínas G y estas a su vez a los efectores. Para evitar la estimulación excesiva, es necesario que se bloqueen los receptores para que no continúen la activación de las proteínas G. Para recuperar la sensibilidad a estimulos se deben regresar a su estado inactivo. Desensibilizacion: proceso que bloquea a los receptores activos para suspender la activación adicional de proteínas G, es que la celula deja de responder al estimulo mientras que ese estimulo aun actua en la superficie externa de la celula, ocurre por dos pasos:  El dominio citoplasmático del GPCR activado se fosforila por acción de un tipo especifico de cinasa, la cinasa del receptor unido a proteínas (GRK), que estas froman una pequeña familia de cinasas de proteína de serina-treonina, cambios de conformación hacen que los GPCR activos sean sustratos para las GRK, entonces estas reconocen especifiacmente a los GPCR activados.  La fosforilacion del GPCR establece las bases del segundo paso, que es la unión de proteínas llamas arresinas (desensibilización) Arresinas: grupo de proteínas que se unen con los GPCR y compiten por la unión con las proteínas G heterotrimericas, esto evita la activación adicional de mas proteínas G. Mientras las arresinas están unidas a GPCR, también pueden unirse a las moléculas de clatrina que están en los fosos cubiertos con clatrina, esta interaccion promueva la captación de GPCR fosforilados hacia el interior de la celula por endocitosis, los receptores que fueron retirados de la siuperficie pueden desfosforilarse y regresar, los receptores pueden ser degradados en los lisosomas (si sucede la celula pierde sensibilidad sobre el ligando que recibia el receptor). La señalizacion por la subunidad G alfa, activada se termina por un mecainismo: la molecula de GTP unida solo se hidrolisa a GDP, entonces la fuerza y duración de la señal dependen en parte de la velocidad de la hidrolisis del GTP por la subunidad G alfa. Las subunidades G alfa tienen una débil actividad de GTPasa lo que hace que se hidrolice lentamente el GTP. La terminación de la reacción se acelera por los reguladores de la señalizacion de proteína G (RGS). Interaccion con una RGS aumenta la velocidad de hidrolisis de GTPasa por la subunidad G alfa. Una vez que se hidroliza GTP, la G alfa-GDP se vincula de nuevo con la subunidad G betagamma para reformar el complejo trimerico inactivo. Esto regresa el sistema a su estado de reposo. TOXINAS BACTERIANAS Ejemplo: toxina de cólera, su efecto es por modificación de la subunidad de G alfa e inhibición de su actividad de GTPasa en las células del epitelio intestinal. Como resultado, las moléculas de adenililciclasa permanecen en el modo activada, lo que agita al cAMP, que hace que las células epiteliales secreten grandes cantidades de liquido hacia la luz intestinal. SEGUNDOS MENSAJEROS Descubrimiento del AMP cíclico, prototipo de segundo mensajero El Monofosfato de Adenosina cíclico (cAMP) estimula la movilización de la glucosa por la activación de una cinasa de proteína que agrega un grupo fosfato a un residuo especifico de serina del polipéptido fosforilasa de glucógeno. El cAMP es un segundo mensajer capaz de difundirse a otros sitios dentro de la celula. La síntesis de AMP c sigue a la unión de ¿l primer mensajero, una hormona u otro ligando, con un res¿ceptor en la superficie externa de la celula. Mientras que el primer mensajero se une solo con una sola especie de receptro, el segundo mensajer estimula con frecuencia diversas actividades celulares, estos permiten a las células estabkecer una respuesra coordinada a mayor escala después de la estimulación con un solo ligando extracelular. Existen otros segundos mensajeros como:  CA  Fosfoinositidos  Trifosfato de inositol  Diacilglicerol  GMP cíclico  Oxido Nitrico. El efecto de la hormona depende del receptor al que se esta uniendo Ver imágenes del Karp c: Tablas del karp