resumen de genetica UAG, Apuntes de Genética Humana

¡Descarga resumen de genetica UAG y más Apuntes en PDF de Genética Humana solo en Docsity! Resumen Genética Estructura de ADN Azúcar tipo pentosa; la desoxirribosa; grupo fosfato y cuatro tipo de bases nitrogenadas. G, A, (Purinas); C, T. (Pirimidinas) Escalera helicoidal de doble hélice Azúcar – enlace fosfodiéster – Fosfato Base – puente de hidrógeno - Base ARN (Ácido ribonucleico) Compuesto de azúcares, grupo fosfato y bases nitrogenadas. El azúcar es ribosa y no desoxirribosa. En lugar de Timina -> Uracilo (que también se empareja con la Adenina) Su forma es de hebra simple y no en hebra doble (como el DNA) Hay diferentes tipos de RNA (mRNA, tRNA, y RNA polimerasa) Cromatina 1.- DNA se envuelve en proteínas Histonas -> Nucleosomas 2.- Nucleosomas se envuelven y forman -> Selenoides 3.- Los selenoides se organizan en -> Asas de CROMATINA (100kb) Mutación: Alteración de la secuencia de DNA Gen: Unidad fundamental de la herencia Expresión génica: Capacidad autorregulada de los factores de transcripción, activadores y silenciadores para generar las proteínas necesarias de acuerdo a cada tipo celular. La acetilación de la cromatina, volviéndola EUCROMATINA, la hace menos densa y fácil de transcribir. La HETEROCROMATINA, menos acetilada, es transcripcionalmente inactiva. Micro-RNA que se une a mRNA y los reducen, disminuyendo su expresión. ALELO: Abreviatura de “alelomorfo”. Diferentes formas o secuencias de DNA que puede tener un gen en una población. LOCUS: Ubicación cromosómica de un gen específico. HOMOCIGOTO: Individuo en el cual los dos alelos de un locus son iguales. HETEROCIGOTO: Individuo que tiene dos alelos diferentes en un locus. HETEROGENEIDAD DE LOCUS: Describe las enfermedades en las cuales mutaciones de diferentes locus pueden producir el mismo fenotipo patológico. HETEROGENEIDAD ALÉLICA: Describe las condiciones en las cuales diferentes alelos de un locus pueden producir una expresión variable de una enfermedad. EUPLOIDIAS: ◦ Euploide: Toda célula que contiene un múltiplo de 23 cromosomas en el núcleo. ◦ Poliploidía: Presencia de un grupo completo de cromosomas adicionales en una célula. ◦ Triploidía: 69 cromosomas en un núcleo de cada célula. (69, XXX) ◦ Tetraploidía: 92 cromosomas en cada núcleo celular. (92, XXXX) ◦ ANEUPLOIDIAS: ◦ Células que contienen cromosomas individuales ausentes o adicionales. (NO múltiplo de 23) ◦ Aneuploidía autosómica: ◦ Monosomía: Solo 1 copia de 1 cromosoma en 1 célula diploide. ◦ Trisomía: 3 copias de 1 cromosoma en 1 célula por lo demás normal. NO DISYUNCIÓN: Separación incorrecta en una de las dos divisiones meioticas. (meiosis I o II) Lo mas frecuente es que sea en la Meiosis I. MOSAICOS: Condición en donde un individuo tiene dos o más poblaciones de células que difieren en su composición genética. Aplicación: Trisomías. CLASIFICACIÓN EN EL CARIOTIPO Bandeo (Q,R,G,C): Para definir una banda en particular se requiere: número de cromosoma, símbolo del brazo , número de la región y número de la banda dentro de la región. Ej. 1p33 = banda 3, región 3, brazo corto del cromosoma 1. Sx de Cri Du Chat Deleción del brazo corto distal del cromosoma 5. Cariotipo: 46, XY, del(5p) Incidencia: 1/50,000 NV Clínica: Maullido de gato como llanto característico del niño, el cual se hace menos evidente tras los 2 años de edad, retraso mental, microcefalia, facie característica pero no distintiva. Pronóstico: Tasa de mortalidad elevada, aunque algunos sobreviven hasta la edad adulta. Retinoblastoma Tumor ocular más frecuente en la infancia. Genes afectados: RB1 (p107,p130) Existente como duplicación RB1 causa la enfermedad. 60% por mutaciones somáticas en las primeras etapas del desarrollo, 40% mutaciones heredadas, 30% mutaciones nuevas transmitidas por padre, 10% por progenitor portador. 10% portadores asintomáticos. (penetrancia reducida) Incidencia: 1/20,000 niños NV. Explicación molecular: RB1 codifica pRb -> pRb detiene a E2F -> E2F es útil en la mitosis. En alteración de pRb, E2F realiza mitosis descontroladas. Clínica: Normalmente inicia entre 3 meses después de la concepción y 4 años de edad. Casi siempre clínicamente hacia los 5 años de edad. Pronóstico: Supervivencia a 5 años del 95% en EUA. Pueden presentar Osteosarcomas, sarcomas o melanomas. Sx de Prader-Willy Deleción de las pequeñas (4Mb) bandas cromosómicas 15q11-q13 (50%); microdeleciones 15q (70%). Procedente del padre. Cariotipo: Se busca la deleción por técnica FISH. 46, XX, del(15q11-q13) Incidencia: 1/15,000 NV Clínica: Retraso mental de leve a moderado, hipogonadismo, estatura baja, obesidad, hipotonía, facie característica, pies pequeños. Pronóstico: Esperanza de vida normal si se controla la obesidad, depende también del grado de retraso mental y de los tratamientos médicos complementando sus deficiencias. Sx de Angelman Deleción de las pequeñas (4Mb) bandas cromosómicas 15q11-q13 (50%); microdeleciones 15q (70%). Procedente de la madre. Cariotipo: 46, XX, del(15q11-q13) Incidencia: 1/15,000 NV Clínica: Retraso mental grave, convulsiones, marcha atáxica, risa incontrolada. Pronóstico: Periodo de vida cercano a lo normal. Aunque no pueden vivir solas pueden desempeñarse activamente en casas con grupos y realizar tareas básicas. ALTERACIONES CROMOSÓMICAS DE LOS GONOSOMAS O CROMOSOMAS SEXUALES Inversión: Dos roturas en un cromosoma seguidas de la reinserción del fragmento en cuestión en su emplazamiento original pero en orden invertido. Paracéntrica: Inversiones que no incluyen el centrómero. Pericéntrica: Inversión que incluye el centrómero. Deleción: Rotura cromosómica y posterior pérdida del material genético. Intersticial: Dos roturas y se pierde el material genético entre ellas. Terminal: Una única rotura causante de una pérdida que incluye la punta del cromosoma. Duplicación o Trisomía parcial: Hijos de personas portadoras de una traslocación recíproca / Entrecruzamiento desigual durante la meiosis. Cromosoma en anillo o anular: Deleción de las dos puntas del cromosoma permitiendo la unión de los dos extremos. [46,X,r(X)] Isocromosoma: Cuando un cromosoma se divide a lo largo de un eje perpendicular al eje de división normal. TRISOMÍA XXY (Sx Klinefelter) Presencia de un cromosoma X extra procedente de la madre. Cariotipo: 47,XXY /// 48, XXXY /// 49, XXXXY. (Déficit mental > con cada X) Incidencia: 1/500-1,000 nacidos masculinos. Clínica: Estatura más alta de la media, brazos y piernas desproporcionalmente largos, testículos pequeños (<10ml), estériles, testosterona sérica baja, ginecomastia, discapacidad de aprendizaje y reducción de CI verbal, vello corporal escaso, masa muscular reducida. Pronóstico: Mejora con la atención médica oportuna, administrando testosterona, reduce riesgo de osteoporosis y brinda mejoría psicológica. TRISOMÍA XXX 90% se debe a una no disyunción en la madre. Cariotipo: 47,XXX. (Déficit mental > con cada X) Incidencia: 1/1,000 mujeres. Aumenta en hijos de madres “maduritas”. Clínica: Por lo general pasa desapercibido hasta que intentan tener decendencia. A veces presentan esterilidad, irregularidad mentrual o retraso mental leve. Pronóstico: Depende del número de X extras. TRISOMÍA XYY Aparece esporádicamente. Se genera en el momento de la formación de las células germinales. Cariotipo: 47,XYY. Incidencia: 1/30 en población delincuente. 1/1000 población masculina Gral. Clínica: Estatura más alta de la media, CI entre 10 y 15 puntos inferior. Pocos problemas físicos. Hiperactividad, TDA y discapacidad del aprendizaje. Pronóstico: Por lo general bueno. MONOSOMÍA X o Síndrome de Turner 60-80% ausencia del cromosoma sexual del padre durante las primeras fases de mitosis del embrión o la meiosis del padre. Cariotipo: 50% 45,X /// 30-40% mosaicismo 45,X/46,XX /// menos frec. 45,X/46,XY Incidencia: 1/2,000-3,000 niñas NV. >99% de 45,X a la concepción se pierden. Clínica: Mujeres, estatura baja proporcionada, infantilismo sexual, disgénesis ovárica, rostro triangular, cuello “alado”, pecho ancho “de escudo”, malformaciones cardiacas, en general la inteligencia es normal, infértiles. Pronóstico: Dependiente del diagnóstico y tratamiento oportuno. Diagnóstico diferencial con: Sx de Noonan Sx de Noonan Hiperactivación de la proteína tirosin fosfatasa citoplasmática SHP2, que está en el gen PTPN11. Alteración en la vía de señalización RTK/Ras GTPasa/MAPK (RTK-MaPK). Cariotipo: 46, XX Incidencia: 1/1,000-2,500 NV Clínica: Estatura corta, alteraciones esqueléticas, rasgos faciales característicos, cuello alado y cardiopatía congénita. Menos frec. Retraso psicomotor o mental, alteraciones oculares, criptorquidia. HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE I Patrón de transmisión vertical. Las enfermedades autosómicas dominantes están presentes en 1/200 individuos. Son raros los emparejamientos entre dos individuos afectados por la misma enfermedad autosómica dominante. La mayoría de las veces la descendencia afectada se produce por la unión de un progenitor no afectado con un heterocigoto afectado. a: normal A:enfermo Autosómica dominante a a Cromosoma 19, con 45 kb de longitud [18 exones y 17 intrones]. Heterocigotos 50% de los receptores funcionales. Homocigotos casi nulos receptores funcionales. Síndrome de marfan ✓ Mutación del gen FNB1, que codifica una proteína del tejido conectivo (fibrilina). ✓ Incidencia: 1/10,000 norteamericanos. ✓ Clínica: Defectos ocular (miopía), esquelético (dolicostenomelia, escoliosis, aracnodactilia) y cardiovascular (prolapso mitral, insuf mitral, ICC). ✓ Datos genéticos: Mutaciones específicas de FNB1 pueden causar diferentes enfermedades: Ectopia lentis, aracnodactilia contractural congénita. (pleiotropismo) Osteogénesis imperfecta ✓ 90% defectos del colágeno tipo 1. ✓ Incidencia: 1/10,000 individuos de todas las etnias. ✓ Clínica: Cientos de fracturas óseas o muy pocas dependiendo de la Expresión variable. Estatura baja, perdida auditiva, desarrollo anormal de los dientes, escleras azules, deformidades óseas. ✓ Datos genéticos: Existen 7 subtipos de la enfermedad. Colágeno tipo 1 formado por procolágeno 1, formado por 3 subunidades, 2 de las 3 están en el cromosoma 17 y la 3ª en el cromosoma 7. La vía de la formación del colágeno 1 tiene complicados pasos que cualquier error produciría la enfermedad. Síndrome de Ehlers Danlos ✓ Mutaciones en los genes del colágeno tipo III. ✓ Incidencia: 1/10,000 – 25,000 NV ✓ Clínica: Hiperlaxitud ligamentaria, piel que se estira, cicatrización fácil y curación de herida deficiente, pies planos, dislocación articular, dolor articular, problemas de visión. ✓ Datos genéticos: Existen diferentes tipos de SED. El S.E.D. tipo IV resulta de la heterocigosis por mutaciones en el gen COL 3A1 que altera la síntesis, secreción y estructura del colágeno tipo III. S.E.D tipo VI se observa ausencia de enlaces cruzados por deficiencia de hidroxilación de lisina debido a mutaciones del gen LOH. Cerca de 10 tipos de SED. Síndrome de Apert ✓ Mutación de los receptores del factor de crecimiento fibroblástico FGFR2. Aunque ésta alteración puede producir otras alteraciones la más conocida es el Sx. De Apert. ✓ Incidencia: 1-6/100,000 NV ✓ Clínica: Hipoplasia mediofacial, fusión de los dedos, ojos protuberantes por la escasa profundidad de las órbitas. ✓ Datos genéticos: Incluido entre los Síndromes de craneosinostosis. Síndrome de Treacher Collins ✓ Los cambios en uno de tres genes, TCOF1, POLR1C o POLR1D, pueden llevar a que se presente el síndrome de Treacher-Collins. ✓ Incidencia: 1/50,000 NV ✓ Clínica: Dismorfismo facial característico, con hipoplasia simétrica y bilateral de los huesos malares y del reborde infraorbitario (80% de los casos) y de la mandíbula (78%) (retrognatia, retrogenia), que comporta una maloclusión dental, inteligencia generalmente normal. ✓ Datos genéticos: Mutaciones en el gen TCOF1 (5q32-q33.1) que codifica para la fosfoproteína nuclear Treacle, o en los genes POLR1C (6p21.1) o POLR1D (13q12.2), que codifican para las subunidades I y III de las ARN polimerasas. ✓ La transmisión es autosómica dominante con un 90% de penetrancia y expresividad variable, incluso entre afectados pertenecientes a la misma familia. Las mutaciones en el gen POLR1C se heredan de forma autosómica recesiva. HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA I y II Fibrosis Quística ✓ Mutación en el gen CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductande regulator) ubicado en el cromosoma 7q31.2, incluye 250kb y contiene 27 exones que codifican una proteína de 1,480AA y 168kDa. ✓ Incidencia: 1/5,000 NV españoles. 1/25 en general es portador. ✓ Clínica: íleo meconial, insuf pancreática exócrina, IRA recurrente, bronquiectasias de lóbulos superiores, poliposis nasal, Alcalosis hipoclorémica sin vómitos. Mucosas espesas, retraso en el crecimiento. ✓ Datos genéticos: El diagnóstico se da al demostrar la mutación en ambos alelos (homocigoto o heterocigoto compuesto) ✓ Deficiencia galactosa-4-fosfato epimerasa Anemia de Fanconi ✓ Desaparición progresiva de las células sanguíneas por inestabilidad cromosómica y defectos en la reparación de los mismos. Se diagnostica poco. ✓ Incidencia: 1/350,000 NV. ✓ Clínica: Pancitopenia, escoliosis, hiper/hipo pigmentación de la piel, sordera, hipoplasia renal, estatura baja, microcefalia, hipogonadismo, retraso mental, bajo peso al nacer. ✓ Datos genéticos: Aproximadamente 13 genes pueden producir Anemia de Fanconi FANCA, FANCB, FANCC… en diferentes locus (16q24.3 / Xp22.31 / 9q22.3 / 9p13 / 11p15 entre otros) HERENCIA MENDELIANA LIGADA A X DOMINANTE Y RECESIVA Diferencias entre enfermedades ligadas al x: dominante y recesivo Dominante ligada a X: Un gen anormal en el cromosoma X puede causar una enfermedad dominante ligada al sexo. La herencia dominante ocurre cuando un gen anormal de uno de los padres puede causar la enfermedad, aunque un gen compatible del otro padre sea normal. El gen anormal domina el par genético. Recesiva ligada a X: Ambos genes compatibles deben ser anormales para producir la enfermedad. Si sólo un gen del par es anormal, la enfermedad no se presenta o es leve. Alguien que tenga un gen anormal, pero no los síntomas, se denomina portador. Los portadores les pueden transmitir los genes anormales a sus hijos. Lionización: Inactivación temprana y aleatoria de un cromosoma X en mujeres. Compactado en forma de heterocromatina se vuelve transcripcionalmente inactivo. Hemofilia ✓ Causa: Mutaciones en el gen del Factor VIII (Hemofilia A) o IX (Hemofilia B). ✓ Incidencia: Tipo A 1/6,000 NV. Tipo B 1/30,000 NV. ✓ Clínica: Hemorragias a diferentes niveles. ✓ Datos genéticos: En el caso de la Hemofilia A el defecto más habitual es un gran cambio, llamado inversión del intrón 22. Pero el defecto se puede deber también a mutaciones puntuales, deleciones, inserciones. En el caso de la Hemofilia B los errores se deben también a mutaciones puntuales, deleciones o inserciones. RECESIVA LIGADA A X Distrofia muscular de duchenne (DMD) y Becker (DMB) ✓ Causa: Mutación en el gen DMD en el Xp21.2 (gen humano más grande conocido) codifica la distrofina, que se expresa en la células musculares. ✓ Incidencia: DMD 1/3,300 nacido varón; DMB 1/18,000-31,000 varones. ✓ Clínica: Retraso de la marcha, funciones congnitivas alteradas, marcha imposible entre los 10 y 12 años, escoliosis, cardiopatía, insuficiencia respiratoria restrictiva. Muerte cerca de los 18 años. DMB es más leve y pueden llegar a los 35 años. A los 15 años puede haber deficiencia motora proximal. ✓ Datos genéticos: DMD 60% tienen deleciones en el gen de la distrofina. 5% duplicaciones grandes. RECESIVA LIGADA A X Síndrome de hunter (MPS II) ✓ Causa: Falta de enzima iduronato sulfatasa. Aumento de mucopolisacaridos en diferentes tejidos del cuerpo causando daño a los mismos. ✓ Incidencia: 1/100,000 varones. ✓ Clínica: Agresivos, hiperactividad, deterioro mental, rasgos faciales toscos, sordera, hipertricosis, macrocefalia. ✓ Datos genéticos: RECESIVA LIGADA A X. Incontinencia Pigmentaria ✓ Causa: Mutaciones familiares (10-25%) o de novo (>50%) en un gen modulador esencial del factor nuclear kB IKBKG (antes llamado NEMO). En el 80 % de los casos el defecto subyacente implica una deleción de entre 4 y 10 exones. ✓ Incidencia: 1-9/1,000,000. Proporción mujer:hombre 20:1 ✓ Clínica: Alteraciones cutáneas, dentarias, alopecia y distrofia ungueal. Ocasionalmente afecta retina y SNC. I.- Vesicopustuloso II.- Verrugoso III.- Hiperpigmentado IV.Hipopigmentado ✓ Datos genéticos: DOMINANTE LIGADA A X Displasia ectodérmica hipohidrótica ✓ Causa: Mutación en la vía de señalización del factor nuclear , NF-kB, que intervienen en la morfogénesis ectodérmica: EDA activa EDAR y utiliza EDARADD como un adaptador para activar dicha vía. ✓ Incidencia: 1/5,000-10,000 NV ✓ Clínica: Hipotricosis, hipohidrosis, hipodoncia. Puente nasal bajo, frente grande, regulación deficiente de la temperatura, visión deficiente. ✓ Datos genéticos: tres genes implicados hasta la fecha: EDA en Xq12-q13.1, EDAR en 2q11-q13 y EDARADD en 1q42.2-q43) y con tres patrones de herencia distintos: AUTOSÓMICA DOMINANTE, AUTOSÓMICA RECESIVA Y LIGADA A X (GEN EDA). Síndrome de x frágil ✓ Causa: Aumento inestable del número de repeticiones en un triplete CGG presente en el gen FMR1. Número normal 5-40 repeticiones. 59 -200 sin inestables y pueden expandirse a una mutación >200 con la consecuente hipermetilación e inactivación del gen. ✓ Incidencia: 1/4,000 varones; 1/800 portadoras; 1/5,000 portadores NV ✓ Clínica: Retraso mental variable, hiperactividad, ansiedad, humor inestable, dismorfia cráneo facial, cara alargada, orejas grandes, pies planos, laxitud articular, macrogenitalismo, estrabismo. ✓ Datos genéticos: El gen FMR1 se encuentra localizado en el cromosoma X (locus Xq27.3) Rasgo dominante ligado a X. Segunda alteración cromosómica más frecuente (1° Sx Down). HERENCIA NO TRADICIONAL O NO CLÁSICA DIFERENCIAS ENTRE ADN NUCLEAR Y MITOCONDRIAL NARP – Síndrome de Leigh ✓ Mutación del DNAmt 8993T>G (MTATP6) que codifica para la subunidad ATPasa 6. Resultando en un cambio del aminoacido de leucina156 a arginine (L156R) que condiciona una alteración severa en la síntesis de ATPmt que lleva a muerte celular a órganos altamente dependientes del metabolismo de fosforilación oxidativa. o Mutations in the MT-ATP6 gene cause neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa. ✓ Incidencia: 1/12,000 (NARP) y 40,000 personas (Leigh) ✓ Clínica: Retinitis pigmentaria, nistagmo, ceguera, debilidad muscular proximal, retraso en el desarrollo, atrofia del tracto corticoespinal, demencia, sordera, convulsiones, ataxia, neuropatía sensitiva. ✓ Datos genéticos: Autosómica recesiva, ligada al cromosoma X, o herencia materna. MERRF – Epilepsia mioclónica con fibras rojas rugosas ✓ Se debe sobre todo a una mutación del gen que codifica el t-ARN de la lisina por un cambio de bases en la posición 8344 de la cadena pesada. Este cambio produce una disfunción del complejo V de la cadena respiratoria. ✓ The m8344A>G mutation accounts for approximately 80 to 90% of cases and m8356T>C accounts for many of the remaining MERRF cases. ✓ Incidencia: 1/100,000 personas ✓ Clínica: Epilepsia, demencia, ataxia y miopatía. ✓ Datos genéticos: DNAmt heteroplásmico, por lo tanto tiene una expresión muy variable. Distrofia miotónica patrón de herencia ✓ Tipo 1 conocida como la Enf. Steinert, mutación del gen DMPK en el cromosoma 19. ✓ Incidencia: 1/8,000 adultos. Tipo 2 conocida como PROMM 1 cada 100,000 NV. ✓ Clínica: Debilidad muscular, miotonía, arritmas cardiacas, disnea, asthenia, hypersomnia, catarata, alopecia, retraso mental, dislalia, infertilidad, diabetes. ✓ Datos genéticos: Este gen tiene en su versión normal entre 5 y 37 repeticiones de una secuencia de 3 nucleótidos (CTG). Cuando las repeticiones se encuentran entre 38 y 49 se lo llama un estado de pre-mutación y se corre el riesgo de tener un hijo afectado. Por encima de las 50 repeticiones es casi invariable la presentación de algún síntoma de la enfermedad. Ataxia de Friedreich patrón de herencia ✓ Autosomal recessive neurodegenerative disease, is the most common of the inherited ataxias. Gene that is mutated in this condition, FRDA. Mutations of the frataxin gene on chromosome 9 (X25 at 9q13) ✓ Incidencia: 1/50,000 vivos. 1/120 europeos son portadores. ✓ Clínica: Dislalia, hipopalestesia, hipoacusia, nistagmus, ataxia, hipotonía, hiporeflexia, escoliosis. ✓ Genética: Most patients are homozygous for expansions of a GAA triplet repeat within intron 1 of this gene. Normal alleles have between 7 and 22 repeats, whereas the range in affected patients is 200 to 900 copies. Premutación o Inestabilidad propia del rango 40 – 100 repeticiones de ciertos genes. Lo que no produce una enfermedad pero puede condicionar una expansión explosiva, llegando a causar una mutación completa. Anticipación o Algunas enfermedades genéticas parecen tener una edad de inicio inferior o una expresión más grave en las generaciones más recientes de una genealogía. Consecuencias de una impronta genómica La mutación en la descendencia tiene efectos fenotípicos distintos según que el transmisor sea el parental masculino o el femenino. ◦ PRADER WILLY ◦ ANGELMAN ◦ DELECIÓN DE UNA PARTE DEL 15q El individuo normal solo tendría una copia transcripcionalmente activa del gen. Mosaicismo General Cuando la mutación solo afecta a las gónadas y las únicas células mosaico sean las germinales. Las células sanguíneas del portador se observan en el cariotipo normal. Disomia Uniparental Trastorno en el cual una persona hereda dos copias de un cromosoma de un progenitor y ninguna del otro. Cuando se heredan dos copias del cromosoma 15 materno se produce Síndrome de Prader Willi porque en la región crítica no hay genes paternos activos. A la inversa cuando se heredan dos copias del cromosoma 15 paterno se produce el Síndrome de Angelman. Otro ej. hemofilia A trasmitida por un padre a su hijo varón, quien heredó los cromosomas X e Y de su padre sin ninguna contribución materna.