seminario de cancer, Apuntes de Biología Celular

¡Descarga seminario de cancer y más Apuntes en PDF de Biología Celular solo en Docsity! Biología celular del cáncer  Definición El funcionamiento de un organismo normal requiere la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células individuales en los organismos pluricelulares, quienes regulan cuidadosamente los requerimientos del organismo como un todo. Esta regulación no existe en las células cancerosas, que crecen y se dividen de una manera incontrolada propagándose por todo el cuerpo y que interfieren con la función de los tejidos y de los órganos sanos. El cáncer por tanto se debe a la alteración en los mecanismos fundamentales de la regulación celular. Es una enfermedad que debe ser caracterizada a nivel molecular y celular. Esta enfermedad viene siendo estudiada desde hace muchos años por los biólogos moleculares y celulares. El estudio del cáncer ha contribuido de manera significativa a nuestro conocimiento de la regulación de las células sanas y viceversa. Desarrollo y Causas del Cáncer Las células cancerosas invaden de manera incontrolada los tejidos y órganos sanos del cuerpo. En lugar de responder apropiadamente a las señales que controlan el crecimiento celular normal, están crecen y se dividen de manera incontrolada hasta diseminarse por todo el cuerpo.  Tipos de Cáncer Hay más de 100 tipos estos pueden diferir sustancialmente en su comportamiento y respuesta al tratamiento. Lo más importante en la patología del Cáncer es saber diferenciar un tumor benigno de un maligno. Un tumor es una proliferación anormal de las células, como por ejemplo un tumor benigno son las verrugas comunes en la piel, este tumor benigno permanece confinado en su focalización original, sin invadir tejido sano adyacente ni se propaga a lugares distintos del cuerpo. En cambio, un tumor maligno es capaz de afectar el tejido adyacente y de propagarse por el cuerpo mediante los sistemas circulatorio y linfático (metástasis). Sólo a estos tumores malignos se le denomina cánceres. Y es su capacidad invasora y la metástasis que los convierte en algo muy peligroso. En cambio, los benignos se pueden eliminar con cirugía. Tanto los tumores benignos como malignos se clasifican de acuerdo al tipo de célula del que proceden: 1.- Carcinomas: incluyen casi el 90% de los cánceres 2.- Sarcomas: Son raros en humanos, son tumores sólidos de tejidos conectivos como: músculos, hueso y tejidos fibrosos. 3.-Leucemia o linfomas: aproximadamente el 8% surgen a partir de las células hematopoyéticas y de las células del sistema inmune. Estos tumores se clasifican por el tejido de origen (carcinoma de pulmón, de mama, etc.) y por el tipo de célula involucrada. Por ejemplo, los fibrosarcomas surgen a partir de los fibroblastos y las leucemias eritroides a partir de los precursores de los eritrocitos (glóbulos rojos sanguíneos). Aunque hay muchos tipos de cáncer solo son mayoritarios unos cuantos. En Estados Unidos se diagnostican 1,5 millones de casos de cáncer y más de 600,000 americanos mueren de cáncer al año. Casi el 80% de la incidencia de cáncer afectan a doce zonas del cuerpo, los más comunes son: mama, próstata, pulmón y colon/recto. El del Pulmón es el más letal, es el responsable del 25% de las muertes por cáncer.  Cánceres más frecuentes en la región Piura. (casos por año/muertes por año). En Piura, según las estadísticas del Hospital José Cayetano Heredia, más de 9 mil pacientes reciben tratamiento oncológico. El cáncer de mama es el de mayor incidencia con alrededor de 100 casos nuevos por año. Asimismo, el cáncer de piel ocupa el segundo lugar con cerca de 50 casos anuales, debido a los altos índices de radiación ultravioleta y la poca protección solar. “En tercer lugar se ubica el cáncer de estómago (33 casos), seguido del cáncer de próstata (30) y de cuello uterino (28). Cuando este tipo de neoplasias se detecta a tiempo, la tasa de sobrevida es mayor, por ello la importancia de los chequeos preventivos” Desarrollo del cáncer Una de las características fundamentales del cáncer es que los tumores son clones, es decir, estos se desarrollan a partir de una única célula que prolifera de manera anormal. Esto se ha demostrado mediante el análisis de la inactivación del cromosoma X, un miembro del par de cromosomas X se inactiva en las células femeninas y pasa al estado heterocromatina. Esta inactivación ocurre al azar en el proceso embrionario, por lo que en algunas células se inactiva un cromosoma X y en otras células el otro cromosoma X. Por lo tanto, si una hembra es heterocigota (que procede de la unión de células sexuales con diferentes dotaciones genéticas) para un gen del cromosoma X, se expresarán alelos distintos en distintas células. Los tejidos sanos se componen por una mezcla de células de cromosoma X inactivos diferentes, por lo que en los tejidos normales de hembras heterocigotas se detecta la expresión de ambos alelos. Por el contrario, en los tejidos tumorales se suele expresar solo un alelo de un gen heterocigoto portado por el cromosoma X. Esto implica que todas las células que constituyen ese tumor derivan de una única célula original, en la que se fijó el patrón de inactivación del cromosoma X antes de que el tumor se desenrollara. Sin embargo, el origen clonal de los tumores no implica que la célula progenitora original que da lugar al tumor tenga todas las características de una célula cancerosa en principio. Por el Propiedades de las células cancerosas El comportamiento Celular normal está regido por mecanismos que regulan su proliferación, diferenciación y supervivencia, las células Cancerosas se caracterizan por que adquieren Propiedades que alteran estos mecanismos lo que les confiere su carácter maligno. En estudios in vitro se ha podido hacer una comparación entre los dos tipos celulares, normales y cancerosos, pudiéndose determinar las características del desarrollo de ambas células, diferenciándose por las propiedades que adquieren las células tumorales. Estas propiedades son: 1. La Inhibición de la proliferación dependiente de la DENSIDAD y CONTACTO: (propiedad) Observamos que las Células normales inhiben su proliferación cuando llegan a una “Densidad determinada”, estas Células entran a una fase G0 (O Fase de Reposo) del Ciclo Celular ante la disponibilidad de Factores de crecimiento añadidos al medio de cultivo en forma de suero. Esto no ocurre en las Células Cancerosas, estas al parecer no son sensibles a la “inhibición ante la Densidad”, estas siguen creciendo hasta alcanzar una densidad elevada en cultivo y lo mismo sucede in vivo. A esta propiedad se suma la inhibición por contacto, como ejemplo tenemos a la proliferación de los FIBROBLASTOS normalmente ellos cuando entran en contacto con otros fibroblastos se inhibe su migración y normalmente se adhieren entre sí, formando un conjunto ordenado en la superficie de la placa de cultivo. En cambio, las células Tumorales continúan migrando y al contactar con otras células no se detienen, más bien se colocan sobre ellas, formando multicapas desordenadas. Cabe destacar una característica muy importante, las células cancerosas proliferan en ausencia de los factores de crecimiento, lo que contribuye a la proliferación incontrolada de las células tumorales in vivo o in vitro. 2. LA ESTIMULACION AUTOCRINA DEL CRECIMIENTO: Algunas células Cancerosas producen sus propios factores de crecimiento estimulando su propia proliferación, esto conduce a una auto - estimulación continua de la división celular; a esto llamamos “Estimulación autocrina del crecimiento”, es así que las células cancerosas no dependen estrictamente de los factores de crecimiento producidos en forma normal. En cambio, otras células dependen en forma reducida de los Factores de crecimiento, debido a que su sistema de señalización intracelular esta alterado, por ejem Las Proteínas RAS o Proteínas QUINASAS que actúan como componentes de las vías de transducción de las señales que conducen a la Proliferación Celular. Otra propiedad la podemos observar en la regulación de las células cancerosas mediante la interacción célula – célula y célula – matriz extracelular, estas células tiene menos capacidad de adherencia por una expresión reducida de algunas moléculas de adhesión de la superficie celular por ejem la E- cadherina, molécula principal en las células epiteliales, siendo un factor importante para el desarrollo de carcinomas epiteliales, esta desventaja condiciona a que las células tumorales no estén restringidas para invadir fácilmente otros tejidos e incluso producir metástasis. La secreción de Proteasas es también una ventaja importante de las células cancerosas ya que por esto degradan colágeno lo que les confiere la capacidad de digerir y penetrar a través de la lámina basal invadiendo el tejido conectivo subyacente. 3. LA ANGIOGENESIS: La formación de nuevos vasos sanguíneos se hace necesario tras el enorme crecimiento de las células cancerosas, para permitir que ellas continúen su desarrollo, esto se da a través de estos vasos que las nutren y oxigenan. Esta neo formación de vasos sanguíneos se ve favorecida por que las células cancerosas secretan factores de crecimiento, que promueven la proliferación de células endoteliales de las paredes de estos vasos, lo que origina la extensión de nuevos capilares en el tumor. Esto no solo es importante para el crecimiento del tumor, sino también para la metástasis. 4. MUERTE CELULAR PROGRAMADA O APOPTOSIS: En las células Cancerosas la diferenciación se bloquea en un estado temprano y se vuelven defectuosas. La mayoría de las células diferenciadas normales no se dividen o se dividen muy poco. Un clásico ejemplo son las células hematopoyéticas en la LEUCEMIA. Las células progenitoras o Células Madre del sistema hematopoyético, dan origen a todos los tipos diferentes de células sanguíneas que siguen vías de diferenciación específicas, algunas células descendientes de la Célula Madre se diferencian para formar Eritrocitos mientras que otras se diferencian para formar linfocitos, granulocitos o macrófagos. Las células progenitoras de cada uno de estos tipos sufren varias rondas de división a medida que se diferencian, pero una vez que se han diferenciado por completo, cesa la división celular. A diferencia de las Células leucémicas que son incapaces de completar su diferenciación, se detiene en estadíos tempranos de maduración, mantienen su capacidad de proliferación y continúan reproduciéndose. La Muerte Celular programada o Apoptosis es un mecanismo normal en el proceso de diferenciación de muchos tipos celulares, incluyendo las células sanguíneas y está dado por la señalización dada por los factores de crecimiento o por la matriz extracelular. Muchas células cancerosas son incapaces de sufrir esta muerte celular programada, contribuyendo grandemente al crecimiento del tumor y sus ciclos vitales son más largos. Esta incapacidad de las células tumorales de inhibir la Apoptosis y detener la proliferación cuando se les priva de las señales ambientales normales, puede ser importante no solo para el desarrollo de un Tumor primario sino también para la supervivencia y el crecimiento de células metastásicas en otros tejidos.  Transformación de las células en cultivo Los experimentos en medios de cultivo de la Inducción de tumores por agentes carcinógenos como son las Radiaciones, agentes químicos o virus; fueron necesarios desarrollarlos con la finalidad de estudiar y cuantificar los efectos de estos agentes sobre determinadas células normales. A este proceso se denominó Transformación celular y sirvió para detectar la conversión de células normales en células tumorales en un cultivo. Este Ensayo representó un avance fundamental en la investigación del cáncer y el más importante in vitro fue el “Ensayo focal” desarrollado por Howard Temin y Harry Ruin en 1958, es el más ampliamente usado, se basa en la capacidad de reconocer un grupo de células transformadas como un “foco” diferenciándose sobre un conjunto de células normales de fondo, sobre la placa de cultivo. Este ensayo aprovecha la forma alterada de la célula cancerosa, así como la pérdida de la inhibición dependiente de Densidad y por contacto. El resultado es la conformación de una colonia de células transformadas con alteraciones en su forma, que crece sobre un fondo de células normales en cultivo. Esto lo podemos evidenciar después de una o dos semanas tras la exposición a un agente carcinógeno. En conclusión, estas células reproducidas in vitro al ser inoculadas en animales de experimentación son capaces de producir tumores en estos, lo que sirve de indicador para confirmar que las células transformadas in vitro generan células cancerosas. transformante del virus Epstein – Barr (LMP1) imita a un receptor de superficie celular de los linfocitos B y funciona activando las vías de señalización que estimulan la proliferación celular e inhiben la apoptosis. Una característica importante de las células del sarcoma de Kaposi es que secretan una diversidad de citoquinas y factores de crecimiento que dirigen el desarrollo tumoral.  RETROVIRUS: Los retrovirus causan cáncer. Tipos de retrovirus humano: 1. el virus tipo I linfotrópico humano de células T (HTLV-I), es el agente causante de la leucemia de células T de adultos, que es frecuente en partes de Japón, el Caribe y África. La transformación de los linfocitos T por el HTLV-I se debe a la expresión del gen vírico tax, que codifica una proteína reguladora que afecta a la expresión de varios genes que controlan el crecimiento celular. 2. El sida está causado por el retrovirus IV. A diferencia del HTLV-I, el IV no causa cáncer de manera directa convirtiendo una célula normal en una célula tumoral. Sin embargo, los pacientes de sida sufren una elevada incidencia de algunos cánceres, particularmente linfomas y el sarcoma de Kaposi. Estos cánceres, que también son frecuentes en otros individuos inmunodeprimidos (Cuando el cuerpo no puede producir una respuesta inmunitaria adecuada, por causa de una enfermedad o de una infección), están asociados con la infección por otros virus (p. ej., el virus de Epstein-Barr y el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi), y desarrollan una consecuencia secundaria de la inmunosupresión (cuyo sistema inmune está debilitado por el sida) en los pacientes con sida. La mayoría de los retrovirus sólo contienen tres genes (gag, poly env) que son necesarios para la replicación del virus, pero que no desempeñan ningún papel en la transformación celular. Este tipo de retrovirus raramente induce tumores como consecuencia de las mutaciones debidas a la integración del ADN provirico dentro de los genes celulares, o junto a éstos. Sin embargo, otros retrovirus contienen genes específicos que inducen la transformación celular y son potentes carcinógenos. El prototipo de estos retrovirus altamente oncogénicos es el virus del sarcoma de Rous (RSV), que se aisló, por primera vez, en un sarcoma de pollo por Peyton Rous en 1911. Más de 50 años después, los estudios sobre el RSV condujeron a la identificación del primer oncogén vírico, lo que ha proporcionado un modelo para comprender muchas características del desarrollo de los tumores a nivel molecular. Oncogenes Un oncogén es un gen que ha mutado y contribuye al desarrollo de un cáncer. El cáncer se debe a las alteraciones en determinados genes reguladores que controlan la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular. Los estudios revelaron que los Oncogenes eran capaces de inducir la transformación celular, Io que proporcionó una primera aproximación a las bases moleculares del cáncer. Aproximadamente el 80 % de canceres no son inducidos por virus y surgen debido a otras causas, como la radiación y los carcinógenos químicos. Por lo tanto, ha sido fundamental que los estudios condujeran a la identificación de los oncogenes celulares, que están implicados en el desarrollo de aquellos cánceres no inducidos por virus.  Oncogenes retrovíricos Los oncogenes víricos se definieron por primera vez en el RSV (virus del sarcoma de Rous), que transforma a los fibroblastos de embrión de pollo en cultivo e induce grandes sarcomas una o dos semanas después de haber sido inoculado en pollos (Fig. 15.18). Por el contrario, el virus de la leucosis aviar (ALV), que está emparentado con el anterior, se replica en las mismas células que el RSV pero no induce su transformación. Esta diferencia en el potencial transformador sugería que el RSV podía contener información genética específica responsable de la transformación de las células infectadas. Una comparación directa de los genomas del RSV y del ALV: el ARN genómico del RSV tenía cerca de IO kb, mientras que el del ALV era más pequeño, aproximadamente 8,5 kb. (kilobyte tamaño) A principios de los años 70, Peter Vogt y Steven Martin aislaron mutantes de deleción y mutantes sensibles a la temperatura del RSV, que eran incapaces de inducir la transformación. Sin embargo, estos mutantes se podían replicar normalmente en las células infectadas, Io que indica que el RSV contiene información genética necesaria para la transformación, pero no para la replicación del virus. A partir de los análisis, se caracterizó un único gen responsable de la capacidad del RSV de inducir tumores en aves y de transformar los fibroblastos en cultivo. El RSV provoca sarcomas por lo que se denominó SRC. Este es un añadido al genoma del RSV. No está presente en el ALV. Se han aislado más de 40 retrovirus diferentes por lo que todos estos virus al igual RSV contienen al menos un oncogén que no es necesario para la replicación del virus, pero es responsable de la transformación celular. Al igual que SRC genes como por ejemplo RAS y RAF codifican proteínas que ahora se sabe que son componentes de las vías de señalización que activan la proliferación celular.  PROTO-ONCOGENES Los genes de las células normales a partir de los cuales de originan lo oncogenes retrovíricos se denominan proto-oncogenes. Estos proto-oncogenes son genes reguladores importantes ya que en muchos casos codifican proteínas que intervienen en las vías de la transducción de señales que controlan la proliferación celular normal. Los oncogenes son formas de sus correspondientes proto-oncogenes que se expresan de manera anormal o que han mutado. Debido a estas alteraciones, los oncogenes inducen una proliferación celular anormal y el desarrollo del tumor. Un oncogén que se incorpora en un genoma retro vírico difiere en varios aspectos de su correspondiente proto-oncogén. En primer lugar, el oncogén vírico se transcribe bajo el control de las secuencias promotoras y activadoras del virus, envés de ser controlado por las secuencias reguladoras de la transcripción del proto-oncogén. Por esta razón, los oncogenes se expresan en niveles mucho mayores que los proto-oncogenes y a veces se transcriben en tipos celulares que no son los adecuados. En algunos casos, esas alteraciones de la expresión génica son suficientes para convertir un proto-oncogén que funciona normalmente en un oncogén que provoca la transformación celular. Además de estas alteraciones en la expresión génica, los oncogenes suelen codificar proteínas que difieren en estructura y función de aquellas codificadas por sus homólogos normales. Muchos oncogenes, como el raf, se expresan como proteínas de fusión con secuencias virales en su extremo amino terminal. Los procesos de recombinación que dan lugar a estas proteínas de fusión, suelen ocurrir durante la captura de los proto-oncogenes por los retrovirus, y normalmente, durante el proceso, se delecionan secuencias de los extremos amino y carboxilo terminal de los proto-oncogenes. Estas deleciones pueden causar que se pierdan los dominios reguladores que controlan la actividad de las proteínas proto-oncogénicas, dando lugar a ¿Qué función tiene los oncogenes? Los oncogenes virales y celulares definen alrededor de 100 genes que contribuyen un comportamiento anormal de las células cancerosas. Las proteínas de estos genes generalmente regulan la proliferación celular normal. Sin embargo cuando estas proteínas tienen una expresión o actividad mayor causan una proliferación incontrolada de las células cancerosas. Otros productos también generan otros comportamientos como el caso de una diferenciación defectuosa o la incapacidad de sufrir la muerte celular programada. La mayoría de las proteínas oncogénicas funcionan como miembros de las vías de señalización encargadas de la proliferación celular y la supervivencia en respuesta a la estimulación de los factores de crecimiento. Dentro de estas se encuentran factores de crecimiento polipetídicos, receptores de factores de crecimiento, componentes de las vías de señalización intracelular y factores de transcripción. Estimulación autocrina Los factores de crecimiento como proteínas oncogénicas tienen una expresión anormal, causando que la célula tumoral genere factores de crecimiento con la capacidad de responder a ellos mismos. Esto genera una estimulación autocrina de la célula, causando la proliferación anormal generando una gran variedad de tumores. Alteración de receptor de PDGF a Tel/PDGF Un gran grupo de oncogenes codifican recetores de factores de crecimiento (la mayoría son proteínas- tirosina quinasas). Estos se vuelven oncogenes cuando sufre alteraciones en sus dominios amino terminales. Por ejemplo el receptor para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas(PDGF), se vuelve oncogén en algunas leucemias, cuando hay una translocación cromosómica donde su extremo animo terminal cambia por una secuencia animo terminal de un factor de transcripción llamado Tel. Las secuencias generadas se dimerizan aunque no se une a un factor de crecimiento, causando que se active de manera constitutiva el domino quinasa intracelular causando una incontrolable seña proliferativa. Otros oncogenes En el caso de los genes que codifican proteínas-tirosina quinasas como el erbB-2 se activan por amplificación (un incremento en el número de copias de una secuencia génica. Las células cancerosas a veces producen múltiples copias de genes en respuesta a las señales de otras células o de su entorno) génica. Otros oncogenes como src y abl codifican proteína- tirosina quinasas no receptoras que están continuamente activadas por deleciones o mutaciones sus secuencias. Alteración de la via Ras/Raf hasta Map Erk (función de oncogenes en esta vía xd) Las proteínas Ras que actúan en la señalización de la motisis, acoplándose a los receptores de los factores de crecimiento de las proteínas Raf (proteína-serina/treonino quinasa) lo que inicio una cascada hasta la activación de MAP ERK. Las mutaciones que convierten los proto-oncogenes ras en oncogenes, provoca una activación continua de Ras(proteína); también el gen de raf puede transformarse en oncogén debido a las del deleciones que suponen la pérdida del dominio regulador animo terminal de la proteínas Raf, ambos cambios generan la activación constitutiva de ERK. Las via ERK llevan a la fosforilación de factores de transcripción y alteraciones en la expresión genética. Por lo tanto, muchos oncogenes codifican proteínas reguladoras de la trancripción que normalmente se inducen en respuesta a ser activadas por factores de crecimiento. Un ejemplo es la transcripción del proto-oncogén fos que se activa por la fosforilacion de ElK-1 por MAP ERK. Fos y Jun (producto de otro proto-oncogen) son componentes del factor de transcripción de AP-1. La actividad consecutiva de AP-1, por la expresión incontrolada de Fos y Jun, es suficiente para generar una proliferación celular anormal generando una transformación de celular. Ocurre de manera similar en las proteínas Myc, cuando su oncogen myc presenta una expresión anormal generando tumores en humanos. Mutación del receptor de tirotropina (RECEPTOR ASOCIADO A LA PROTEÍNA G Y HAY UNA FUNCIÓN) Los componentes de otras vías (hedgehog, Wnt,Notch y proteínas G) también pueden actuar como oncogenes. Como el caso del gen que codifica el receptor de tirotropina Hormona de la hipófisis que estimula la proliferación células tiroideas, a través de un receptor unido a proteínas G que activa adenilato ciclasa) acoplada a proteínas G, que al presentar mutaciones se transforma en un oncogén en tumores de tiroides. Las mutaciones del receptor de tirotropina originan una actividad constitutiva del este, que provoca una proliferación celular a través de la vía del AMPc. Actividad oncogénica de los receptores asociados a proteínas G de las proteínas G El receptor de la tirotropina esta acoplado a la adenilato ciclasa a través de Gs. Los genes que codifican el receptor de la subunidad de Gs pueden actuar como oncogenes estimulando la proliferación de las células del tiroides. Oncogén gps (OTRO RECEPTOR ASOCIADO A LA PROTEÍNA G) El oncogén gps que codifica la subunidad alpha de la proteína Gs, se genera por mutaciones similares a ras, las consecuencias de estas mutaciones causas una es una actividad constitutiva de la subunidad alpha, causando una activación incontrolada de adenilato ciclasa. Este está implicado en tumores de hipófisis y tiroides donde el AMPc estimula la proliferación celular. En los casos de ovario y suprarrenales, los genes que codifican las subunidades alpha de otras proteínas G tiene mutaciones similares. Oncogén del ciclo celular Las vías de señalización que se activan por estimulación de factores de crecimientos, regulan el ciclo celular en el paso de punto de restricción en G1. Las ciclina D se activan en respuesta a los factores de crecimiento y funciona como vínculo entre su señalización y la progresión del ciclo. Des estas ciclina, el gen que codifica la ciclina D1 es un proto-oncogén, que al activarse genera el oncogen D1 por translocación cromosómica o amplificación genética. Estas causan la expresión constitutiva de la ciclina, causando una proliferación sin estimulación de factores. Oncogenes que inhiben la proliferación Existen factores de transcripción que tiene una actividad oncogénica para inhibir la diferenciación celular. La hormona tiroidea y el ácido retinoico inducen la diferenciación de varios tipos celulares. Al entrar en la membrana se unen a receptores y regulan la transcripción. Las formas mutadas del ErbA(receptor de la hormona tiroidea) y PML/RARalpha( receptor del ácido retinoico) actúan como proteínas oncogénicas en la leucemia promielocitica aguda humana, ya que interfiren con sus homólogos normales bloqueando la diferenciación celular y manteniendo las células proliferando. Para poder tratar esta enfermedad se administra altas dosis de ácido retinoico para poder vencer el efecto de las proteínas oncogénica. La incapacidad de las células cancerosas de sufrir la muerte celular programada, es un factor determinante en los tumores y varios oncogenes codifican proteínas que actúan en esta incapacidad. de este gen de detectar el ADN dañado y por lo tanto no tendrá lugar la apoptosis, lo que producirá mutaciones cancerígenas. Hay miles de lugares donde puede de forma aleatoria ocurrir la mutación del ADN, pero si esta ocurre en la zona del Gen Supresor del Tumor la probabilidad de padecer cáncer es muy alta. Así que cuanto más cantidad de ADN esté dañado, más probabilidades habrá de que se altere este gen. Pueden pasar décadas antes de que esto ocurra, es por ello que el cáncer suele ser una enfermedad relacionada con la edad. Las células normales se podrán transforman en cancerosas, se van a denominar carcinogénesis. Estas mutaciones le confieren a la célula la capacidad de dividirse a tasa mayor, este tendrá la capacidad de conservar mutaciones(clones). Después lo que ocurrirá es que las células hijas acumularan y así diversas mutaciones permitirán diversas capacidades de distintos clones, a su ves estos presentaran mayor capacidad de supervivencia y crecimiento. Normalmente, las células del sistema inmune serán capaces de eliminar las células tumorales, a este proceso se le conocerá la inmunovigilancia tumoral; Sin embargo, algunos de estos clones tendrán la capacidad de evadir los mecanismos de control. En célula humana normales estos genes se dominarán protooncogenes, estos se relacionan con el crecimiento y proliferación de las células normales. Pero cuando estos se encuentran mutados se le llamara oncogenes y su mutación es denominante, es decir, sólo los alelos sufrirán una mutación para que la proteína que codifica, gane funcionalidad; además, se llevó acabo un descubrimiento de los Genes supresores de tumores, estos controlaran la proliferación, reparación celular y apoptosis es decir la muerte celular. 5. FUNCIONES DE LOS PRODUCTOS DE LOS GENES SUPRESORES DE TUMORES Las proteínas codificadas por la mayoría de los genes supresores de tumores inhiben la proliferación o la supervivencia de la célula. Por tanto, la inactivación de los genes supresores de tumores conduce al desarrollo del tumor. En varios casos las proteínas supresoras de tumores inhiben las mismas vías reguladoras que se activan producto de los oncogenes. EJEMPLO: Proteína codificada por el gen supresor de tumores PTEN, en la cual esta es una fosfolipasa lipídica que desfosforila la posición 3 de los fosfatidilinositidos, como el fosfatidilinositol 3, 4, 5 – bifosfato (PIP3). Mediante la desfosforilación de PIP3, se activará Akt y se inhibirá la muerte celular programada. MIRAN IMAGEN 1 Las proteínas codificadas por oncogenes y genes supresores de tumores, también intervienen en la vía de señalización de Hedgehog, es un gen supresor de tumores de los carcinomas de las células basales, mientras que el gen que codifica Smoothened (inhibido por Patched) actúa como un oncogén. Por otra parte, los factores de transcripción Gli, que resultan inactivadas por un oncogén (gli) que se amplificaba en los glioblastomas (tumores cerebrales malignos). Varios genes supresores de tumores codifican proteínas reguladoras de la transcripción. Ejemplo: genes de supresores de tumores Smad2 y Smad4, que codifican factores de transcripción activados por señales de vía TGF-β e inducen la inhibición de la proliferación celular. Entre los genes inducidos por las proteínas Smad figuran los inhibidores de cdK, p15, p21, p27 y p57, los cuales estimulan la detención de la proliferación celular en fase G1. El Tβ RII codifica el receptor de TGF- β, lo que respalda la implicación de la vía TGF- β en la inhibición de la proliferación celular. Los productos de los genes supresores de tumores Rb e INK4 regulan la progresión del ciclo celular en el mismo lugar en que lo hace la ciclina Cdk4 y D1, siendo ambos capaces de actuar como oncogenes. Rb inhibe el paso a través del punto de restricción en G1, reprimiendo la transcripción de genes relacionados con la progresión del ciclo celular. En células normales, el paso a través de este punto de restricción se regula por los complejos cdk 4,6/ciclina D, que fosforilan e inactivan a Rb. Por ende, la inactivación de Rb en los tumores debido a su mutación supone la perdida de un regulador de la progresión celular. El gen supresor de tumores INK4, que codifica al inhibidor p16 de Cdk, también regula el paso a través del punto de restricción. P16 inhibe la actividad de cdK 4,6/ ciclina D, lo que da lugar a una fosforilación incontrolada de Rb. El producto del gen p53 regula la progresión del ciclo celular y apoptosis. El ADN dañado desencadena la rápida inducción de p53, que activa la transcripción de genes proapoptoticos. p53 bloquea la progresión del ciclo celular como respuesta a una lesión en el ADN mediante la inducción del inhibidor cdk p21. Esta última, bloquea la progresión del ciclo celular en G1 al inhibir a los complejos Cdk2/ ciclina E, y esta interrupción del ciclo da tiempo para que se repare el ADN. Perdida de p53 impide la detención del ciclo celular inducida por la lesión, lo cual conduce a un incremento de las frecuencias de mutacion y a una inestabilidad general del genoma. Esta inestabilidad es propia de células cancerosas, que contribuye a alteraciones en los oncogenes y genes de supresión tumoral durante la progresión del tumor. Pueden producirse daños mas extensos en el ADN, que harán que p53 genere la apoptosis. Esta inducción a la apoptosis está mediada por la transcripción de los miembros proapoptóticos de la familia Bcl-2 (PUMA y Noxa) que inducen la muerte celular programada. Las células que carecen de p53 no sufren apoptosis en respuesta a agentes que dañan al ADN, incluyendo la radiación y muchos otros de los principios activos empleados en la quimioterapia contra el cáncer. Este fallo a sufrir apoptosis en respuesta al ADN dañado contribuye a la resistencia de muchos tumores a la quimioterapia. Consistentemente como un papel central para p53 como un supresor tumoral, la ubiquitina ligasa que se dirige a p53 para degradación es codifica como un oncogén(MDM 2) cuya sobreexposición favorece la proliferación y la supervivencia de la célula al reducir los niveles de p53. Los productos de los genes BRCA1 y BCRA2, que están implicados en algunas formas de cancer de mama y ovario, parecen participar en el control de los puntos de chequeo de la progresión del ciclo celular y la reparación de las roturas de doble hebra. BRCA1 y BRCA2 funcionan como genes de estabilidad que actúan para mantener la integridad del genoma. Las mutaciones de estos genes da como resultado que exista una elevada frecuencia de mutaciones en oncogenes o genes supresores de tumores. Otro gen de estabilidad cuya pérdida conduce al desarrollo de cancer es el gen ATM, que actúa en el punto de control de lesiones en el ADN. Actualmente se considera que los microARN (ARNmi) son unos reguladores destacados de la expresión génica en las células eucariotas. Los ARNmi intervienen después de la transcripción a nivel del ARNm para inhibir la traducción o inducir la degradación de moléculas de ARNm. Los ARNmi participan en la regulación de aproximadamente la mitad de todos los genes que codifican proteínas, por lo que es posible que estén implicados en el desarrollo tumoral. Estudios demuestrasn que la interferencia con la síntesis de ARNmi incremementa la tasa de transformación celular y desarrollo tumoral. Ejemplo de estos ARNmi supresores de tumores es let-7, dirigido a oncogenes tales como c- myc y rasK. P53 induce otra molecula de ARNmi que actúa como supresor tumoral(miR-34) y actúa a nivel de moléculas de ARN que codifican varias proteínas que estimulan la progresión del ciclo celular y favorecen la supervivencia celular. 6. Papel de los oncogenes y de los genes supresores de tumores en el desarrollo del tumor El desarrollo del cáncer es un proceso multietapa en el que las células sanas progresan de manera gradual hasta convertirse en células cancerosas. La secuencia Protegiéndonos en el trabajo de cualquier sustancia nociva Limitando el consumo de alcohol Evitando el tabaco Si eres mujer: Si puedes, intenta dar el pecho a tus hijos ya que reduce tu riesgo cáncer. Consulta muy bien a tu médico antes de tomar terapia hormonal sustitutiva ya que se ha asociado al riesgo de algunos cánceres. TRATAMIENTO La mayoría de los medicamentos que se utilizan actualmente en el tratamiento del cáncer, bien dañan al ADN, o inhiben la replicación del ADN. Por tanto, estos medicamentos no solo son tóxicos para las células cancerosas, sino también para las células sanas que experimentan división celular rápida ( ej. Células epiteliales del tracto intestinal). Un abordaje alternativo es la utilización de drogas que inhiben el crecimiento del tumor, interfiriendo en la angiogénesis (formación de los vasos sanguíneos), en lugar de actuar directamente contra las células cancerosas. Como se ha mencionado, se necesita que se formen nuevos vasos sanguíneos para suministrar el oxígeno y los nutrientes que se requieren para el crecimiento del tumor. Por tanto, para el desarrollo del tumor es fundamental promover la angiogénesis. La importancia de la angiogénesis la reconoció Judah Folkman en 1971, y sus investigaciones han conducido al desarrollo de nuevos medicamentos (endostina y angiostina) que inhiben la angiogénesis bloqueando la proliferación de las células endoteliales. Cabe destacar que estos medicamentos son menos tóxicos para las células sanas que los agentes anticancerosos estándar. En 2004, resultados clínicos positivos dieron lugar a que se aprobase el uso del primer inhibidor de la angiogénesis, un anticuerpo monoclonal contra VEGF, para el tratamiento de cáncer de colon. Este anticuerpo también se utiliza actualmente en glioblastomas, cánceres de pulmón y de riñón. La estrategia más prometedora para lograr tratamientos anticancerosos mas selectivos, es el desarrollo de fármacos dirigidos específicamente a los oncogenes que producen el crecimiento tumoral. Desde el punto de vista del tratamiento del cáncer, los oncogenes no son exclusivamente de las células tumorales. Puesto que los protooncogenes desempeñan un papel importante en las células sanas, es probable que los inhibidores actúen contra células sanas así como células tumorales. El primer régimen terapéutico dirigido contra un oncogén especifico se utiliza para tratar la leucemia promielocítica aguda, la cual se caracteriza por una traslocación cromosómica en la que el gen que codifica para el receptor del acido retinoico(RARα ) se une a otro gen (PML) para dar lugar al oncogen PML/RARα , en la que se cree que funciona como un represor de la transcripción que bloquea la diferenciación celular. Sin embargo, estas células leucémicas se diferencian en respuesta al tratamiento con dosis altas de ácido retinoico, que parece que supera el efecto inhibidor de la proteína oncogénica PML/ RARα . Aunque esta respuesta favorable es temporal, los pacientes vuelven a recaer. Sin embargo, el tratamiento combinado con ácido retinoico y agentes quimioterapéuticos reduce de manera significativa la incidencia de la recaída, por lo que la utilización del ácido retinoico resulta beneficiosa en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda. La actividad terapéutica del ácido retinoico se detectó antes de que fuera identificado el oncogén PML/ RARα , por lo que su efectividad contra las células leucémicas se descubrió por casualidad. De todas maneras, el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda proporciona el primer ejemplo de un medicamento clínicamente útil dirigido contra una proteína oncogénica. La herceptina, un anticuerpo monoclonal frente a la proteína oncogénica ErbB-2, fue la primera droga desarrollada frente a un oncogén especifico. La proteína ErbB-2 se sobre expresa entre el 25 % al 30% de los cánceres de mama como resultado de la amplificación del gen erbB-2. En primer lugar, se encontró que un anticuerpo frente al dominio extracelular de ErbB-2 (un receptor de tirosina quinasa) inhibía la proliferación de células tumorales en las que se sobre expresaba ErbB-2. Estos resultados llevaron al desarrollo de la herceptina que se encontró reducía significativamente el crecimiento tumoral y reducía significativamente el crecimiento tumoral y prolongaba la supervivencia del paciente. Basados en los resultados, la herceptina fue aprobada en 1998 para el tratamiento de cáncer de mama metastásico que expresase niveles elevados de ErbB-2. Erbitux, un anticuerpo monoclonal contra el receptor de EGF (la proteína del oncogén ErbB-2), fue aprobada por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos Americana) EN 2004 para su uso en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado. Un área de aplicación mas amplia es la identificación de inhibidores de proteínas oncogénicas de pequeño tamaño molecular. El avance pionero en esta área fue el desarrollo de un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa Bcr/Abl, que es generado por la traslocación cromosómica Philadelphia en la leucemia mieloide crónica( LMC). Brian Druker y colegas, desarrollaron un inhibidor potente y especifico de la proteína quinasa Bcr/Abl y demostraron que este compuesto (llamado imatinib) bloquea de forma eficaz la proliferación de las células de LMC. El llamativo éxito del imatinib en estos estudios clínicos generó que fuera aprobado por la FDA en 2001 como tratamiento para la LMC. Desde entonces, el uso de imatinib ha reducido la mortalidad de la LMC en un 80%. El imatinib es también un potente inhibidor del receptor PDGF y de las proteínas quinasas Kit, y se ha demostrado que resulta una terapia eficaz para tumores en los que los genes que codifican para estas proteínas quinasas son oncogenes activados mutacional mente. Kit es activado en casi 90% de los tumores de estroma gastrointestinal que son tumores del tejido conectivo estromal del estómago. Dos inhibidores de pequeño tamaño molecular del receptor del EGF (gefitinib y erlotinib) han mostrado recientemente una llamativa actividad contra un subgrupo de cánceres de pulmón en los que el receptor de EGF está activado por mutaciones. Sin embargo, en este caso estudios clínicos indicaron que gefitinib o erlotinib fueron eficaces solo en un 10% de los pacientes con cáncer de pulmón. En 2004 dos grupos de investigadores encontraron que el subgrupo de cánceres de pulmón que respondían a gefitinib, eran estos, inhibidores en los que las mutaciones resultaban en la activación del receptor tirosina quinasa para EGF. Los resultados indicaban que la inhibición del receptor EGF era un tratamiento efectivo para aquellos tumores en los que había sido mutado para actuar como un oncogén. Hace poco tiempo, se ha encontrado que un inhibidor de otra tirosina quinasa (Alk) es eficaz en un subgrupo determinado de cánceres de pulmón en los que la Alk ha sido activada como oncogén por translocación. Un inhibidor de B-raf (vemurafenib) ha tenido resultados llamativos en el melanoma. La B- raf está activada como oncogén en cerca del 60% de los melanomas humanos debido a una mutación que sustituye la valina de la posición 600 por acido glutámico. El vemurafenib tiene más afinidad por las proteínas B-raf con ácido glutámico en esta posición, de modo que inhibe selectivamente las proteínas oncogénicas B-raf mutados. Cabe resaltar que fue aprobado por la FDA en 2011. Otros fármacos dirigidos a oncogenes que han sido aprobados son lo inhibidores MEK, PI- quinasa y mTOR. La eficacia de los inhibidores de oncogenes en el tratamiento del cáncer respalda la hipótesis de que los tumores con oncogenes activados son especialmente susceptibles a los inhibidores de estos oncogenes. La sensibilidad de los tumores a la inhibición de oncogenes activados se ha denominado ADICCION ONCOGENICA. Se cree que un oncogén activado se convierte en uno de los principales motores de la célula tumoral, de modo que otras vías de señalización en la célula tumoral se hacen secundarias. Como consecuencia, la proliferación y supervivencia de una célula tumoral puede convertirse y hacerse dependiente de la actividad continuada del oncogén. Una célula cancerosa con un oncogén activado puede, por tanto, ser sensible a la inhibición de esa proteína codificada por el oncogén. A pesar de las respuestas importantes de los tumores a las terapias dirigidas a oncogenes, la eficacia de estos fármacos está limitada por el desarrollo de resistencias. Mientras el imatinib es eficaz para el tratamiento de larga duración de la leucemia mieloide crónica, la mayor parte de los pacientes con cáncer de pulmón o melanoma solo responden a inhibidores del receptor EGF o B-Raf durante un año, antes de que comiencen a desarrollar resistencia. Por ejemplo, la activación de receptores ras o PI 3- quinasa puede producir resistencia a los inhibidores de receptores EGF. Los intentos por prevenir el desarrollo de resistencia a estos fármacos, posiblemente mediante la combinación de múltiples terapias, se sitúa así en la primera línea de las investigaciones en curso. La aparente dependencia de las células de cáncer de oncogenes mutacional mente activados ofrece la promesa de que el uso de estos principios drigidos contra los oncogenes en combinación con la secuenciación del genoma tumoral puede dar lugar a grandes avances en el tratamiento del cáncer. Tipos de cáncer : Cáncer de mamá ¿Qué es el cáncer de mama? Los tipos de cáncer de mama incluyen:  Carcinoma ductal in situ (DCIS)  Carcinoma ductal invasivo  Carcinoma lobular invasivo  Cáncer de mama inflamatorio  Enfermedad de Paget del pezón  Angiosarcoma  Tumor Phyllodes Síntomas, estadificación y tratamiento: Síntomas del cáncer de mama Los signos de cáncer de mama pueden ser similares a los síntomas asociados con otras condiciones médicas. Por favor, consulte a su médico si nota alguno de los siguientes síntomas:  Un bulto o hinchazón en la mama o cerca de la misma, incluso debajo del brazo  Cambio en el tamaño o la forma de la mama  Engrosamiento del tejido mamario  Inversión del pezón (en la que el pezón se vuelve hacia adentro)  Secreción del pezón, particularmente si es con sangre  Dolor o sensibilidad en las mamas  Piel de las mamas con hoyuelos o arrugada  Escamas o enrojecimiento de la piel de la mama o el pezón Detección, diagnóstico y estadificación: Las dos formas más comunes de detectar el cáncer de mama son el examen de mama y la mamografía. El diagnóstico de cáncer de mama puede confirmarse mediante pruebas y procedimientos que incluyen una mamografía de diagnóstico, una ecografía, una resonancia magnética de mama (RMN) y una biopsia (por ejemplo, una biopsia de ganglios linfáticos centinelas). Después de un diagnóstico, se hacen más pruebas para determinar la etapa del cáncer de mama. Las etapas van desde la Etapa I (etapa temprana) hasta la Etapa IV (avanzada). Diagnóstico para el cáncer de mama Un diagnóstico preciso y exacto es fundamental para un tratamiento apropiado. Nuestros radiólogos y patólogos son expertos en la detección y evaluación de los cánceres de mama. Utilizan sofisticadas imágenes y procedimientos quirúrgicos para determinar la ubicación, la etapa y el tipo de cáncer de mama. Para obtener más información sobre el diagnóstico del cáncer de mama, consulte nuestro Centro de Evaluación Integral de la Mama de la Fundación Avon (en inglés). Tratamiento para el cáncer de mama Su plan de tratamiento dependerá de factores como el tipo y la etapa del cáncer de mama, su salud general y sus preferencias. El tratamiento del cáncer de mama puede implicar uno o más de los enfoques que se describen a continuación. Las opciones quirúrgicas incluyen:  Lumpectomía: se extrae una porción de la mama  Mastectomía: se remueve todo el tejido de la mama  Doble mastectomía: se elimina todo el tejido de ambas mamas Las opciones no quirúrgicas incluyen:  La radioterapia utiliza radiación de alta energía para reducir o destruir los tumores, sin afectar al tejido sano  La quimioterapia mata las células cancerosas mediante el uso de drogas intravenosas u orales  La terapia hormonal es a veces efectiva en el tratamiento de cánceres de mama sensibles a las hormonas  La terapia dirigida apunta e interfiere con la actividad de proteínas específicas que impulsan el crecimiento y la propagación del tumor Tratamientos médicos estándar y novedosos: Además de las quimioterapias tradicionales, los pacientes tienen acceso a nuevos enfoques que son eficaces según lo están demostrando los estudios, entre ellos:  Terapias hormonales (Muchos protocolos fueron desarrollados por miembros del Centro de Cáncer de Mama)  Terapias para tumores resistentes a los medicamentos que ayudan a aumentar la sensibilidad a la quimioterapia  Acupuntura para ayudar a controlar los efectos secundarios Cirugía para el cáncer de mama: La cirugía menos invasiva lleva a una recuperación más rápida. Los pacientes se recuperan mejor cuando son atendidos por especialistas en su tipo de cáncer y en centros que tratan un mayor número de pacientes con el mismo tipo de cáncer. Nuestros cirujanos son especialistas en cáncer de mama, y tratan aproximadamente 1.000 pacientes recién diagnosticados por año.