Influencia de la constante dielectrica en la solubilización del Diazepam, Resúmenes de Psicología

¡Descarga Influencia de la constante dielectrica en la solubilización del Diazepam y más Resúmenes en PDF de Psicología solo en Docsity! REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIAS QUIMICO—FARMACEUTICAS INFLUENCIA DE LA CONSTANTE DIELECTRICA EN LA SOLUBILIZACION DEL DIAZEPAM *María Cristina Neira O. *Fernando Jiménez M. **Luisa Fernanda Ponce de León L INTRODUCCION Uno de los problemas más frecuentes en la formulación de vehículos far- macéuticos lo constituye la baja solubilidad de los principios activos en aque- llos solventes de uso corriente. La manera más simple de abocar este inconveniente es tratar de solubi- lizar el principio activo no hidrosoluble, por alguno de los distintos métodos disponibles para ello como el empleo de agentes tensioactivos, cosolvencia, complejación, etc., o recurriendo a la formulación de sistemas heterodisper- sos lo que conlleva problemas mayores en la estabilidad y lirnita las vías de administración. Como una posible solución a los inconvenientes anteriores, se ideó este proyecto con el fin de establecer una técnica lógica y ordenada que permita la adecuada formulación de vehículos que constituyan soluciones verdaderas. II, REVISION BIBLIOGRAFICA 1. Reseña bibliográfica del Diazepam El Diazepam, conocido medicamento tranquilizante, corresponde quími- camente al 7-cloro-1,3- dihidro-1-metil-5- fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona; es oficial en la U.S.P. XIX (1), la cual lo describe como “Polvo cristalino Estudiantes de tesis. Profesora asistente — Departamento de Farmacia. 37 REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIAS QUIMICO-FARMACEUTICAS blanco amarillento, prácticamente inodoro; poco soluble en alcohol y franca- mente soluble en cloroformo”. En ella además se hace mención del producto inyectable como “Solución estéril de Diazepam en un medio adecuado con un contenido de 10 mg en 2 ml y un pH de 6.2 a 6.9”. En la actualidad, no existe información bibliográfica en cuanto a su valor cuantitativo de solubilidad en agua u otro solvente, como tampoco para su constante de basicidad o su estabilidad en diferentes medios (2,3). En 1969 Takacsi y Nagi (4) produjeron soluciones inyectables de Diaze- pam de 5 mg por ml en soluciones de glicofurol al 50% en peso. En 1970 Cartensen (5) obtuvo una concentración de Diazepam de 5 mg por ml, utili- zando el sistema polietileno glicol 400 y agua (9:1) peso a volumen; poste- riormente el mismo investigador (6) mantuvo esta concentración en un ve- hículo de polietileno glicol 400-alcohol del 95%-agua (60:15:25) en peso. 2. Constante dieléctrica En los estudios de la solubilidad de una sustancia en un medio dado, es necesario considerar los efectos químicos (tales como reacciones de neutrali- zación ácido-base interpretadas bajo la teoría de Lewis), estructurales (como presencia de grupos hidrofilos y/o lipofilos y balance de los mismos) y eléc- tricos (momento dipolar, constante dieléctrica, fuerzas de Van Der Walls, de London, electrotáticas, etc.) que conducen a las interacciones mutuas en- tre el soluto y el disolvente. Como todos estos fenómenos se encuentran inter-relacionados y sus efec- tos convergen hacia las manifestaciones eléctricas, el evaluar estas últimas permitirá resolver en gran parte el problema de la incorporación de sólidos a formas líquidas. Para que un soluto se disuelva en un líquido, es necesario que el segundo disgregue las moléculas del primero y facilite de esta manera su solvatación; este proceso depende tanto de la constante dieléctrica (D) del solvente como de la polaridad de las moléculas del soluto y el disolvente. A mayor carácter polar del soluto, mayor fuerza de atracción entre sus moléculas y por lo tanto mayor resistencia a la disgregación; matemática- mente la atracción se expresa por la ecuación de Coulomb: - 4 4 E z a) Siendo F la constante de atracción o repulsión en dinas, existente entre dos partículas con cargas q, y q» respectivamente, que se encuentran separa- das una distancia de r cm. Se ha demostrado experimentalmente que para disminuir F es necesario recurrir al empleo de solventes de alta D y esto implica que la fuerza de 38 REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIAS QUIMICO-FARMACEUTICAS TABLA I DETERMINACION DE LA SOLUBILIDAD DEL DIAZEPAM EN AGUA A PARTIR DE DOS TAMAÑOS DE PARTICULA DIFERENTES Especificación Cristales Pulverizado Diámetro medio (micras) Aritmético (da) 48.25 4.55 De superficie (ds) 60.60 6.10 De volumen (dv) 33.50 7.45 De volumen superficie (dvs) 102.00 11.10 Superficie específica Por unidad de peso (Sw) 128.0 em? lg 1180.0 cm 218 Por unidad de volumen (Sv) 588 cm? Jem 5410.0 cm*/g Solubilidad del diazepam Se Sp 44.40 44.50 43.60 43.90 (ug/ml) 39.00 39.65 39.80 40.15 40.20 44.80 Promedio + 20 41.40 + 4.85 42.60: 4.98 ños de partícula diferentes, cuyas características micromeríticas determina- das por microscopía se encuentran en la misma tabla. A pesar de que Sp es ligeramente mayor que Sc, sólo se podría afirmar que la reducción del tamaño de partícula aumenta la solubilidad del Diaze- pam, si se comprobara que los resultados corresponden a muestras diferentes. Recurriendo al método del t student se concluyó que desde un punto de vis- ta estadístico, no hay razón para considerax*los resultados diferente», por consiguiente, con un nivel del 99% de confianza los resultados pueden consi- derarse pertenecientes a la misma muestra. La solubilidad del Diazepam en los solventes puros se ilustra comparati- vamente en la figura 1 y los resultados obtenidos en algunos vehículos de uso peroral se muestran en las figuras 2 y 3. Se dedujo como modelo matemático que la solubilidad del Diazepam en soluciones de Sacarosa, se pueden expresar como: S= Soc 471442 (5) en donde S corresponde a la solubilidad (1g/ml), alcanzada en una solución acuosa de sacarosa de composición Az (gramos de sacarosa/100 ml de solu- ción) y So la solubilidad del Diazepam en agua. 41 REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIAS QUIMICO-FARMACEUTICAS FIGURA 1 SOLUBILIDAD COMPARATIVA DEL DIAZEPAM A 20 *C EN ALGUNOS SOLVENTES PUROS D = CONSTANTE DIELECTRICA El > E Y zo 2 A 20 154 2 2 1.0 z 3 Ej E EE 3 A go El on E e Za Sa SS 3 2 25 3 21 2 2 =a 2 0.2 3 3 BO A 3 2 A a 00 Ll Solvente De igual forma, en soluciones acuosas de sorbitol la solubilidad S del Diazepam se puede expresar: S= 65.916 e2-250% (6) siendo B el porcentaje (P/V) de sorbitol y 30% < B < 70%. Las ecuaciones (5) y (6) —expresando S en g/ml— deben utilizarse con un criterio adecuado. Lo anterior tiene su fundamento en el hecho de que el vehículo empleado para disolver el Diazepam, es de por sí una solución en agua de un compuesto de limitada solubilidad. Debe esperarse entonces, que dichas ecuaciones tengan un ámbito de validez, el cual se extiende hasta don- de la concentración de sacarosa o sorbitol se acerca a su límite de solubilidad. En dicho intervalo, el comportamiento del vehículo con respecto al Diaze- pam es el mismo, pero a medida que se vaya alcanzando la saturación, se pre- sentarán otros fenómenos que por interacción, resultarán en una disminución de la solubilidad del Diazepam. 42 REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIAS QUIMICO-FARMACEUÚTICAS FIGURA 2 SOLUBILIDAD DEL DIAZEPAM EN SOLUCIONES ACUOSAS DE SORBITOL s (48/m1) 300: 20 40 60 SORBITOL % PESO A VOLUMEN FIGURA 3 SOLUBILIDAD S DEL DIAZEPAM EN SOLUCIONES. ACUOSAS DE SACAROSA A 20"C Ss 1 (ug/ml) 350 so] / m / 200 150 / 100 a 50 o _—— SACAROSA % so 60 PESO A VOLUMEN 43 REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIAS QUIMICO-FARMACEUTICAS FIGURA 5a SOLUBILID AD (S) DEL DIAZEPAM EN MEZCLAS BINARIAS DE ALCOHOL-AGUA A 20”C s (mg/ml) / 20 / 15- so! / o 20 40 60 80 100 alcohol % en peso FIGURA 5b LOGARITMO DE LA SOLUBILIDAD S DEL DIAZEPAM (mg/ml) CONTRA EL% EN PESO DE ALCOHOL EN LA MEZCLA LogS 1.2 0.6 0.0 o 25 50 75 100% Alcohol % en peso 46 REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIAS QUIMICO-FARMACEUTICAS 4. Diseño de mezclas de solventes Para la elaboración de posibles vehículos, se seleccionaron cinco solven- tes básicos a saber: polietileno glicol 400, propileno glicol, alcohol bencílico, alcohol etílico comercial y agua. Las posibles combinaciones de éstos for- mando sistemas binarios y ternarios pudo calcularse por medio de la ecuación: n! "0, = r!(n—r)! Si consideramos además, que cada uno de los constituyentes pudo estar entre 1 y 99 en los sistemas binarios y entre 1 y 98 en los ternarios, el núme- ro de vehículos posibles es tan elevado que resultaría prácticamente imposi- ble determinar la constante dieléctrica de cada uno de ellos. Por esta razón, se optó por elaborar mezclas seleccionadas al azar y deter- minar su lectura en el oscilómetro para luego hallar D por interpolación en la curva de calibración. Como se conocía la composición de la mezcla se calcu- laba la D según la ecuación (4) y por último se evaluaba la desviación teórico práctica de acuerdo al porcentaje de desviación (mE) dado por: D — 0 E = 2 De en la que D, representa la constante dieléctrica calculada y D, la constante dieléctrica experimental. x 100 (11) FIGURA 6a DIAGRAMA DE FASES PARA EL SISTEMA: ALCOHOL BENCILICO-POLIETILENO GLICOL (400)-AGUA 100 % polietileno glicol VAVAVAVAVAYAS E PIN, NX PANAS IININSOS NIN IN IS IENN, 100% alcohol bencilico 100 % agua 47 REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIAS QUIMICO-FARMACEUTICAS FIGURA 6b RELACION ENTRE LA CONSTANTE DIELECTRICA APARENTE Y EL DIAGRAMA DE FASES DEL SISTEMA 100 % Polietilenoglicol 100 % alcohol bencílico 100 % agua FIGURA ?7a. DIAGRAMA DE FASES PARA EL SISTEMA: ALCOHOL BENCILICO-PROPILENO GLICOL- AGUA 100% propileno glicol BALA AÑABA BESARA LLL ARERRARA AGD 100% alcohol bencílico 100% agua 48 REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIAS QUIMICO-FARMACEUTICAS FIGURA 11 CONSTANTE DIELECTRICA APARENTE PARA LAS MEZCLAS DE PROPILENO GLICOL- ALCOHOL BENCILICO-POLIETILENO GLICOL 400 100 % propileno glicol 100 % alcohol bencílico 100% polietileno glicol FIGURA 12 CONSTANTE DIELECTRICA APARENTE PARA LAS MEZCLAS DE PROPILENO GLICOL- POLIETILENO GLICOL 400.ALCOHOL DEL 95 % EN PESO 100 % propileno glicol 100% polietileno glicol 100 % etanol 51 REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIAS QUIMICO-FARMACEUTICAS Los resultados experimentales se ajustaron a los valores calculados según la ecuación (4) con una desviación máxima del 2.5 % y esto facilitó en parte, la elaboración de los diagramas correspondientes, algunos de los cuales se presentan en las figuras 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12. Estas son representaciones similares a los sistemas ternarios convencionales en los cuales están señaladas las mezclas de dos o tres componentes que presentan una constante dieléctri- ca calculada, igual a la señaladas por la línea continua. Para la determinación de las constantes dieléctricas teóricas de las mez- clas de solventes, se desarroliaron las ecuaciones que se presentan a continua- ción, en la tabla, expresando la composición en peso y utilizando las constan- tes dieléctricas experimentales de los solventes puros. Como convención para la Tabla II se utilizó: AW = Agua PEG (400) = Polietileno glicol (400) AE = Alcohol etílico AB Alcohol bencílico PG Propileno glicol que representan el porcentaje en peso del componente en el sistema. TABLA II ECUACIONES PARA EL CALCULO DE LA CONSTANTE DIELECTRICA APARENTE EN SISTEMAS BINARIOS Sistema Ecuación Alcohol bencílico-agua D= 0.673 AW +13.10 Alcohol etílico-agua D= 0.554 AW + 25.05 Propileno glicol-agua D = 0.484 AW + 32.00 Polietileno glicol 400-agua D=0.613 AW + 19.10 Alcohol etílico-alcohol bencílico D=0.119AE +13.10 Propileno glicol-alcohol bencílico D=0.189PG +13.10 0.060 PEG + 13.10 0.070PG + 25.05 0.059 AE + 19.10 0.129PG + 19.10 Polietileno glicol 400-alcohol bencílico D Propileno glicol-alcohol etílico D Polietileno glicol 400-alcohol etílico D Polietileno glicol 400-propileno glicol D 5. Relaciones entre solubilidad y la constante dieléctrica 5.1 En el sistema dioxano-agua La figura 13, representa el comportamiento de la solubilidad del Diaze- pam a 20”C, en función de la constante dieléctrica de las mezclas dioxano- 52 REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIAS QUIMICO - FARMACÉUTICAS agua. Aplicando el procedimiento de mínimos cuadrados, se obtiene para la recta, un coeficiente de correlación de 0.991, ajustándose los resultados a la expresión matemática: Log S = 2.919 — 0.05456 D (12) De esta relación se deduce que entre la solubilidad (S) del Diazepam (mg/ml) y la constante dieléctrica del sistama dioxano-agua (D), a 20”C, exis- te una relación exponencial de la forma: S = 829.838 e 700-1257 D) (13) 5.2 En el sistema alcohol-agua Una vez determinado el comportamiento de la solubilidad del Diazepam en función de la constante dieléctrica del sistema dioxano-agua, se estudió el comportamiento de la solubilidad del Diazepam en función de la constante dieléctrica del sistema alcohol-agua, debido a la toxicidad que el dioxano presenta en la formulación de productos farmacéuticos para uso humano y veterinario. El cambio de sistema de solubilización permitió, además, com- FIGURA 13 SOLUBILIDAD DEL DIAZEPAM (mg/ml) COMO FUNCION DE LA CONSTANTE DIELECTRICA DEL SISTEMA DIOX ANO-AGUA Log S 2.0 . Se 1.0 0.0 . —1.0 DS Sa —2.0 o 10 20 30 40 50 so 70 80 CONSTANTE DIELECTRICA (20”C) 53 REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIAS QUIMICO-FARMACEUTICAS En el sistema sacarosa-agua la constante dieléctrica resultante se puede expresar en términos del porcentaje de sacarosa (AZ) según: D= 0.4643 AZ + 0.8036 W D — 0.8036 W = 14 AZ 0.4643 (4) para W = % agua en peso. Al reemplazar la ecuación (14) en (5) se obtiene: S= So e0:080 D- 6.428 w (15) la cual constituye una relación empírica que expresa matemáticamente la relación existente entre la solubilidad del Diazepam y la constante dieléctrica del sistema de sacarosa-agua, que se propone para futura comprobación. De manera. similar, al tener el sorbital U.S.P. una constante dieléctrica de 60 a 20”C (18) y siendo el desplazamiento de éste igual a 0.75 ml/g, se obtie- ne que la solubilidad del Diazepam como función de la constante dieléctrica del sistema sorbitol-agua se puede expresar así: S= 61.824 e0-051D - 4.066 W) (16) para 40 < W < 70 porcentaje de agua peso a peso y S en 4g/ml y que consti- tuye también una ecuación empírica sujeta a modificación luego de un análi- sis experimental posterior. 6. Bases para la formulación de posibles vehículos El hecho de que el Diazepam se presente en forma de dosificación de 2,5 y 10 mg, ayuda a delimitar el intervalo dieléctrico utilizable entre 13 y 40 si se desea solubilizar dichas cantidades en 1 ml de vehículo (figura 15a). Sin embargo, si se proporcionan las mismas cantidades, solubilizadas en 2 0 5 ml de vehículo, puede ampliarse el intervalo aprovechable a valores de constante dieléctrica menores o iguales a 60 y en este caso debe recurrirse a las gráficas (15a) y (15b) para determinar el requerimiento dieléctrico del Diazepam que proporcione la dosificación deseada. Para solubilizar 10 mg de Diazepam en 1 ml de vehículo, se puede preveer una restricción al contenido de agua en la formulación, teniendo en cuenta las siguientes consideraciones: a) El máximo valor de la constante dieléctrica es 40. b) Si se expresa la ecuación (4) como: 40 = 0.8036 W + 0.01 D, C, 56 REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIAS QUIMICO-FARMACEUTICAS FIGURA 15a DETERMINACION DE LA CONSTANTE DIELECTRICA APARENTE NECESARIA PARA LA FORMULACION DEL DIAZEPAM C= Dosis/ml Log C N 0.8 NX N 0.6 0.4 0.2 0.0 35 40 45 50 55 CONSTANTE DIELECTRICA en la que D, puede ser la constante dieléctrica de un solvente puro C o la re- sultante de mezclar i componentes, se llega a: (40 —D)x 100 W= "80.36 —D para W = % de agua en peso. c)' El mínimo valor que puede tomar D; es 13.11 en el caso en que el com- ponente C sea exclusivamente alcohol bencílico. d) El máximo valor que puede tomar D, es 31.98 si el componente C es propileno glicol únicamente. e) El agua por consiguiente, estará restringida en la formulación al intervalo 16.6 % a 40.0 % en peso. Se observa en todos los resultados obtenidos, que los solventes utilizados facilitan la incorporación del Diazepam al agua, pero como la solubilidad en 57 REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIAS QUIMICO-FARMACEUTICAS FIGURA 15b INTERVALOS DIELECTRICOS UTIL ABLES SEGUN LA FORMA DE DOSIFICACION DEL DIAZEPAM DIAZEPAM (mg/ml. 1 1 1 7.50 5.00 2.50 i 0.00 - o 10 20 30 40 30 60 70 80 CONSTANTE DIELECTRICA (20*C) una mezcla de solventes, no es solamente el resultado aditivo de la solubili- dad en cada uno de los participantes, debe seguirse una secuencia lógica para la selección de los componentes del vehículo. En principio se recurrirá a las gráficas 15a y 15b para determinar el requerimiento dieléctrico del vehículo solvente, de acuerdo a la cantidad en mg/m! de Diazepam que se desee solu- bilizar. Luego, utilizando las figuras 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12, se localizan den- tro de la zona de miscibilidad, las posibles combinaciones que den requeri- miento dieléctrico apropiado. Dentro de todas las posibilidades existentes, se selecciona el vehículo definitivo teniendo en cuenta otros criterios tales como estabilidad, vías de administración, biodisponibilidad, costos, etc., que están fuera de los objetivos de este trabajo. V. CONCLUSIONES 1. La solubilidad del Diazepam es una función exponencial de la constante dieléctrica del solvente en que se encuentre. 58