Respuesta inmune frente al VIH-SIDA, Apuntes de Inmunología

¡Descarga Respuesta inmune frente al VIH-SIDA y más Apuntes en PDF de Inmunología solo en Docsity! El VIH es un virus perteneciente a la familia de los Retroviridae, esto es, un retrovirus, en donde su genoma está formado por ARN, en lugar de ADN, como habitualmente es en otros virus. Para replicarse, debe convertir su ARN en ADN antes de integrarlo en el genoma de la célula a la que infecta (huésped). Esta función de traducción de ARN a ADN requiere la participación de una enzima llamada `transcriptasa inversa´. También, pertenece al género de los lentivirus, ya que el virus del VIH presenta un periodo de incubación muy largo, esto va de meses e incluso años. ➤Estructura Es una partícula esférica, su envoltura consiste en una bicapa lipídica tomada de la membrana de la célula humana durante el proceso de gemación de nuevas partículas. En su envoltura se encuentran ancladas `spikes´ o espículas, en donde cada una consiste en un hetero-trimero formado por tres moléculas llamadas glucoproteína 120 (gp120) en la zona más externa y un tronco transmembrana que consta de tres moléculas llamadas glucoproteína 41 (gp41). Tenemos que tener en cuenta el papel que tiene la glucoproteína 120, pues se une a un receptor de CD4 en la célula huésped, por ejemplo, a un linfocito T CD4. Esto inicia el proceso de fusión de la membrana del VIH con la membrana de la célula huésped y el proceso de entrada a esta última. En el interior se encuentra la nucleocápside, que es una estructura tubular proteica que en ella, se alberga la información genética en dos cadenas idénticas de ARN y el enzima retrotranscriptasa, así como el enzima integrasa. ➤Transmisión El virus puede ser transmitido a través de fluidos corporales infectados, principalmente sangre y semen. La infección ocurre por vía parenteral y por vía sexual, además, el VIH tiene la capacidad de transmitirse por vía vertical transplacentaria, perinatal o a través de la leche materna. El virus puede entrar en el organismo a través de mucosas o de manera directa en sangre. Así llega al GALT (tejido linfoide asociado al intestino), el cual se caracteriza por estar en continuo contacto con microorganismos, por lo que presenta abundancia de linfocitos TCD4+ activados. Estos constituyen la primera diana del virus, comenzando así su replicación y su diseminación por el organismo. Las células dendríticas expresan las moléculas necesarias para la unión y fusión del VIH, como son las proteínas CD4, CCR5 y CXCR4, dichas moléculas están implicadas en la unión e internalización del VIH hacia compartimentos endosomales. La migración de las células dendríticas favorece la diseminación del virus, ya sea que estén infectadas productivamente o tan solo que transporten el virus en su superficie o en su interior. La acumulación masiva de células dendríticas en el tejido linfoide explica el aumento en el número de células T infectadas que se observa durante las primeras semanas después de la transmisión. ➤Ciclo vital La entrada del VIH en la célula requiere de presencia de receptores de superficie, como lo es la molécula CD4 y co-receptores de quimiocinas como CCR5 y CXCR4, estos últimos mencionados interactúan con complejos proteicos incrustados en la envoltura viral de la siguiente manera: 1. La proteína gp120 viral se une a la molécula CD4 de la célula huésped, proceso conocido como acoplamiento y provoca la subsiguiente unción de los co-receptores. 2. La unión a los co-receptores provoca un cambio conformacional en gp120, lo que permite el despliegue de la proteína transmembrana vírica gp41, que expone en la región N-terminal un dominio altamente hidrofóbico, el cual se inserta en la membrana de la célula huésped, anclándose a ésta. 3. gp41 se repliega sobre sí misma, lo que arrastra al virus hacia la superficie celular, facilitando así la fusión de sus membranas. 4. La adherencia del virus es seguida por su ingreso en la célula huésped. La nucleocápside viral penetra en la célula hospedadora, y allí se desensambla liberando las cadenas de ARN, así como los tres enzimas esenciales para la replicación (retrotranscriptasa, integrasa y proteasa). 5. El enzima retrotranscriptasa comienza la transcripción inversa del ARN viral. Este enzima presenta dos dominios catalíticos, uno con un centro activo ribonucleasa y otro con un centro activo polimerasa. Aquí, el ARN de cadena simple es transcrito a una doble hélice mixta (ADN-ARN) que se dirige al centro ribonucleasa, donde el fragmento ARN es degradado, quedando un ADN de cadena simple. 6. Éste se dirige de nuevo al centro polimerasa del enzima, donde se sintetiza una hebra complementaria, resultando una doble hélice de ADN sintetizado a partir de ARN vírico. Ahora entra en acción el enzima integrasa. 7. La integrasa escinde algunos nucleótidos de ambos extremos 3´ del ADN, dando lugar a lo que se conoce como “extremos pegajosos”. Seguidamente, la integrasa transfiere el ADN al núcleo celular facilitando su incorporación al material genético de ésta. 8. El genoma de la célula hospedadora contiene ahora la información genética del VIH. Las células NK son una fuente de citosinas inmuno-rreguladoras como el IFN-γ, este último tiene una actividad anti-VIH directa, mediada por un antagonismo de la transactivación viral inducida por la proteína viral Tat. Además, el IFN-γ es importante para la activación de la respuesta inmune adaptativa. Dentro de la inmunidad innata también nos encontramos con las células dendríticas, las cuales son las principales células presentadoras de antígeno y activan la respuesta ́ inmune innata y adaptativa. Las células dendríticas son blanco de la infección por el VIH ya que expresan diversos receptores para quimiocinas, en particular, CCR5 y CXCR4 y la molécula CD4. Sin embargo, las células dendríticas pueden ayudar a controlar la infección por el VIH por medio de la producción de citosinas e IFN tipo 1 (IFN- α y β). IFN-α puede tener un efecto anti-VIH directo en la fase aguda de esta infección, bloqueando la replicación viral; además, esta citosina modula una variedad de acciones antivirales y antitumorales que activan otras células de la respuesta inmune como las células dendríticas mieloides, los monocitos, las células NK y los linfocitos T CD4+ y CD8+. En los individuos crónicamente infectados por el VIH, el IFN-α puede favorecer la apoptosis de los linfocitos T CD4+ al inducir la expresión de las moléculas TRAIL y DR5, proteínas de superficie celular que al interactuar activan la transducción de señales inductoras de apoptosis. En la respuesta inmune innata también podemos encontrar otras células de gran relevancia, que puede tener acciones contra el VIH, tanto en la respuesta innata como en la adaptativa. Estas son los linfocitos T CD8+, los cuales pueden controlar la replicación del VIH en las células infectadas por medio de dos mecanismos: 1. La actividad citotóxica clásica (adaptativa). 2. Por una respuesta antiviral no citotóxica (CD8+ T CNAR). CNAR fue descubierta en individuos asintomáticos positivos para VIH, además de presentar una potente actividad fagocitaria, estas células producen proteínas y citosinas proinflamatorias, que permiten un control del proceso infeccioso. El sistema inmunitario adaptativo Permite una respuesta inmunitaria mayor y más específica que el sistema inmunitario innato. Una de las consecuencias más importantes de la respuesta inmune adaptativa es el establecimiento del estado de memoria inmunológica, que estriba en la habilidad del sistema inmune para responder más rápida y eficazmente a microorganismos que han infectado previamente al hospedero. En la respuesta adaptativa, los linfocitos T CD8+ presentan actividad citotóxica, destruyen células infectadas por este virus y se encargan del control inicial de la infección durante la primoinfección; esta respuesta se correlaciona con la disminución en la viremia observada en los primeros meses después de la infección con el VIH. Por otro lado, encontramos los linfocitos T ayudadores (CD4+, LTh), los cuales son esenciales para el desarrollo de la respuesta inmune protectora y la memoria inmunológica de larga duración contra los microorganismos patógenos. Los LTh proveen las señales complementarias que requieren los linfocitos B para la producción de anticuerpos y los linfocitos T CD8+ para desplegar su actividad citotóxica; a esto se añade que producen las citosinas necesarias para potenciar la respuesta efectora de las principales cé lulas de la inmunidad innata como los neutrófilos, las células NK y las células dendríticas. Pero hay un problema, como ya sabemos el virus infecta principalmente a los linfocitos T CD4, por lo tanto esta respuesta no es efectiva para controlar la infección y se va perdiendo gradualmente a medida que se va dando la eliminación de estas células.  Respuesta inmune celular Inducida tras la entrada del VIH en las células diana (células T) y la síntesis de proteínas virales. Las moléculas de MHC de clase I de la superficie celular presentan los fragmentos peptídicos del VIH degradados intracelularmente para su reconocimiento por los receptores de células T (TCR) de los linfocitos T CD8+. Las células T CD8+ lisan las células infectadas por el VIH y secretan citosinas, cómo interferón-γ (IFN- γ), factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y quimiocinas tales como MIP-1 α, MIP β y RANTES, que inhiben la replicación del virus y bloquean la entrada viral en células T CD4+. El desarrollo de células T CD8+ es crucial para el control de la replicación del VIH. Esto resulta en una disminución de la viremia después de la infección primaria. En las primeras etapas de la infección, las células T CD4+ pierden su capacidad proliferativa y, por lo tanto, su contribución al control viral es menor. Durante la infección crónica, las células T CD4 + están presentes y secretan interleucina- 2 (IL-2) o citosinas, como el IFN-γ, para controlar la viremia.  Respuesta humoral Ocurre más tarde. Los componentes del sistema inmunitario que atacan a los antígenos no son las células directamente sino que son macromoléculas, los anticuerpos. Esta respuesta mediada por Linfocitos B. Durante la evolución de la infección por el VIH se induce la producción de anticuerpos neutralizantes, los cuales se unen a las proteínas virales que interactúan con los receptores y correceptores, previniendo la entrada del VIH a las células blanco. Sin embargo, durante la replicación del virus, y a la capacidad de mutación del mismo y a la presión ejercida por los anticuerpos, empiezan a aparecer mutantes virales o cepas de escape que son resistentes a la acción neutralizante de estos. ¿Por qué el sistema inmunitario no combate al VIH? Al infectar las células T CD4+, el VIH puede replicarse en las células T activadas y paralizar uno de los componentes principales del sistema inmunitario adaptativo. El VIH también puede establecer una infección latente en las células T CD4+ y permanecer invisible para las células T CD8+, por lo que la replicación del virus para generar nuevos viriones puede ocurrir con posterioridad a la infección. La mutación antigénica que afecta a los epítopos reconocidos por las células T, puede afectar a la capacidad de unión de las moléculas MHC a los péptidos virales, lo que resulta en la incapacidad de los TCR para reconocer el complejo péptido-MHC. Finalmente, el VIH es capaz de ocultarse de los anticuerpos anti- VIH mediante la expresión de glicanos no inmunogénicos sobre epítopos antigénicos clave.