Ciclo Celular: Fases, Reguladores y Consecuencias en el Cáncer, Apuntes de Biología

¡Descarga Ciclo Celular: Fases, Reguladores y Consecuencias en el Cáncer y más Apuntes en PDF de Biología solo en Docsity! lOMoARcPSD|13613011 lOMoARcPSD|13613011 1. DESCRIBE LAS ETAPAS DEL CICLO CELULAR El ciclo celular puede pensarse como el ciclo vital de una célula. Es decir, es la serie de etapas de crecimiento y de desarrollo que experimenta una célula entre su “nacimiento” (formación por división de una célula madre) y su reproducción (división para hacer dos nuevas células hijas). Fases del ciclo celular Para dividirse, una célula debe completar varias tareas importantes: debe crecer, copiar su material genético (ADN) y dividirse físicamente en dos células hijas. Las células realizan estas tareas en una serie de pasos organizada y predecible que conforma el ciclo celular. El ciclo celular es un ciclo, y no un camino lineal, porque al final de cada ronda las dos células hijas pueden iniciar el mismo proceso exacto otra vez desde el inicio. En las células eucariontes, o células con un núcleo, las etapas del ciclo celular se dividen en dos fases importantes: la interfase y la fase mitótica (M). •Durante la interfase, la célula crece y hace una copia de su ADN. •Durante la fase mitótica (M), la célula separa su ADN en dos grupos y divide su citoplasma para formar dos nuevas células. Interfase Entremos al ciclo celular justo cuando se forma una célula por división de su célula madre. ¿Qué debe hacer ahora esta célula recién nacida si desea seguir su vida y dividirse? La preparación para la división sucede en tres pasos: •Fase G1. Durante la fase G1, también llamada fase del primer intervalo, la célula crece físicamente, copia los organelos y hace componentes moleculares que necesitará en etapas posteriores. •Fase S. En la fase S, la célula sintetiza una copia completa del ADN en su núcleo. También duplica una estructura de organización de microtúbulos llamada centrosoma. Los centrosomas ayudan a separar el ADN durante la fase M. •Fase G2 Durante la fase del segundo intervalo, la célula crece más, hace proteínas y organelos, y comienza a reorganizar su contenido en preparación para la mitosis. La fase G2 termina cuando la mitosis comienza. Las fases G1 y G2 se conocen en conjunto como interfase. El prefijo inter significa entre, lo cual refleja que la interfase ocurre entre una fase mitótica (M) y la siguiente. lOMoARcPSD|13613011 4.DESCRIBE LOS PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR Las Cdk, ciclinas y APC/C son reguladores directos de las transiciones del ciclo celular, pero no siempre están al mando. Por el contrario, responden a las señales que provienen de dentro y fuera de la célula. Estas señales influyen sobre la actividad de los reguladores centrales para determinar si la célula avanza en el ciclo celular. Las señales positivas, como los factores de crecimiento, típicamente aumentan la actividad de las Cdk y ciclinas, mientras que las negativas, como el daño al ADN, generalmente disminuyen o bloquean la actividad. A modo de ejemplo, veamos cómo el daño del ADN detiene el ciclo celular en G1. El daño del ADN puede suceder, y sucederá, en muchas células del cuerpo humano durante la vida de una persona (por ejemplo, debido a los rayos UV del sol). Las células deben ser capaces de hacer frente a este daño, reparándolo si es posible y previniendo la división celular si no es posible. Una proteína llamada p53 es clave en la respuesta al daño del ADN, es un famoso supresor tumoral a menudo descrito como "el guardián del genoma “El p53 trabaja en múltiples niveles para asegurar que las células no transmitan su ADN dañado a través de la división celular. Primero, detiene el ciclo celular en el punto de control G1 al activar la producción de las proteínas inhibidoras de Cdk (CKI). Las proteínas CKI se fijan a los complejos Cdk-ciclina y bloquean su actividad (ve el diagrama siguiente), ganando tiempo para la reparación del ADN. El segundo trabajo de p53 es activar las enzimas de reparación del ADN. Si el daño al ADN no es reparable, p53 desempeñará su tercer y último papel: activar la muerte celular programada para que el ADN dañado no sea transmitido. Al asegurar que las células no se dividen cuando su ADN está dañado, p53 previene que las mutaciones (cambios en el ADN) se transmitan a las células hijas. Cuando p53 está defectuoso o ausente, las mutaciones se acumulan rápidamente, lo que puede conducir al cáncer. De hecho, de todo el genoma humano completo, p53 es el gen que está mutado con mayor frecuencia en los cánceres. p53 y la regulación del ciclo celular son los temas principales de estudio de los investigadores que trabajan en nuevos tratamientos contra el cáncer. 5.CONOCE LAS ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN CÁNCER LAS ETAPAS DEL CANCER SEGÚN LA BASE GÉNÉTICA Y MOLECULAR. El cáncer es una de las principales causas de muerte en el mundo, contribuyendo a casi una de cada cuatro muertes. Afortunadamente, se siguen haciendo progresos en el conocimiento de esta enfermedad y las expectativas de vida para muchos pacientes con cáncer han aumentado constantemente en las últimas décadas. EL CICLO CELULAR DURANTE EL DESARROLLO DEL CÁNCER El ciclo celular es una serie de rutas de señalización bioquímica que llevan a las células al crecimiento y la proliferación. Este proceso, que implica la duplicación de ADN durante la mitosis y la división de la célula a través de la citocinesis, da como resultado dos células hijas idénticas. La división celular normal tiene cuatro fases discretas conocidas como M, G1, S y G2. En medio de cada una de estas fases se controlan estrictamente los bloqueos moleculares conocidos como puntos de control que regulan el paso a través de la división celular. lOMoARcPSD|13613011 Esta serie de eventos coordinados controla la proliferación, el desarrollo y el mantenimiento de las células en un organismo. El crecimiento y la muerte de las células eucariotas están estrictamente controlados. Las células utilizan señales extracelulares para regular la velocidad y la ubicación de la división. Además, si se produce daño grave en el ADN, las células normales pueden desencadenar la apoptosis, o la muerte celular regulada. Por el contrario, las mutaciones pueden proporcionar un mecanismo que permite a las células pasar por alto los puntos de control del ciclo celular e inhibir la apoptosis, dando lugar al cáncer. En las células cancerosas, la mitosis puede producirse continuamente, generando una sobreabundancia de células que acaben formando tumores y propagarse por todo el cuerpo. PROTEÍNAS SUPRESORAS DE TUMORES Y ONCOGENOS Hay muchas teorías que explican cómo una célula sana puede llegar a ser cancerosa. En general, la mayoría de las células cancerosas parecen resultar de mutaciones en los genes que controlan el crecimiento celular. Estas mutaciones conducen a la ganancia o pérdida de importantes funciones proteicas, a la desestabilización de la célula y, finalmente, al desarrollo del cáncer. Los proto-oncogenes son un grupo de genes que codifican proteínas que regulan el crecimiento y la división celular. Durante los primeros pasos de desarrollo del cáncer, una mutación o combinación de múltiples mutaciones puede conducir a la conversión de un proto-oncogén en un oncogén. Una vez convertidos, los oncogenes se vuelven más activos y dan señales repetidamente para que la célula se divida. Muchos oncogenes son dominantes, lo que significa que una mutación es necesaria en sólo una copia del gen en las células diploides. Las células con mutaciones oncogénicas son incapaces de controlar la proliferación celular, uno de los promotores primarios de la formación de cáncer. Por ejemplo, el oncogén Myc está mutado en muchos cánceres diferentes, incluyendo mama, pulmón, colon y estómago. El oncogén Myc activado puede controlar hasta 15% de los genes en una célula, lo que lo convierte en el principal factor de la proliferación celular. En contraste con los oncogenes, las proteínas supresoras de tumores son capaces de inhibir el crecimiento celular y prevenir la formación de tumores. Las mutaciones en genes supresores de tumores pueden inactivar o destruir las proteínas correspondientes. De este modo, una mutación en un gen supresor de tumores elimina una de las barreras que impide la proliferación celular no controlada y la formación de tumores. Es importante recordar que las células humanas normales son diploides, conteniendo dos copias de cada gen. Debido a esto, una sola mutación supresora de tumor puede ser compensada a menudo por el gen normal restante en el cromosoma duplicado. En estos casos, ambas copias del gen deben ser mutadas en células cancerosas. Un ejemplo de una proteína supresora de tumores es p53, codificada por el gen TBP53. La p53 es una proteína importante en la supresión tumoral, la regulación de la reparación del daño del ADN, detener el crecimiento celular, y el inicio de la apoptosis en las células no saludables. La pérdida homocigótica de la p53, donde se han producido mutaciones en ambas copias del gen, se encuentra en el 65% de cánceres de colon, entre 30-50% de cáncer de mama y el 50% de cáncer de pulmón. Debido a la prevalencia de las mutaciones en el p53, y la importancia del gen en el desarrollo del cáncer, se ha convertido en uno de los genes mejor estudiados del cáncer. Las mutaciones en oncogenes y las proteínas supresoras de tumores son a menudo la causa principal detrás de la formación de cáncer, y es raro que las células cancerosas contengan sólo una sola mutación. De hecho, las mutaciones iniciales en células precancerosas pueden conducir a una inestabilidad genética adicional, dando lugar a mutaciones adicionales en esa célula y sus lOMoARcPSD|13613011 células hijas. Las células cancerosas a menudo contienen uno o más oncogenes combinados con la inactivación de una importante proteína supresora tumoral. Iniciación La iniciación es el primer paso en el modelo de dos fases del desarrollo del cáncer. Los iniciadores, si todavía no son reactivos con el ADN, son alterados (frecuentemente los hacen electrofílicos) a través de enzimas del cuerpo que metabolizan fármacos y así son capaces de causar cambios en el ADN (mutaciones). Ya que muchos iniciadores deben ser metabolizados antes de ser activos, de vez en cuando los iniciadores son específicos para un tipo de tejido especie en particular. Los efectos de los iniciadores son irreversibles; una vez que una célula en particular ha sido afectada por un iniciador, es susceptible a la promoción hasta su muerte. Ya que la iniciación es el resultado de un cambio genético permanente, cualquier célula hija producida por la división de una célula mutada también cargará con la mutación. En los estudios de la carcinogénesis de piel de ratón, una relación linear ha sido observada entre la dosis del iniciador y la cantidad de tumores que pueden ser producidos, por lo tanto, cualquier exposición al iniciador aumenta el riesgo y el riesgo aumenta indefinidamente con altos niveles de exposición. Promoción Una vez que una célula ha sido mutada por un iniciador, ésta es susceptible a los efectos de los promotores. Estos compuestos promueven la proliferación de la célula, dando origen a un gran número de células hija que contienen la mutación creada por el iniciador. Los promotores no tienen efecto cuando el organismo en cuestión no ha sido tratado previamente con un iniciador. A diferencia de los iniciadores, los promotores no se unen covalentemente al ADN o a otras macromoléculas en la célula. Muchos se enlazan a receptores sobre la superficie de la célula para afectar caminos intracelulares que llevan a un aumento en la proliferación celular. Hay dos categorías generales de promotores: promotores específicos que interactúan con receptores en/sobre las células blanco de tejidos definidos y promotores no específicos que alteran la expresión genética sin la presencia de un receptor conocido. Los promotores comúnmente son específicos para una especie o tejido en particular gracias a su interacción con receptores presentes en distintas cantidades en distintos tipos de tejido. Mientas que el riesgo de crecimiento de tumor con aplicación promotora depende de la dosis, hay efectos de tanto umbrales como máximos de promotores. Dosis muy bajas de promotores no llevarán al desarrollo de tumor y dosis muy altas no producirán más riesgo que niveles moderados de exposición. Progresión En los ratones, aplicaciones promotoras repetidas o la piel expuesta a iniciadores producen papilomas benignos. La mayoría de estos papilomas empeoran ya que se para el tratamiento, pero algunos progresan hacia el cáncer. La frecuencia de progresión sugieres que los papilomas que progresan hacia el cáncer han adquirido una mutación adicional y espontánea. El término progresión, acuñado por Leslie Foulds, se refiere a la transformación de un tumor benigno a un neoplasma y a un mal. La progresión está asociada con el cambio cariotípico ya que virtualmente todos los tumores que avanzan son aneuploides (tienen un número incorrecto de cromosomas). Este cambio cariotípico viene con un aumento en el índice de crecimiento, invasión, metástasis y una alteración en la bioquímica y la morfología. lOMoARcPSD|13613011 5.- ACTIVACIÓN DE UN POTENCIAL DE REPLICACIÓN INMORTAL La mayor parte de las células pueden pasar por un número limitado de divisiones celulares, lo que se ha denominado límite de Haymick. Cuando las células alcanzan este punto, pueden entrar en dos estados no-proliferativos: la senescencia y la muerte por apoptosis (crisis). En los extremos de los cromosomas hay secuencias múltiples en tandem, denominados telómeros, que se acortan progresivamente en cada división celular hasta un punto que amenaza la estabilidad celular gatillando la crisis celular. Solo algunas células del organismo (como las células germinales reproductivas) pueden sobrepasar este límite y dividirse de manera indefinida, al igual que las células tumorales en un proceso denominado) inmortalización. En estas células se expresa la proteína telomerasa, una ADN polimerasa que adiciona segmentos repetitivos a los extremos del ADN telómerico, evitando su acortamiento. 6.-ANGIOGÉNESIS SOSTENIDA Durante el desarrollo, la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes o angiogénesis es necesaria para suplir de nutrientes y oxígeno a los tejidos en formación del cáncer. La estimulación de la angiogénesis favorece el crecimiento tumoral y la metástasis. La angiogénesis está regulada por diversas vías en las que participan moléculas anti y pro angiogénicas que en tejidos normales se encuentran en balance. La pérdida de este balance en el tejido tumoral favorece el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de células precursoras endoteliales. El crecimiento tumoral genera hipoxia local que funciona como estímulo para la producción de citoquinas angiogénicas como VEGF, factor de crecimiento de fibroblastos y factor de necrosis tumoral alfa, entre otros. 7.- REPROGRAMACIÓN DEL METABOLISMO ENERGÉTICO En condiciones normales aeróbicas, las células procesan glucosa hasta su degradación completa a dióxido de carbono en la mitocondria. En células tumorales, ciertas mutaciones y la presencia de un medio pobre en oxígeno conducen al efecto Warburg, una reprogramación del metabolismo energético hacia el glicólisis a pesar de tener oxígeno disponible. La sobreexpresión de transportadores de glucosa (principalmente GLUT1) aumentan su disponibilidad dentro de la célula. Se hipotetiza que los tumores requieren una modificación en su metabolismo para cumplir las demandas bioenergéticas y biosintéticas del rápido crecimiento. Además, se propone que este status protegería a la célula de los estados fluctuantes de hipoxia-normoxia que derivan del crecimiento y la re-organización de la nueva vasculatura tumoral. 8.- EVASIÓN DE LA DESTRUCCIÓN INMUNE Cuando se desarrollan clones tumorales, estos son normalmente detectados y eliminados por mecanismos inmunológicos (vigilancia inmunológica) que incluyen el sistema inmune innato (monocitos, macrófagos, células naturales killers (NK), etc.) y adaptativo (inducción de linfocitos T y B). Fallas en la inmuno vigilancia tumoral podría explicar la mayor incidencia de ciertos tipos de tumores en individuos inmunocomprometidos. Las células tumorales son reconocidas por las células inmunes dado que expresan un patrón proteico distinto al expresado por células normales, debido a mutaciones, infecciones por virus oncogénicos o por su desregulación y expresión aberrante. Estas proteínas pueden actuar como ligandos que activan células del sistema inmune innato o como antígenos, activando a las células del sistema inmune. lOMoARcPSD|13613011