Sindrome metabolico, Apuntes de Cardiología

¡Descarga Sindrome metabolico y más Apuntes en PDF de Cardiología solo en Docsity! 2449 El síndrom e m etabólico CAPÍTULO 422 ezetimiba (10 mg) inhibe prácticamente 60% la absorción de coleste- rol, lo que origina una disminución en la llegada de esteroles de ali- mentos al hígado, e incremento en la expresión del receptor de LDL en dicha víscera. La disminución media en LDL-C plasmático con el uso de ezetimiba (10 mg) es de 18%, efecto que es aditivo cuando se usa en combinación con una estatina. Las repercusiones en los niveles de TG y HDL-C son insignificantes. En combinación con un estatina habrá que medir en forma seriada las transaminasas hepáticas. La única utilidad del ezetimiba como fármaco solo, se manifiesta en pacientes que no toleran las estatinas y que muestran sitosterolemia. SECUESTRANTES DE ÁCIDOS BILIARES (RESINAS) Los secuestrantes de ácidos bi- liares se unen a este tipo de sustancias en el intestino e inducen su ex- creción y no reabsorción en el íleon. Para conservar el tamaño del fondo común de dichos ácidos, el hígado desvía el colesterol y en vez de ello lo canaliza a la síntesis de ácidos biliares. La disminución del con- tenido del colesterol en el interior del hepatocito causa incremento en el número de receptores de LDL y también intensifica la captación de LDL desde el plasma. Los secuestrantes de ácidos biliares incluyen co- lestiramina, colestipol y colesevelam (cuadro 421-5), y disminuyen de forma notable los niveles plasmáticos de LDL-C, pero causan aumento de TG en plasma. En consecuencia, en términos generales, los sujetos con hipertrigliceridemia no deben recibir las resinas que se unen a ácidos biliares. La colestiramina y el colestipol son resinas insolubles que es necesario suspender en líquido. El colesevelam se distribuye en comprimidos pero por lo regular, se necesita el consumo de seis o siete comprimidos al día para que disminuya eficazmente LDL-C. Muchos de los efectos adversos de las resinas se circunscriben al tubo digestivo e incluyen distensión y estreñimiento. Los secuestrantes de ácidos bilia- res no se absorben a nivel sistémico, por lo cual son muy inocuos y son los hipocolesterolemiantes más indicados en niños y en mujeres en edad de procreación y lactantes, estén embarazadas o pudieran estarlo. Son eficaces en combinación con estatinas y con ezetimiba, y son par- ticularmente útiles con uno o ambos fármacos en pacientes con hiper- colesterolemia grave o en los que no toleran las estatinas. FÁRMACOS ESPECIALIZADOS CONTRA FH HOMOCIGOTA Dos fármacos sin interés comercial han sido aprobados específicamente para tratar FH homoci- gotas. Incluyen un inhibidor micromolecular de MTP denominado lomitapide y un oligonucleótido con hebra no codificante contra apoB denominado mipomersen. Ambos disminuyen la producción de VLDL y los niveles de LDL-C en pacientes homocigotos de FH. A causa de su mecanismo de acción cada uno hace que aumente la cantidad de grasa en hígado, y de este fenómeno se desconocen las consecuencias a largo plazo. Además, el lomitapide se acompaña de reacciones gastrointesti- nales adversas y el mipomersen ocasiona reacciones cutáneas y sínto- mas similares a los del resfriado. AFÉRESIS DE LDL Los individuos en quienes persiste la hipercolesterole- mia grave pese a la farmacoterapia tolerada de manera óptima, son elegibles para aféresis de LDL. En este proceso se hace pasar el plasma del paciente por una columna que elimina selectivamente LDL, y el plasma sin dicha sustancia se devuelve al mismo. Los individuos que la reciben toleran bien una combinación de fármacos, que tienen CHD y un nivel plasmático de LDL-C >200 mg/100 mL o ausencia de CHD y nivel plasmático de LDL-C >300 mg/100 mL, son elegibles para so- meterse a aféresis de LDL cada tres semanas, y se debe referir a un centro de lipidología especializado. diversas conferencias de consensos y organizaciones profesionales. Las principales características del síndrome metabólico incluyen obesidad central, hipertrigliceridemia, concentraciones bajas de colesterol de lipo- proteína de alta densidad (HDL, high-density lipoprotein), hiperglucemia e hipertensión (cuadro 422-1). EPIDEMIOLOGÍA La característica más difícil del síndrome metabólico de defi nir es el perímetro abdominal. Se considera que el perímetro in- traabdominal (tejido adiposo visceral) tiene la relación más fuerte con la resistencia a la insulina y el riesgo de diabetes y CVD, y para cualquier perímetro abdominal, varía mucho la distribución del tejido adiposo entre los depósitos subcutáneo y visceral. Por tanto, dentro y entre las poblaciones existe un riesgo menor o mayor con el mismo perímetro abdominal. Estas diferencias en las poblaciones se refl ejan en el intervalo de perímetros abdominales considerados riesgosos en distintas regiones geográfi cas (cuadro 422-1). La prevalencia del síndrome metabólico varía alrededor del mundo, lo que en parte refl eja la edad y grupo étnico de las poblaciones estudiadas y los criterios diagnósticos aplicados. En general, la prevalencia del síndrome me- tabólico aumenta con la edad. La prevalencia más alta registrada en todo el mundo es entre los nativos norteamericanos, entre los que casi 60% de las mujeres de 45 a 49 años y 45% de los varones de 45 a 49 años cumplen los criterios del National Cholesterol Education Program and Adult Treatment Panel III (NCEP:APTIII). En Estados Unidos, el síndrome metabólico es me- nos frecuente entre los varones de raza negra y más frecuente entre las muje- res de ascendencia mexicana. Con base en los datos del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2003-2006, la prevalencia ajustada por edad del síndrome metabólico en los adultos de Estados Unidos sin dia- betes es de 28% en los varones y 30% en las mujeres. En Francia, estudios de una cohorte de personas de 30 a 60 años mostró una prevalencia <10% para ambos sexos, aunque 17.5% de las personas de 60 a 64 años tiene el síndrome. La mayor industrialización global se relaciona con las tasas crecientes de obe- sidad, lo que se espera que cause un aumento drástico en la prevalencia del síndrome metabólico, sobre todo conforme la población envejece. Además, la prevalencia creciente y la gravedad de la obesidad entre los niños generan manifestaciones del síndrome metabólico en una población más joven. La distribución por frecuencia de los cinco componentes del síndrome en la población estadounidense (NHANES III) se resume en la fi gura 422-1. El aumento en el perímetro abdominal predomina entre las mujeres, mientras que los incrementos en los triglicéridos plasmáticos en ayuno (o sea, >150 mg/100 mL), el descenso en la concentración de colesterol HDL y la hiperglucemia son más probables en los varones. FACTORES DE RIESGO Sobrepeso/obesidad Aunque el síndrome metabólico se describió por pri- mera vez a principios del siglo xx, la epidemia mundial de sobrepeso y obesidad ha sido la fuerza reciente que impulsa su detección creciente. La adiposidad central es un rasgo clave del síndrome, y la prevalencia del sín- drome refl eja la marcada relación entre el perímetro abdominal y el aumento de adiposidad. Sin embargo, a pesar de la importancia de la obe- sidad, los pacientes con peso normal también pueden ser resistentes a la insulina y pueden tener síndrome metabólico. Estilo de vida sedentario La inactividad física es factor predictivo de episo- dios de CVD y del riesgo de muerte relacionado. Muchos componentes del síndrome metabólico se relacionan con un estilo de vida sedentario, incluido el aumento de tejido adiposo (sobre todo central), colesterol HDL bajo y aumento de triglicéridos, presión sanguínea y glucosa en personas con susceptibilidad genética. En comparación con las personas que miran televisión o videos, o usan la computadora menos de una hora al día, los que lo hacen por más de 4 h diarias tienen un riesgo dos veces mayor de desarrollar síndrome metabólico. Envejecimiento El síndrome metabólico afecta a casi 50% de la población estadounidense mayor de 50 años y después de los 60 años, afecta más a menudo a las mujeres que a los varones. La dependencia de la edad de la prevalencia del síndrome se observa en la mayoría de las poblaciones del mundo. Diabetes mellitus Este trastorno se incluye en el NCEP y las defi niciones de armonización del síndrome metabólico. Se calcula que la gran mayoría (~75%) de los pacientes con diabetes tipo 2 o tolerancia de la glucosa alte- rada tiene síndrome metabólico. La presencia del síndrome en estas pobla- ciones se relaciona con mayor prevalencia de CVD que en pacientes con 422 El síndrome metabólicoRobert H. Eckel El síndrome metabólico (síndrome X, síndrome de resistencia a la insuli- na) consiste en un conjunto de alteraciones metabólicas que confi eren un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (CVD, cardiovascular disease) y diabetes mellitus. La evolución de los criterios para el síndrome metabó- lico desde la defi nición original de la Organización Mundial de la Salud en 1998 refl eja el crecimiento de la evidencia clínica y análisis por parte de 2450 Endocrinología y m etabolism o PARTE 16 CUADRO 4221 Criterios del NCEP:ATPIIIa 2001 y de la definición de armonización para el síndrome metabólico NCEP:ATPIII 2001 Definición de armonización b Tres o más de los siguientes: • Obesidad central: perímetro abdominal >102 (M) o >88 cm (F) • Hipertrigliceridemia: triglicéridos ≥150 mg/100 mL o uso de fármaco específico • Colesterol HDLc bajo: <40 mg/100 mL en varones y <50 mg/100 mL en mujeres, o uso de fármaco específico • Hipertensión: presión sanguínea sistólica ≥130 mmHg o dias- tólica ≥85 mmHg, o uso de fármaco específico • Glucosa plasmática en ayuno ≥100 mg/100 mL, uso de fár- maco específico o diabetes tipo 2 diagnosticada Tres de los siguientes: • Perímetro abdominal (cm) Varones Mujeres Grupo étnico ≥94 ≥80 Europeo, África subsahariana, Oriente y Medio Oriente ≥90 ≥80 Sur de Asia, Chino y nativos de Sudamérica y Centroamérica ≥85 ≥90 Japoneses • Nivel de triglicéridos en ayuno >150 mg/100 mL o uso de fármaco específico • Colesterol HDL bajo: <40 mg/100 mL en varones y <50 mg/100 mL en mujeres, o uso de fár- maco específico • Presión sanguínea sistólica >130 mmHg o diastólica >85 mmHg, o uso de fármaco específico • Glucosa plasmática en ayuno ≥100 mg/100 mL (indicación alternativa: tratamiento farmaco- lógico de cifras elevadas de glucemia) a National Cholesterol Education Program and Adult Treatment panel III. b En este análisis se usaron los siguientes límites para el perímetro abdominal: varones blancos, ≥94 cm; varones de raza negra, ≥94 cm; varones de origen mexicano, ≥90 cm; mujeres blancas, ≥80 cm; mujeres de raza negra, ≥80 cm; mujeres de origen mexicano, ≥80 cm. Para los participantes cuya designación era “otra raza, incluidos multirraciales”, se usaron los umbrales alguna vez basados en los límites europeos (≥94 cm para varones, ≥80 cm para mujeres) y en los límites del sur de Asia (≥90 cm para varones y ≥80 cm para mujeres). Para los participantes que se consideraron “otros hispanos” se usaron los límites de la International Diabetes Federation para grupos étnicos sudamericanos y centroamericanos. c HDL, lipoproteína de alta densidad. ↑Cintura ↑TG ↑BP↓HDL-C ↑Glucosa Componentes del síndrome metabólico % d e s u je to s 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Varones Mujeres diabetes tipo 2 o tolerancia anormal a la glucosa, pero que no tienen este síndrome. Enfermedad cardiovascular Las personas con el síndrome metabólico tie- nen una probabilidad dos veces más alta de morir por una enfermedad cardiovascular que las que no lo tienen, y su riesgo de infarto miocárdico agudo o accidente vascular cerebral es tres veces más alto. La prevalencia aproximada del síndrome metabólico entre los pacientes con cardiopatía coronaria (CHD, coronary heart disease) es 50%, con una prevalencia ~35% entre los pacientes con enfermedad arterial coronaria prematura (antes de los 45 años de edad) y una prevalencia muy alta entre las mujeres. Con la rehabilitación cardiaca apropiada y cambios en el estilo de vida (p. ej., nutrición, actividad física, reducción de peso y en algunos casos, trata- miento farmacológico), es posible reducir la prevalencia del síndrome. Lipodistrofi a Los trastornos lipodistrófi cos en general se relacionan con el síndrome metabólico. Tanto la lipodistrofi a genética (p. ej., lipodistrofi a congénita de Berardinelli-Seip, lipodistrofi a parcial familiar de Dunnigan) como la lipodistrofi a adquirida (p. ej., lipodistrofi a relacionada con VIH en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral) pueden ocasionar resistencia grave a la insulina y muchos de los componentes del síndrome metabólico. ETIOLOGÍA Resistencia a la insulina La hipótesis más aceptada y unifi cadora para des- cribir la fi siopatología del síndrome metabólico es la resistencia a la insu- lina, que se produce por un defecto no comprendido del todo en la acción de la insulina (cap. 417). El inicio de la resistencia a la insulina va anuncia- do por la hiperinsulinemia posprandial, seguida por hiperinsulinemia en ayuno y al fi nal por hiperglucemia. Un sustancial factor contribuyente temprano al desarrollo de la resis- tencia a la insulina es una superabundancia de ácidos grasos circulantes (fi g. 422-2). Los ácidos grasos unidos con la albúmina plasmática provie- nen sobre todo de las reservas de triglicéridos del tejido adiposo liberadas por enzimas lipolíticas intracelulares. Los ácidos grasos también provie- nen de la lipólisis de las lipoproteínas ricas en triglicéridos en los tejidos por efecto de la lipoproteína lipasa. La insulina media la antilipólisis y es- timula la lipoproteína lipasa en el tejido adiposo. Resulta notable que la inhibición de la lipólisis en el tejido adiposo sea la vía más sensible a la acción de la insulina. Por tanto, cuando se desarrolla la resistencia a la in- sulina, el aumento de la lipólisis genera más ácidos grasos, lo que reduce aún más el efecto antilipolítico de la insulina. El exceso de ácidos grasos aumenta la disponibilidad de sustrato y generan resistencia a la insulina al modifi car la vía distal. Los ácidos grasos afectan la captación de la glucosa mediada por insulina y se acumulan como triglicéridos en el músculo es- quelético y cardiaco, mientras que en el hígado aumenta la producción de glucosa y se acumulan triglicéridos. La resistencia a la leptina también surgió como un posible mecanismo fi siopatológico para explicar el síndrome metabólico. Desde el punto de vista fi siológico, la leptina reduce el apetito, favorece el gasto energético e intensifi ca la sensibilidad a la insulina. Además, es probable que regule la función cardiaca y vascular a través de un mecanismo dependiente del óxido nítrico. Sin embargo, en presencia de obesidad se produce hiperlep- tinemia, con evidencia de resistencia a la leptina en el cerebro y otros teji- dos, lo que ocasiona infl amación, resistencia a la insulina, hiperlipidemia y una multitud de trastornos cardiovasculares, como hipertensión, ateros- clerosis, CHD e insufi ciencia cardiaca. La hipótesis de estrés oxidativo proporciona una teoría unifi cadora para el envejecimiento y la predisposición al síndrome metabólico. En estudios de personas resistentes a la insulina con obesidad o diabetes tipo 2, des- cendientes de pacientes con diabetes tipo 2 y ancianos se identifi có un defecto en la fosforilación oxidativa mitocondrial que conduce a la acu- mulación de triglicéridos y moléculas lipídicas relacionadas en el músculo. En fecha reciente, el microbioma intestinal surgió como un contribu- yente importante al desarrollo de obesidad y trastornos metabólicos rela- cionados, incluido el síndrome metabólico. Aunque todavía se desconocen los mecanismos, es importante la interacción entre la predisposición gené- tica, dieta y la fl ora intestinal. Perímetro abdominal aumentado Éste es un componente importante de los criterios diagnósticos más recientes y aplicados con frecuencia para el síndrome metabólico. Sin embargo, la medición del perímetro abdominal FIGURA 4221. Prevalencia de componentes del síndrome metabólico, de NHANES 2003-2006. NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey; TG, triglicéridos; HDL-C, colesterol de lipoproteína de alta densidad; BP, presión sanguínea. La prevalencia de glucosa elevada incluye personas con diabetes mellitus diagnosticada. (Creado a partir de los datos de ES Ford et al.: J Diabetes 2:1753, 2010.) 2453 El síndrom e m etabólico CAPÍTULO 422 Dieta Antes de prescribir una dieta para pérdida de peso, es impor- tante hacer énfasis en que al paciente le llevó mucho tiempo desarro- llar una masa adiposa grande; por tanto, es necesario que la corrección no sea rápida. Ya que casi 3 500 kcal equivalen a una libra (454 g) de grasa, una restricción diaria alrededor de 500 kcal equivale a la pérdida de una libra por semana. Las dietas limitadas en carbohidratos casi siempre producen una pérdida ponderal inicial rápida. Sin embargo, después de un año, la magnitud de la pérdida se reduce muy poco o no genera diferencias con respecto a la restricción calórica sola. Por tanto, es más importante el cumplimiento de la dieta que el tipo de dieta que se elija. Además, existe preocupación sobre las dietas bajas en carbohidratos enriquecidas en grasa saturada, sobre todo para pa- cientes con riesgo de CVD. Por tanto, un patrón dietético saludable, o sea, debe alentarse una dieta enriquecida en frutas, verduras, cereales integrales, aves magras y pescado, para maximizar el beneficio general a la salud. Actividad física Antes de recomendar actividad física a los pacientes con síndrome metabólico, es importante asegurar que dicho incre- mento en la actividad no conlleve un riesgo. Algunos pacientes de alto riesgo deben someterse a una evaluación cardiovascular formal antes de iniciar un programa de ejercicio. Para un participante inactivo, de- ben alentarse los aumentos graduales en la actividad física para mejo- rar la observancia y evitar una lesión. Aunque los aumentos en la actividad física pueden inducir una pérdida ponderal modesta, se re- quiere 60 a 90 min de actividad diaria para alcanzar este objetivo. Incluso si un adulto con sobrepeso u obeso es incapaz de realizar este nivel de actividad, se obtiene un beneficio significativo para la salud con al menos 30 min de actividad diaria de intensidad moderada al día. Puede encontrarse el valor calórico de 30 min de diversas activida- des en www.heart.org/HEARTORG/GetingHealthy/WeightManagement/ LosingWeight/Losing-Weight_UCM_307904_Article.jsp. Hay que seña- lar que diversas actividades rutinarias, como la jardinería, caminar y la limpieza de la casa, requieren un gasto calórico moderado. Por tanto, la actividad física no debe definirse sólo en términos del ejercicio for- mal, como el trote, natación o tenis. Modificación del comportamiento Por lo general, la terapia conductual incluye recomendaciones para la restricción dietética y más actividad física, lo que conduce a la pérdida ponderal que beneficia la salud me- tabólica. La dificultad subsiguiente es la duración del programa, ya que a menudo se recupera el peso después de una pérdida exitosa. Los re- sultados de largo plazo pueden mejorarse con diversos métodos, como Internet, redes sociales y seguimiento telefónico para mantener el contacto entre los profesionales y los pacientes. Obesidad (Véase también el cap. 416) En algunos pacientes con sín- drome metabólico, las opciones terapéuticas deben ampliarse más allá de la intervención en el estilo de vida. Existen dos clases de fármacos para pérdida de peso: los supresores del apetito y los inhibidores de la absorción. Los supresores del apetito aprobados por la U.S. Food and Drug Administration incluyen la fentermina (sólo para uso de corto plazo [3 meses]) y las adiciones más recientes fentermina/topiramato y lorcaserina, que están aprobadas sin restricciones respecto a la dura- ción del tratamiento. En estudios clínicos, la combinación fentermina/ topiramato produjo una pérdida ponderal de casi 10 en 50% de los pacientes. Los efectos colaterales incluyen palpitaciones, cefalea, pa- restesias, estreñimiento e insomnio. La lorcaserina produce una menor pérdida de peso, casi siempre ~5% más que el placebo, pero puede causar cefalea y rinofaringitis. El orlistat inhibe la absorción de grasa en alrededor de 30% y tiene efectividad moderada en comparación con el placebo (una pérdida de peso de casi 5% mayor). El orlistat reduce la incidencia de diabetes tipo 2, un efecto que resultó muy evidente entre pacientes con tolerancia alterada a la glucosa en la valoración basal. Este fármaco a menudo es difícil de tomar debido a las fugas oleosas por el recto. La cirugía metabólica o bariátrica es una alternativa para pacientes con síndrome metabólico y un índice de masa corporal >40 kg/m2 o >35 kg/m2 con morbilidad concomitante. Una aplicación en evolución para la cirugía metabólica incluye a los pacientes con índice de masa corporal de sólo 30 kg/m2 y diabetes tipo 2. La derivación gástrica o la gastrectomía vertical en manga producen una reducción ponderal drástica y mejoría de las manifestaciones del síndrome metabólico. También se ha observado una mejora en la sobrevida con la derivación gástrica. COLESTEROL LDL VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 421 La justificación para que el NCEP:ATPIII desarrollara criterios para el síndrome metabólico fue ir más allá del colesterol LDL para la identifi- cación y reducción del riesgo de CVD. La suposición de trabajo del pa- nel era que los objetivos para el colesterol LDL ya se habían alcanzado y cada vez más evidencia apoya una reducción lineal en los episodios de CVD como resultado del descenso progresivo en el colesterol LDL con las estatinas. A los pacientes con síndrome metabólico y diabetes se les debe prescribir una estatina. Para los enfermos con diabetes y CVD diagnosticada, la evidencia actual respalda un máximo de la pe- núltima dosis de una estatina potente (p. ej., atorvastatina o rosuvasta- tina). Para las personas con síndrome metabólico, pero sin diabetes, una calificación que prediga un riesgo de CVD a 10 años mayor de 7.5% también es indicación para prescribir una estatina. Con un riesgo de CVD a 10 años <7.5%, el uso de una estatina no se basa en evidencia. Es preciso aplicar de manera intensiva dietas restringidas en grasa saturada (<7% de las calorías) y grasas trans (la menor cantidad posi- ble). Aunque hay menos evidencia, también debe limitarse el coleste- rol dietético. Si el colesterol LDL se mantiene alto, es necesaria la intervención farmacológica. El tratamiento con estatinas, que reducen el colesterol LDL en 15 a 60%, está basado en evidencia y es la interven- ción farmacológica de primera línea. Resulta notable que por cada duplicación de la dosis de estatina, el colesterol LDL se reduce sólo en ~6% más. La hepatotoxicidad (aumento a más del triple en las amino- transferasas hepáticas) es rara y se observa miopatía en ~10% de los pacientes. El inhibidor de absorción de colesterol ezetimiba es bien tolerado y debe ser la intervención farmacológica de segunda línea. Por lo general, la ezetimiba reduce el colesterol LDL en 15 a 20%. Los captadores de ácidos biliares colestiramina, colestipol y colesevalam pueden ser más efectivos que la ezetimiba, pero como pueden incre- mentar la concentración de triglicéridos, deben usarse con cautela en pacientes con síndrome metabólico. En general, los captadores de áci- dos biliares no deben administrarse cuando la concentración de trigli- céridos en ayuno es >250 mg/100 mL. Los efectos colaterales incluyen síntomas gastrointestinales (palatabilidad, distensión, eructos, estreñi- miento e irritación). El ácido nicotínico tiene una modesta capacidad para reducir el colesterol LDL (<20%). Es mejor usar los fibratos para disminuir el colesterol LDL cuando hay elevación de éste y de triglicé- ridos. En estas circunstancias, el fenofibrato puede ser más efectivo que el gemfibrozilo. TRIGLICÉRIDOS (VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 421) El NCEP:ATPIII se enfocó en el colesterol no HDL, en lugar de los tri- glicéridos. Sin embargo, se recomienda un valor de triglicéridos en ayuno <150 mg/100 mL. En general, la respuesta de los triglicéridos en ayuno se relaciona con la magnitud de la pérdida de peso alcanza- da: se requiere una pérdida ponderal >10% para reducir los triglicéri- dos en ayuno. Un fibrato (gemfibrozilo o fenofibrato) es el fármaco de elección para reducir los triglicéridos en ayuno, que casi siempre descienden 30 a 45%. La administración concomitante de fármacos metabolizados por el sistema citocromo P450 3A4 (incluidas algunas estatinas) eleva el riesgo de miopatía. En estos casos, el fenofibrato es preferible al gemfibrozilo. En el Veterans Affairs HDL Intervention Trial, se administró gemfibrozilo a varones con CHD diagnosticada y cifras de colesterol HDL <40 mg/100 mL. Se observó un beneficio en los episodios de en- fermedad coronaria y en la tasa de mortalidad entre los varones con hiperinsulinemia o diabetes, en muchos de los cuales se identificó sín- drome metabólico de manera retrospectiva. Hay que señalar que la magnitud del descenso de los triglicéridos en este estudio no predijo un beneficio. Aunque la concentración de colesterol LDL no cambió, la reducción en el número de partículas LDL se relacionó con un benefi- cio. Otros estudios clínicos no han mostrado evidencia clara de que los fibratos reduzcan el riesgo de CVD. Sin embargo, los análisis post hoc de varios estudios demostraron que los pacientes con cifras iniciales de triglicéridos >200 mg/100 mL y colesterol HDL <35 mg/100 mL se be- neficiaron. Otros fármacos que reducen la concentración de triglicéridos inclu- yen estatinas, ácido nicotínico y dosis altas de ácidos grasos omega-3. Para este fin se requiere una dosis intermedia o alta de las estatinas “más potentes” (atorvastatina, rosuvastatina). El efecto del ácido nico- tínico en los triglicéridos en ayuno es dependiente de la dosis y es ~20 a 35%, un efecto menos pronunciado que el de los fibratos. En pacien- tes con síndrome metabólico y diabetes, el ácido nicotínico puede 2454 elevar la glucosa en ayuno. Las preparaciones con ácido graso ome- ga-3 que incluyen dosis altas de ácido docosahexaenoico más ácido eicosapentaenoico (~1-5-4.5 g/día) o ácido eicosapentaenoico solo, reducen la concentración de triglicéridos en ayuno en ~30 a 40%. No tienen interacciones farmacológicas con los fibratos o las estatinas, y el principal efecto colateral de su empleo es el eructo de un gusto a pes- cado. Este sabor puede bloquearse de manera parcial con la ingestión del nutracéutico después de congelarlo. No se han publicado estudios clínicos con ácido nicotínico y dosis altas de ácidos grasos omega-3 en pacientes con síndrome metabólico. COLESTEROL HDL (VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 421) Muy pocos compuestos modificadores de lípidos aumentan la concen- tración de colesterol HDL. Las estatinas, fibratos y captadores de ácidos biliares tienen efectos modestos (5-10%), mientras que la ezetimiba y los ácidos grasos omega-3 no tienen ninguno. El ácido nicotínico es el único fármaco disponible por ahora con capacidad predecible para elevar el colesterol HDL. La respuesta se relaciona con la dosis y el ácido nicotínico puede elevar el colesterol HDL en ~30% respecto al valor inicial. Después de varios estudios con ácido nicotínico frente a placebo en pacientes tratados con estatinas, todavía no hay evidencia de que el aumento de HDL con ácido nicotínico tenga un efecto beneficioso en los episodios de CVD en pacientes con o sin síndrome metabólico. PRESIÓN SANGUÍNEA VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 298 La relación directa entre la presión sanguínea y la tasa de mortalidad por cualquier causa está bien establecida en estudios que comparan pacientes hipertensos (>140/90 mmHg), pacientes con prehipertensión (>120/80 mmHg pero <140/90 mmHg) y sujetos con presión sanguínea normal (<120/80 mmHg). En pacientes con síndrome metabólico sin diabetes, la mejor elección de antihipertensivo inicial es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme) o un bloqueador del receptor para angiotensina II, ya que es- tas dos clases de fármacos parecen reducir la incidencia de desarrollo de diabetes tipo 2. En todos los pacientes hipertensos debe sugerirse un patrón dietético restringido en sodio, enriquecido en frutas y verdu- ras, cereales integrales y productos lácteos bajos en grasa. La vigilancia doméstica de la presión sanguínea ayuda a mantener el control de la misma. GLUCOSA EN AYUNO ALTERADA VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 417 En pacientes con síndrome metabólico y diabetes tipo 2, el control in- tensivo de la glucemia puede modificar de manera favorable la con- centración de triglicérido en ayuno y del colesterol HDL. En pacientes con glucemia en ayuno alterada sin diabetes, una modificación del es- tilo de vida que incluya reducción de peso, restricción de la grasa die- tética y aumento de la actividad física reduce la incidencia de diabetes tipo 2. La metformina también disminuye la incidencia de diabetes, aunque el efecto es menos pronunciado que el cambio de estilo de vida. RESISTENCIA A LA INSULINA VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 418 Varias clases de fármacos (biguanidas, tiazolidinedionas [TZD]) aumen- tan la sensibilidad a la insulina. Como la resistencia a la insulina es el principal mecanismo fisiopatológico del síndrome metabólico, los fár- macos de estas clases reducen su prevalencia. Tanto la metformina como las TZD intensifican la acción de la insulina en el hígado y supri- men la producción endógena de glucosa. Las TZD, pero no la metfor- mina, mejoran también la captación de glucosa mediada por glucosa en el músculo del tejido adiposo. Los beneficios de ambos fármacos se han observado en pacientes con enfermedad hepática adiposa no al- cohólica y síndrome de ovarios poliquísticos, y está demostrado que los fármacos reducen los marcadores de inflamación. 423 SECCIÓN 4 TRASTORNOS DEL METABOLISMO ÓSEO Y MINERAL Metabolismo óseo y mineral en salud y enfermedad F. Richard Bringhurst, Marie B. Demay, Stephen M. Krane, Henry M. Kronenberg ESTRUCTURA Y METABOLISMO ÓSEOS El hueso es un tejido dinámico que se remodela toda la vida de forma constante. La disposición del hueso compacto y del hueso poroso aporta fuerza y densidad sufi cientes para la movilidad y la protección del organis- mo. Además, el hueso constituye un depósito de calcio, magnesio, fósforo, sodio y otros iones necesarios para las funciones homeostáticas. El hueso también es hospedador y regulador de la hematopoyesis al proporcionar nichos para la proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas. El esqueleto está muy vascularizado y recibe casi 10% del gasto cardiaco. La remodelación ósea se logra gracias a dos tipos de células características: los osteoblastos que producen la matriz ósea y los osteoclastos que la re- sorben. Los componentes extracelulares del tejido óseo constan de una fase mi- neral sólida íntimamente ligada a una matriz orgánica, de la que 90 a 95% es colágena de tipo I (cap. 427). La porción no colagenosa de la matriz orgánica es heterogénea y contiene proteínas séricas, como la albúmina, al igual que muchas proteínas de producción local, cuyas funciones no se conocen del todo. Entre éstas hay proteínas de adhesión y señalización celular, como la trombospondina, la osteopontina y la fi bronectina; proteínas fi jadoras de calcio, como la proteína gla de la matriz y la osteocalcina y proteogluca- nos, como biglucano y decorina. Algunas de estas proteínas organizan las fi brillas de colágena; otras inician el proceso de mineralización y de fi ja- ción de la fase mineral a la matriz. La fase mineral está constituida por calcio y fosfato y la mejor manera de clasifi carla es como una hidroxiapatita mal cristalizada. La fase mineral del hueso se deposita al principio en relación estrecha con las fi brillas de colágena y se encuentra en sitios específi cos de los “agujeros” situados en- tre las fi brillas de colágena. Esta disposición estructural de mineral y ma- triz da lugar a un material bifásico bien adaptado para resistir las fuerzas mecánicas. La organización de la colágena infl uye en la cantidad y el tipo de fase mineral que se forma en el hueso. Aunque las estructuras primarias de la colágena de tipo I de la piel y el tejido óseo son similares, hay diferencias en cuanto a modifi caciones postraduccionales y distribución de los enla- ces cruzados intermoleculares. Los agujeros de la estructura compacta de colágena son mayores en la colágena mineralizada ósea y la dentina que en las colágenas no mineralizadas, como la del tendón. Las sustituciones de ami- noácidos individuales en la porción helicoidal de la cadena α1 (COL1A1) o α2 (COL1A2) de la colágena de tipo I disuelven la organización del hue- so en la osteogénesis imperfecta. La gran fragilidad esquelética que conlle- van estos trastornos resalta la importancia que tiene la matriz fi brilar en la estructura ósea (cap. 427). Los osteoblastos sintetizan y secretan la matriz orgánica y regulan su mineralización. Derivan de células de origen mesenquimatoso (fi g. 423-1A). Los osteoblastos activos se encuentran en la superfi cie del hueso de nueva formación. PARTE 16 Endocrinología y m etabolism o