síndromes genéticos., Apuntes de Genética

¡Descarga síndromes genéticos. y más Apuntes en PDF de Genética solo en Docsity! SÍNDROME DE DOWN 95% se produce por una trisomía del cromosoma 21 debido a la no disyunción meiótica en el óvulo. 4% se debe a una traslocación robertsoniana entre el cromosoma 21 y Ocasionalmente puede encontrarse una traslocación entre dos cromosomas 21. 1% de los pacientes presentan un mosaico, con cariotipo normal y trisomía 21. Las características clínicas incluyen discapacidad intelectual variable (a menudo leve), hipotonía muscular casi constante y laxitud articular, asociada con rasgos morfológicos, malformaciones (en la mitad de los casos) y un mayor riesgo de padecer determinadas complicaciones médicas durante toda la vida. Las características morfológicas (fisuras palpebrales ascendentes, epicanto, cuello plano, cara redondeada, nariz pequeña, pliegue palmar único bilateral) pueden ser leves y no son patognomónicas de la afección. Las principales malformaciones y complicaciones potenciales incluyen: talla baja, catarata congénita, hipoacusia conductiva, defectos cardíacos (canal auriculoventricular), malformaciones digestivas (atresia duodenal), enfermedad de Hirschsprung, convulsiones, apnea del sueño, deficiencias sensoriales, leucemia, autoinmunidad y patologías endocrinas (hipotiroidismo, enfermedad celíaca, diabetes mellitus tipo 1, alopecia areata, envejecimiento prematuro y enfermedad de Alzheimer de inicio temprano. En el 70-75% de los fetos, se detecta una mayor translucencia nucal en la ecografía del primer trimestre. En el segundo trimestre, las malformaciones (esencialmente cardíacas y digestivas) están presentes en el 60% de los casos y pueden asociarse con signos morfológicos menores. El diagnóstico prenatal puede confirmarse mediante cariotipo fetal en la amniocentesis o por muestreo de vellosidades coriónicas. El diagnóstico prenatal no invasivo en sangre materna está disponible en varios países para aquellos casos que presentan un mayor riesgo de síndrome de Down en el cribado prenatal. La fisioterapia temprana, la terapia psicomotriz y la logopedia (incluyendo herramientas alternativas de comunicación no verbal, tales como el lenguaje de signos y el intercambio de imágenes, con el fin de estimular la comunicación temprana e inducir las habilidades orales) son esenciales. Los individuos con el SD deberán involucrarse tan pronto como sea posible en la toma de decisiones a través de la autodeterminación. Debería proponerse un programa bien adaptado que incluya la reeducación, la escolarización y los aspectos sociales, con el objetivo de obtener la mejor integración posible en la sociedad (más de la mitad de las personas con SD tienen capacidades para leer y escribir, incluso parcialmente). Las evaluaciones neuropsicológicas son importantes para identificar las dificultades y habilidades específicas de cada individuo con SD y proponer una recuperación cognitiva. Un seguimiento médico adaptado es muy importante para la detección y tratamiento tempranos de las posibles complicaciones médicas. Se dispone de guías clínicas al respecto. Puede ser necesario mantener cierto apoyo en la edad adulta, incluida la reeducación. ETIOLOGÍA otro cromosoma acrocéntrico que normalmente es el 14 o el 22. MANIFESTACIONES CLÍNICAS: DIAGNÓSTICO PRENATAL TRATAMIENTO SÍNDROME DE EDWARDS Se ha detectado trisomía 18 en mosaico en unos pocos pacientes que presentaban un cuadro clínico que varía desde la trisomía 18 clásica hasta un fenotipo normal dependiendo del número de células trisómicas presentes en los tejidos. El fenotipo de la trisomía 18 parece estar asociado con la presencia de tres copias del intervalo 18q11-q12 En las primeras semanas de vida se presentan hipotonía, hiporreactividad y problemas de alimentación (mala succión), seguidos por una progresión a hipertonía, con niños que presentan una falta aparente de conciencia del entorno. Entre las características comunes se encuentran retraso del crecimiento intrauterino y postnatal, aspecto demacrado con hipotrofia, microcefalia con cráneo estrecho y dolicocefalia, microrretrognatia, hipertelorismo y orejas angulares y anormalmente modeladas. Entre las anomalías de los pies se incluyen pies zambos y/o pies en mecedora y en las manos se observan dedos montados (los dedos quinto y segundo sobre el cuarto y tercero). Las malformaciones son comunes y afectan a los ojos (microftalmía, coloboma), al corazón (en más del 90% de los casos), al tracto digestivo (atresia esofágica, malformaciones anorrectales), a los riñones y al tracto urinario (hidronefrosis, agenesia unilateral o bilateral). Con menor frecuencia se observan labio/paladar hendido, artrogriposis, aplasia radial, espina bífida y anencefalia, holoprosencefalia y onfalocele. La trisomía 18 puede sospecharse durante el embarazo a través de hallazgos ecográficos (retraso en el crecimiento, malformaciones, múltiples quistes del plexo coroideo) y puede confirmarse mediante análisis del cariotipo del feto. Los marcadores séricos maternos (utilizados para el diagnóstico de la trisomía 21) también pueden ser anormales. Tratamiento de sostén. No hay tratamiento. ETIOLOGÍA MANIFESTACIONES CLÍNICAS: DIAGNÓSTICO PRENATAL TRATAMIENTO SÍNDROME DE PATAU En el 75% de los casos se detecta trisomia 13 libre. En el 20% de los casos, la trisomía 13 está asociada con una En más de un 95% de fetos con esta anomalía cromosómica se produce la muerte in utero. Las manifestaciones neurológicas son graves con hipotonía e hiporreactividad con una falta aparente de conciencia del entorno. En el 70% de los casos se presenta holoprosencefalia (resultante de un defecto en la división del cerebro en dos hemisferios), que puede observarse en la Resonancia Magnetica cerebral como grados variables de fusión de los hemisferios. Las anomalías faciales son variables y su gravedad oscila entre hipotelorismo y agenesia premaxilar (80% de los casos) y cebocefalia o ciclopía con ausencia de esqueleto nasal. También pueden presentarse labio/paladar hendido, microftalmía o anoftalmía, coloboma (incluso en ausencia de malformaciones cerebrales mayores), regiones de aplasia cutánea occipital, polidactilia postaxial, malformaciones cardiacas (80% de los casos) y malformaciones urogenitales. La trisomía 13 puede sospecharse durante el embarazo a través de hallazgos ecográficos (holoprosencefalia, polidactilia) y puede confirmarse mediante análisis cromosómico (cariotipo) del feto. Personalizado según las manifestaciones, tratamiento de las anomalías físicas del feto. Dilema ético ETIOLOGÍA translocación robertsoniana en la que el cromosoma supernumerario 13 se une a otro cromosoma acrocéntrico ( 13, 14, 15, 21 o 22). Es poco frecuente que el síndrome esté causado por translocación recíproca entre el cromosoma 13 y un cromosoma no acrocéntrico. MANIFESTACIONES CLÍNICAS: DIAGNÓSTICO PRENATAL TRATAMIENTO SÍNDROME DE TURNER La monosomía X es la etiología subyacente más común, mientras que algunos casos presentan- La haploinsuficiencia del gen SHOX es una causa bien establecida de talla baja. La presencia de material del cromosoma Y está relacionada con la aparición de gonadoblastoma. Retraso significativo en el crecimiento estatural durante la infancia y/o Aproximadamente el 30% de las pacientes experimentará las primeras etapas puberales, como el desarrollo mamario, el 20% presentará menarquia espontánea y el 95% tendrá insuficiencia ovárica primaria antes de los 40 años. Alrededor del 5 al 7% de las pacientes puede tener un embarazo natural. línea de cabello posterior baja, cuello palmeado, tórax ancho, hipoplasia ungueal, anomalías esqueléticas, anomalías cardiovasculares congénitas (válvulas aórticas bicúspides, coartación aórtica), así como características vasculares adquiridas, como hipertensión (50% de los casos adultos). Fefectos renales, linfedema congénito, esteatosis hepática u otras enfermedades hepáticas, problemas oftalmológicos, hipotiroidismo y trastornos autoinmunes. La discapacidad intelectual rara vez se describe, pero las pacientes pueden presentar afectación de las habilidades sociales y dificultades cognitivas sutiles. Las comorbilidades variables incluyen obesidad, resistencia a la insulina, hipoacusia conductiva y neurosensorial asociada a otitis media repetida durante la infancia e hiperlipidemia. Ecografía que muestre anomalías fetales que incluyen: edema difuso, aumento de la translucencia nucal, higroma quístico y lesiones obstructivas del corazón izquierdo. La detección no invasiva del ADN fetal libre de células circulante en sangre materna, la amniocentesis o el muestreo de vellosidades coriónicas pueden detectar anomalías en el cromosoma X. El cariotipo debe repetirse después del nacimiento para confirmar el diagnóstico. Terapia con hormona de crecimiento recombinante (GH) alrededor de los 4-6 años y preferiblemente antes de los 12-13 años de edad en caso de falta de crecimiento (< percentil 50) o talla baja. Esto requiere la monitorización del factor de crecimiento insulínico tipo 1 y de la glucemia, debido a un mayor riesgo de intolerancia a la misma. La mayoría de las pacientes requiere inducción de la pubertad con terapia de reemplazo de estrógenos en dosis gradualmente creciente, seguida en un plazo de 2 años por suplementos de progestágenos para minimizar la hiperplasia endometrial y el riesgo a largo plazo de carcinoma endometrial. La terapia de reemplazo hormonal con estrógenos y progesterona/ progestina se prescribe hasta la edad media de la menopausia natural (51 años). Es necesario un seguimiento de por vida, especialmente para la evaluación periódica de los diámetros aórticos. ETIOLOGÍA mosaicismo o anomalías estructurales del cromosoma X. En pacientes con monosomía 45,X los signos clínicos son más graves que en pacientes con mosaicismo 45,X/46,XX o 45,X/46,XX/47,XXX. MANIFESTACIONES CLÍNICAS: insuficiencia ovárica primaria, a menudo asociada con monosomía X homogénea. DIAGNÓSTICO PRENATAL TRATAMIENTO SÍNDROME DE DIGEORGE SÍNDROME DE DELECIÓN 22Q11.2 Deleción de 3 millones de pares de bases (Mb) en la región cromosómica 22q11.2 que está flanqueada por repeticiones de bajo número de copias. La deleción está causada por una recombinación meiótica no alélica durante la espermatogénesis u ovogénesis. Aproximadamente, en el 15% de los casos, la deleción se localiza dentro de la región crítica de DiGeorge de 3 Mb y su tamaño es variable. La mayoría de las deleciones incluyen el gen TBX1 que está implicado en el desarrollo de la estructura cardíaca, paratiroidea, tímica y facial. Se cree que la expresión variable del fenotipo 22q11.2 se debe a genes modificadores en el otro alelo de 22q11.2 o en otros cromosomas. Los defectos cardíacos congénitos: malformaciones, comunicación interventricular, truncus arterioso, tetralogía de Fallot e interrupción del arco aórtico. Las anomalías del arco aórtico y los anillos vasculares son frecuentes. Anomalías palatinas (p. ej., incompetencia velofaríngea, paladar hendido submucoso o úvula bífida) que pueden provocar habla hipernasal y dificultades en la alimentación. El paladar hendido y el labio leporino abiertos son menos frecuentes, (p.ej. ptosis, hipertelorismo, pliegues epicánticos, raíz nasal prominente, región malar plana y orejas pequeñas). La inmunodeficiencia resulta de la aplasia/hipoplasia tímica, aunque la producción de células T mejora con el tiempo. Los pacientes presentan un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad autoinmune como la púrpura trombocitopénica idiopática y la artritis idiopática juvenil. La hipocalcemia debida al hipoparatiroidismo es frecuente en el período neonatal y suele remitir aunque puede reaparecer a cualquier edad. Otros hallazgos clínicos adicionales pueden incluir anomalías gastrointestinales (malrotación intestinal, ano imperforado), pérdida auditiva, anomalías renales (agenesia renal), anomalías dentales (hipoplasia del esmalte), y anomalías esqueléticas (escoliosis, pie zambo). Por lo general, se experimenta dificultades de aprendizaje y retraso psicomotor. Los trastornos psiquiátricos (ansiedad, depresión, esquizofrenia) y la enfermedad de Parkinson son más frecuentes que en la población general. mediante el muestreo de vellosidades coriónicas o por amniocentesis, y en embarazos donde se hayan detectado anomalías asociadas en la ecocardiografía fetal. El diagnóstico genético preimplantacional también es posible. El manejo está basado en los síntomas y requiere de un enfoque multidisciplinar. Puede incluir cirugía cardiaca y/o palatina, alimentación nasogástrica, suplementación de calcio, terapia ocupacional, fisioterapia y logopedia, terapia educativa y conductual, así como soporte y tratamiento para los trastornos psiquiátricos. No se recomienda la amigdalectomía a menos que lo indique un centro experto. Es necesaria una vigilancia regular de los niveles de calcio, la función tiroidea y el recuento de células sanguíneas. Se debe evaluar la función inmunológica antes de la administración de vacunas vivas. ETIOLOGÍA MANIFESTACIONES CLÍNICAS: DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO TRISOMÍA 7Q11.23 Microduplicación del brazo largo del cromosoma 7. Región crítica 7q11.23 Se manifiesta típicamente con leve a moderado retraso intelectual (los afectados pueden estar en un rango normal), trastornos del habla (particularmente del lenguaje expresivo), y rasgos craneofaciales distintivos (braquicefalia, frente amplia, cejas rectas, punta nasal amplia, surco nasolabial corto, labio superior delgado y asimetría facial). Con frecuencia se presenta hipotonía, trastornos del desarrollo de la coordinación, problemas conductuales (tales como ansiedad, TDAH y trastornos oposicionales) y varias anomalías congénitas, tales como defectos cardíacos, hernia diafragmática, malformaciones renales y criptorquidismo. También se han descrito anomalías neurológicas (visibles por IRM). braquicefalia, frente amplia, cejas rectas, punta nasal amplia, surco nasolabial corto, labio superior delgado, asimetría facial, hipotonía, trastornos del desarrollo de la coordinación, ansiedad, TDAH, defectos cardíacos, hernia diafragmática, malformaciones renales y criptorquidismo. ETIOLOGÍA MANIFESTACIONES CLÍNICAS: TRATAMIENTO SÍNDROME DE MARFAN NEUROFIBROMATOSIS-1. FBN1, (15q21) Fibrilina-1 Afecta la capacidad del cuerpo para producir tejido conectivo sano. Este tejido es el que da sostén a los huesos, los músculos, los órganos y los demás tejidos del cuerpo Los síntomas pueden aparecer a cualquier edad y son muy variables de una persona a otra 1) dilatación progresiva de la aorta, acompañada de un riesgo elevado de disección aórtica, lo que afecta al pronóstico; la dilatación aórtica puede conducir a una insuficiencia de la válvula aórtica; e 2) insuficiencia mitral, que puede complicarse con arritmias, endocarditis o insuficiencia cardíaca. La afectación esquelética es el primer signo de la enfermedad y puede incluir: dolicostenomelia (longitud excesiva de las extremidades), talla grande, aracnodactilia, hipermovilidad articular, deformaciones escolióticas, protrusión del acetábulo, deformidad torácica (pectus carinatum o pectus excavatum), dolicocefalia del eje anteroposterior, micrognatismo o hipoplasia malar. La afectación oftalmológica resulta en una miopía axial, que puede conducir al desprendimiento de retina y desplazamiento del cristalino (la ectopia o luxación son signos característicos). Las complicaciones oculares, especialmente la ectopia lentis, pueden conducir a la ceguera. Los signos cutáneos (estrías atróficas), un incremento del riesgo de neumotórax y la ectasia dural también pueden estar presentes. El manejo debe de ser multidisciplinar, con la intervención de diferentes especialistas: cardiólogos, genetistas, reumatólogos, oftalmólogos, pediatras y radiólogos. El objetivo del diagnóstico es limitar la dilatación aórtica (beta- bloqueantes, limitación de deporte) y el seguimiento regular de la aorta (ecocardiograma anual), a fin de permitir un remplazo de la raíz aórtica, antes de que se produzca la disección. Puede realizarse cirugía para las anomalías esqueléticas (estabilización de la columna vertebral en caso de escoliosis, reparación de las deformaciones torácicas) y oculares (tratamiento con láser o reemplazo de la lente dislocada). El tratamiento es, de otro modo, sintomático. GEN: PROTEÍNA VÍA METABÓLICA MANIFESTACIONES CLÍNICAS La afectación cardiovascular se caracteriza por: TRATAMIENTO Supresor de tumores neurofibromina 1 NF1 (17q11.2) neurofibromina Ayuda a regular el crecimiento celular. El gen mutado causa una pérdida de la neurofibromina, lo que permite que las células crezcan sin control. La mayoría de pacientes presenta múltiples máculas de color café con leche (algunos al nacer y la mayoría antes del primer año). Las pecas intertriginosas aparecen a partir de los 5 años de edad y en adultos se desarrollan múltiples neurofibromas cutáneos y subcutáneos. En pacientes de edades más avanzadas, éstos continúan incrementando en número y tamaño, aunque no se malignizan. Los neurofibromas plexiformes (que crecen a lo largo del nervio y sus ramificaciones) pueden causar deformaciones, dolor, y problemas funcionales y, por lo general, están presentes al nacer y pueden malignizarse posteriormente. Las manifestaciones oculares incluyen los gliomas de la vía óptica y los hamartomas del iris (nódulos de Lisch). Los gliomas de la vía óptica normalmente se desarrollan antes de los 6 años de edad, y raramente progresan posteriormente. También pueden estar presentes la osteopenia, la osteoporosis, el sobrecrecimiento óseo, una estatura baja, la macrocefalia, la escoliosis, la displasia esquelética (de ala de esfenoides y vertebral) y la pseudoartrosis. Otros rasgos incluyen la hipertensión, la vasculopatía, los tumores intracraneales, el tumor maligno de la vaina nerviosa periférica (MPNST; consulte este término) y, ocasionalmente, las convulsiones o la hidrocefalia. Por lo general, el desarrollo intelectual no está gravemente afectado pero son frecuentes los déficits cognitivos y las dificultades de aprendizaje (50%-75%). El riesgo global de desarrollar cáncer es más elevado que en la población general (riesgo de por vida de 10- 12% para el MPNST, mayoritariamente entre los 20-40 años de edad; riesgo incrementado de cáncer de mama antes de los 50). Se han descrito formas familiares de NF1 espinales y segmentarias. El síndrome de Watson forma parte del espectro de la NF1. La neurofibromatosis-síndrome de Noonan es una variante de la NF1 en el 99% de los casos (consulte estos términos). Las manifestaciones cardiovasculares, oculares, neurológicas y ortopédicas específicas deben ser tratadas por los correspondientes especialistas. Los neurofibromas cutáneos y subcutáneos pueden ser extirpados quirúrgicamente, mientras que los neurofibromas plexiformes son mucho más difíciles de tratar. El selumetinib (Koselugo) es un tratamiento para el neurofibroma plexiforme en los niños. GEN: PROTEÍNA VÍA METABÓLICA MANIFESTACIONES CLÍNICAS TRATAMIENTO ACONDROPLASIA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON FGFR3 (4p16.3) Factor Receptor 2 de crecimiento fibroblástico Induce la activación de múltiples vías de señalización que contribuyen a la función anómala de los osteoblastos; promueve la apoptosis de los osteoblastos humanos mediante la activación de la proteincinasa C, la sobrexpresión de interleucina I y Fas por los osteoblastos, y la activación de la caspasa 8. Craneosinostosis puede producir acrobraquicefalia o turribraquicefalia con retraso en el cierre de las fontanelas y un posible impacto en el crecimiento cerebral y el desarrollo neurológico. Se han descrito también casos de macrocefalia. Las malformaciones en las extremidades consisten principalmente en tejido blando y sindactilia de huesos de dedos de las manos y pies , acortamiento ocasional rizomélico y anquilosis de codos, con deterioro funcional y restricción de la movilidad. Los rasgos faciales incluyen hipoplasia de moderada a grave del tercio medio facial con hipoplasia maxilar, de las cuencas de los ojos, estrabismo, hipertelorismo, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, y proptosis, así como puente nasal hundido y septo nasal desviado. Los hallazgos dentales incluyen erupción retrasada, impactación, amontonamiento, inflamación gingival gruesa y ausencia de dientes, junto con un elevado riesgo de caries. También es frecuente la alteración unilateral o bilateral de la mordida posterior. Algunas de las complicaciones asociadas más comunes incluyen la otitis media crónica, la pérdida de audición, y aumento de la presión intraocular, que puede producir ceguera. Discapacidad intelectual de moderada a grave y un retraso variable en el desarrollo (más del 50% de los casos),agenesia del cuerpo calloso, ventriculomegalia, hidrocefalia, vertebras cervicales fusionadas (normalmente C5-C6) y, ocasionalmente, defectos cardiacos y gastrointestinales, sinostosis radiohumeral, o hendidura del velo del paladar. Suplementación de GH, cirugía ventriculoperitoneal, retirar amígdalas y adenoides, cirugías para alargar piernas y brazos. GEN: PROTEÍNA VÍA METABÓLICA MANIFESTACIONES CLÍNICAS TRATAMIENTO HTT. (4p16.3) Glutamina (resulta huntingtina) El número aumentado de repeticiones CAG resulta en una versión demasiado grande de la proteína huntingtina que se quiebra en varios pedazos que se acumulan y son tóxicos para las neuronas. Los síntomas pueden comenzar antes de los 20 años, con trastornos conductuales y dificultades de aprendizaje en el colegio El signo clásico es la corea que, poco a poco, se extiende a todos los músculos. Otros movimientos involuntarios incluyen tics, similares a los observados en el síndrome de Tourette, pero estos son poco frecuentes. Signos cerebelosos, como hipo- e hipermetría. La distonía puede ser el primer signo motor en la enfermedad de Huntington. Pérdida de peso involuntaria, alteraciones del sueño y del ritmo circadiano, y disfunción del sistema nervioso autonómico. La disartria y disfagia pueden ser muy importantes durante el curso de la enfermedad; hablar y tragar resulta más difícil de forma gradual, lo que puede llevar al atragantamiento con ahogo. Todos los pacientes desarrollan hipocinesia y rigidez, que dan lugar a bradicinesia y acinesia graves. Los procesos psicomotores se ven gravemente afectados y los pacientes experimentan un deterioro cognitivo. Baja autoestima, sentimientos de culpabilidad, ansiedad y apatía, varía entre el 33% y el 76%. El suicidio es más frecuente en pacientes con sintomatología temprana, y también en portadores del gen en los que no se ha manifestado aún la enfermedad. El periodo de mayor riesgo de suicidio es alrededor del momento de la realización del test genético, y cuando la independencia empieza a verse afectada No hay un tratamiento curativo disponible para la EH. El manejo debe ser multidisciplinario y se basa en el tratamiento de los síntomas con el fin de mejorar la calidad de vida. La corea se trata con bloqueadores de los receptores de dopamina o con agentes depletores de dopamina. Puede ser necesario el uso de medicación y cuidados no médicos para la depresión y el comportamiento agresivo. GEN: PROTEÍNA VÍA METABÓLICA MANIFESTACIONES CLÍNICAS TRATAMIENTO OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA DISTROFIA MIOTÓNICA DE STEINERT COL1A1 y COL1A2 (17q21.33 y 7q21.3) cadenas alfa1 y alfa2 del colágeno tipo 1 Se afecta la producción de colágeno en el cuerpo. Se ha identificado cinco tipos clínicamente diferenciados de osteogénesis imperfecta. La característica clínica más relevante: fragilidad ósea, que se manifiesta como múltiples fracturas espontáneas. El tipo I es leve y no deformante con talla normal o baja, esclerótica azul y sin dentinogénesis imperfecta (DI). Los pacientes con el tipo II presentan múltiples fracturas de costillas y huesos largos al nacer, marcadas deformidades, huesos largos y anchos, baja densidad en las radiografías de cráneo y esclerótica oscura. Estos pacientes fallecen al nacer, o poco después. El tipo III es grave y los signos principales incluyen talla baja extrema, cara triangular, escoliosis grave, esclerótica grisácea y DI. Los tipos IV y V son formas moderadas o graves. Los pacientes con el tipo IV tienen talla baja moderada, escoliosis de gravedad variable, esclerótica grisácea o blanca y algunos presentan DI. El tipo V se caracteriza por talla baja de leve a moderada, displasia metafisaria al nacimiento, luxación de la cabeza radial, mineralización de las membranas interóseas del antebrazo y de la parte inferior de la pierna, callo hiperplásico (particularmente cuando el crecimiento es más rápido, por ejemplo, durante la infancia o la pubertad), esclerótica blanca, y sin DI. Los pacientes presentan escoliosis de gravedad variable. Hormona de crecimiento, bisfosfonatos para aumentar la densidad ósea, cirugía ortopédica, la fisioterapia, implante coclear. GEN: PROTEÍNA VÍA METABÓLICA MANIFESTACIONES CLÍNICAS TRATAMIENTO DMPK (19q13.3) proteína quinasa de la Distrofía miotónica (DMPK) +2,000 repeticiones del triplete CTG. La enfermedad congénita (15% de los casos) es la forma más grave e incluye debilidad grave generalizada al nacimiento con dificultad respiratoria, hipotonía y problemas para alimentarse. Posteriormente, los pacientes desarrollan retraso cognitivo y motor, discapacidad intelectual y trastornos del espectro autista. El curso puede ser fatal en la forma congénita (30-40%). En los casos de inicio en la infancia (1-10 años de edad), las principales manifestaciones clínicas implican debilidad muscular (incluyendo grupos musculares tanto proximales como distales, debilidad facial, complicaciones respiratorias y gastrointestinales, como dificultad respiratoria, aspiración, disfagia), estreñimiento y trastornos del habla), miotonía, trastornos respiratorios del sueño, infecciones recurrentes, afectación cognitiva, trastornos psiquiátricos (fobia, depresión, ansiedad, déficit de atención con hiperactividad). La forma juvenil, de inicio entre los 11 y los 20 años de edad, se caracteriza por problemas escolares y de conducta y, a menudo, no es reconocida. La forma adulta clásica (75% de los casos), que se desarrolla entre los 20 y los 40 años de edad, se caracteriza por debilidad progresiva de la musculatura distal, dolor, miotonía y afectación multiorgánica (síndrome del intestino irritable, trastornos de la conducción y otros trastornos cardíacos, cataratas, oftalmoplejía, diabetes mellitus, hipogonadismo, hipoandrogenismo y disfunción tiroidea). El déficit intelectual también está presente en pacientes adultos. La alopecia puede estar presente tanto en varones como en mujeres y también puede haber infertilidad. La enfermedad de inicio tardío después de los 40 años incluye miotonía leve y debilidad, somnolencia diurna y cataratas. También se ha descrito un mayor riesgo de cáncer en los pacientes afectos. El manejo incluye principalmente la monitorización de posibles complicaciones y los cuidados de apoyo (dispositivos de asistencia, terapia hormonal, analgésicos). GEN: PROTEÍNA VÍA METABÓLICA MANIFESTACIONES CLÍNICAS TRATAMIENTO FIBROSIS QUÍSTICA HEXA, cromosoma 15(15q23) Hexosaminidasa A (o HEX-A) Esta enzima en el proceso de hidrólisis del gangliósido GM2 (descomposición de los glicolípidos en los lisosomas Acumulación de lípidos en el cerebro, el sistema nervioso central y la retina de los ojos. En la forma infantil clásica, la más común, no hay actividad enzimática, o el nivel es extremadamente bajo., parecen sanos cuando son recién nacidos, pero desarrollan síntomas dentro de los 3 a 6 meses de edad. El primer síntoma puede ser una respuesta de sobresalto exagerada al ruido, comienzan a perder los hitos del desarrollo (regresión) como rodar y sentarse, y desarrollan debilidad muscular, que de forma gradual, resulta en parálisis, pierden las funciones mentales y se vuelven cada vez más insensibles a su entorno. A los 12 meses, comienzan a deteriorarse más rápidamente, desarrollando ceguera, convulsiones y dificultad para tragar. Generalmente no sobreviven después de los 4 años de edad. La enfermedad de los pulmones llamada bronconeumonía es la causa más común de muerte. La forma juvenil. actividad enzimática es muy baja, Los síntomas pueden comenzar en cualquier momento durante la infancia, más comúnmente entre los 2 y 5 años de edad. Infecciones frecuentes, problemas de conducta y tienen una pérdida de control de movimiento, del habla y de la función mental. , convulsiones y perder su visión. La expectativa de vida es variada, siendo que en algunos casos en que la enfermedad es muy grave, los niños pueden fallecer en la infancia tardía, en torno de 2 a 4 años después de su diagnóstico, y en otros casos pueden llegar hasta los 20 años de vida. La infección es una causa común de muerte. La forma de inicio tardío, a veces llamada forma adulta o crónica, también es menos común que la forma infantil, y se caracteriza por tener menos del 10% de la actividad enzimática normal. La enfermedad puede comenzar en la infancia o hasta en la edad adulta, y, en muchos casos, no se diagnostica hasta la adolescencia o la edad adulta. Los síntomas y la gravedad varían mucho entre las personas con esta forma. El deterioro neurológico es lentamente progresivo y puede causar torpeza y pérdida de coordinación, debilidad muscular, temblores, dificultad para hablar o tragar, y espasmos y movimientos musculares incontrolables. Muchas personas eventualmente necesitan asistencia para andar. En algunas personas con esta forma, el primer síntoma obvio es un trastorno psiquiátrico grave, como la esquizofrenia. También puede haber incapacidad intelectual y/o demencia. Algunas personas tienen una vida más corta debido a la enfermedad, mientras que otras personas tienen una expectativa de vida normal. Aliviar algunos de los síntomas, controlar infecciones, prevenir complicaciones, y aumentar la calidad de vida tanto como sea posible. El tratamiento puede incluir medicamentos anticonvulsivos para controlar las convulsiones en los niños y medicamentos antipsicóticos para trastornos psiquiátricos en adultos. Para prevenir complicaciones se debe asegurar que haya una nutrición e hidratación adecuadas. Se recomienda prevenir la obstrucción de las vías respiratorias, y evitar el estreñimiento severo con aditivos alimentarios, ablandadores de heces o laxantes. GEN: PROTEÍNA VÍA METABÓLICA MANIFESTACIONES CLÍNICAS TRATAMIENTO CFTR, cromosoma 7q31 Regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Disfunción del canal transportador de cloro en la superficie celular de los tejidos exocrinos Anormalidades en el moco, inflamación, infección y daño pulmonar. RN: Retraso en el crecimiento, Incapacidad para aumentar de peso normalmente durante la niñez, Ausencia de deposiciones durante las primeras 24 a 48 horas de vida, Piel con sabor salado. Función intestinal: Dolor abdominal a causa del estreñimiento grave, Aumento de gases, meteorismo o un abdomen que parece hinchado (distendido), Náuseas e inapetencia, Heces pálidas o color arcilla, de olor fétido, que tienen moco o que flotan, Pérdida de peso. Pulmones y los senos paranasales: Tos o aumento de la mucosidad en los senos paranasales o los pulmones, Fatiga, Congestión nasal causada por los pólipos nasales, Episodios recurrentes de neumonía (los síntomas de neumonía en una persona con fibrosis quística abarcan fiebre, aumento de la tos y dificultad respiratoria, aumento de la mucosidad y pérdida del apetito), Dolor o presión sinusal causados por infección o pólipo. Los síntomas que se pueden notar posteriormente en la vida son: Esterilidad (en los hombres) debido a la ausencia de los canales que salen de los testículos llevando los espermatozoides (los conductos deferentes), Inflamación repetitiva del páncreas (pancreatitis), Diabetes, Síntomas respiratorios, Dedos malformados, Enfermedad del hígado que puede ser grave (cirrosis) Diagnóstico lo más precoz posible: Mantener la vía aérea libre de secreción: Kinesiterapia respiratoria, Agentes farmacológicos que promueven la limpieza de las secreciones: DNasa I (Dornase alfa) Mantener la vía aérea libre de infección: Erradicación de la primoinfección por Pseudomonas aeruginosa, Tobramicina y Aztreonam. Macrólidos. Mantener un estado nutricional óptimo: Una dieta especial rica en proteínas y calorías para niños mayores y adultos, Enzimas pancreáticas para ayudar a absorber grasas y proteínas, que se toman con cada comida, Suplementos vitamínicos, sobre todo las vitaminas A, D, E y K Manejo en centro especializado multisistémico: Cultivos de secreciones del tracto respiratorio al menos cuatro veces al año, Estudios anuales de la función pulmonar, examen radiográfico del tórax, electrolitos anuales, niveles de vitaminas liposolubles y niveles de IgE, Broncoscopia y tomografía computadorizada de tórax, Controlar el aumento de peso y la ingesta calórica en los lactantes hasta los seis meses de edad, Hacer una prueba de la elastasa fecal cuando se indica, Prueba oral anual de tolerancia a la glucosa en individuos mayores de diez años de edad, Evaluación de la densidad mineral ósea a partir de la adolescencia, Pruebas anuales de función hepática y ecografía del hígado para monitorizar la progresión de la enfermedad hepática GEN: PROTEÍNA: VÍA METABÓLICA: MANIFESTACIONES CLÍNICAS: Afecta el tracto respiratorio, el páncreas, el intestino, el hígado y las vías biliares, el tracto genital masculino y las glándulas de sudor. TRATAMIENTO 1. 2. 3. 4. 5. ENFERMEDAD DE TAY-SACHS ATROFIA MUSCULAR ESPINAL SMN1 5q13 Proteína de supervivencia neuromotora (SMN) Regulación de la transcripción, quita intrones y une exones para formar mRNAmaduros Degeneración progresiva de las células situadas en el asta anterior de la médula espinal y de los núcleos motores en el tronco del encéfalo. Atrofia espinal tipo 0 (Forma prenatal): Es la forma más severa. Los primeros síntomas son notados durante el embarazo como disminución de los movimientos fetales durante 30-32 semanas. Usualmente los bebés afectados fallecen entre los 2 a 6 meses de edad. Atrofia muscular espinal tipo I (enfermedad de Werdnig-Hoffmann): Es una forma bastante severa: debilidad muscular grave antes de los seis meses de edad. Los bebés afectados nacen con muy poco tono muscular, músculos débiles, incapacidad de control de la cabeza, poco movimiento espontaneo, al igual que con problemas respiratorios y de alimentación. La expectativa de vida en la atrofia muscular espinal tipo I rara vez es mayor de 2 a 3 años. Atrofia muscular espinal tipo II (enfermedad de Dubowitz): Comienza generalmente entre las edades de seis y 12 meses. Aunque puede haber bajo tono muscular en el momento del nacimiento o durante los primeros meses de vida, los bebés pueden llegar a sentarse de forma independiente y después, conforme la enfermedad progresa, no consiguen más (como a mediados de la adolescencia). Puede haber temblor de los dedos, flacidez general y (escoliosis). La debilidad progresiva de los músculos respiratorios puede ser muy severa pero no se sabe con certeza cuál es la expectativa de vida. Algunos estudios muestran que algunos viven en la adolescencia y otros en la tercera o cuarta década de vida. Atrofia muscular espinal distal tipo III (enfermedad de Kugelberg-Welander o tipo juvenil: Es una forma más leve de la atrofia muscular espinal. Por lo general se manifiesta después de los 18 meses de edad. Las piernas son más severamente afectadas que los brazos. Las personas caminan de forma independiente, pero pueden caerse con frecuencia o tener problemas para subir y bajar escaleras y pierden estas habilidades con el tiempo. Cuanto más tarde comience mejor el pronóstico. Los niños con este tipo III de la enfermedad pueden sobrevivir hasta comienzos de la edad adulta y algunos pueden tener una expectativa de vida normal. Atrofia muscular espinal tipo IV o Atrofia muscular espinal del adulto: Los síntomas se presentan en la edad adulta, por lo general después de los 30 años. Los síntomas de comienzo adulto son generalmente leves a moderados e incluyen debilidad muscular, temblores y espasmos. La expectativa de vida es normal. Terapia física y aparatos para movilidad asistida como bastones, rodilleras, muletas, y sillas de ruedas. Los aparatos ortopédicos o soportes de la espalda pueden ser usados para prevenir escoliosis u otras complicaciones. Ejercicios para respirar y fisioterapia respiratoria puede, buena nutrición cuando hay dificultades para tragar. Nusinersen,Risdiplam, Onasemnogene abeparvovec GEN: PROTEÍNA VÍA METABÓLICA MANIFESTACIONES CLÍNICAS TRATAMIENTO PAH cromosoma 12 Fenilalanina hidroxilasa. Descomponer el aminoácido esencial fenilalanina. Sin la enzima, los niveles de fenilalanina se acumulan en el cuerpo. Esta acumulación puede dañar el sistema nervioso central y ocasionan daño cerebral. Olor similar al de la humedad en el aliento, la piel o la orina, provocado por demasiada fenilalanina en el cuerpo. Problemas del sistema nervioso (neurológicos) que pueden incluir convulsiones. Erupciones cutáneas, como eczema. Piel, cabello y ojos más claros que los de los miembros de la familia, porque la fenilalanina no puede transformarse en melanina (pigmento responsable del color de la piel y del cabello). Tamaño de la cabeza inusualmente pequeño (microcefalia). Hiperactividad. Discapacidad intelectual. Retraso en el desarrollo. Problemas de comportamiento, emocionales y sociales. Trastornos de salud mental. Fenilcetonuria clásica. La forma más grave del trastorno se llama fenilcetonuria clásica. Lo que sucede es que falta la enzima que se necesita para descomponer la fenilalanina, o bien hay una reducción grave de esta. Como consecuencia, los niveles elevados de fenilalanina pueden generar un daño cerebral grave. Formas menos graves de fenilcetonuria. En formas leves o moderadas, la enzima todavía tiene un poco de función, por lo que los niveles de fenilalanina no son tan elevados, lo que se traduce en un menor riesgo de tener daño cerebral significativo. Una dieta de por vida muy limitada en proteínas porque los alimentos con proteínas contienen fenilalanina Tomar leche maternizada para la fenilcetonuria (un suplemento nutricional especial) de por vida, para asegurarse que se obtenga suficiente proteína esencial (sin fenilalanina) y nutrientes que son fundamentales para el crecimiento y la salud en general como vitaminas, minerales y otros micronutrientes GEN: PROTEÍNA VÍA METABÓLICA MANIFESTACIONES CLÍNICAS Pueden ser leves o graves, e incluyen los siguientes: TRATAMIENTO No hay cura para la fenilcetonuria (PKU), pero el tratamiento puede prevenir las discapacidades intelectuales y otros problemas de salud. FENILCETONURIA ANEMIA DE FANCONI FANCA, FANCC, FANCG O FANCD2. FA complementation group A Proteína del grupo de complementación C FA complementation group G FA complementation group D2 Reparación del ADN y a la estabilidad genómica La médula ósea no produce suficientes células sanguíneas Los primeros signos de la anemia de Fanconi (AF) suelen ser hallazgos no hematológicos. Las anomalías de las extremidades son uni- o bilaterales (por lo general asimétricas). También puede asociar anomalías menores, como talla baja y bajo peso al nacimiento, microcefalia y/o microftalmia. Las alteraciones de la pigmentación cutánea (manchas café con leche) y la eminencia tenar hipoplásica son frecuentes. Casi el 20% de los pacientes presenta malformaciones auditivas con o sin hipoacusia. Las malformaciones congénitas pueden afectar a otros sistemas orgánicos y varían dentro de una misma familia. La talla baja es sindrómica y/o asociada a endocrinopatías. Con frecuencia, la fertilidad está afectada en varones y muy alterada en el 50% de las mujeres. Cuando las malformaciones congénitas no son significativas, el diagnóstico puede retrasarse hasta la manifestación de las anomalías hematológicas. La insuficiencia medular aparece a una edad media de 7 años, y el 90% de los pacientes desarrolla insuficiencia medular antes de los 40 años de edad. Las primeras manifestaciones son la macrocitosis (muy temprana) y la trombocitopenia. En pacientes con mosaicismo somático, los hemogramas pueden ser normales hasta la aparición de una neoplasia hematológica maligna. Por lo general, los pacientes presentan una elevada predisposición al desarrollo de tumores sólidos (con mayor frecuencia de cabeza y cuello o de las regiones anogenitales). Transfusiones de concentrado de eritrocitos (GR) o de plaquetas leucodepletadas. El tratamiento sintomático incluye la administración de andrógenos por vía oral, que permite mejorar los parámetros sanguíneos en la mayoría de los pacientes, aunque asocia una toxicidad hepática grave y no disminuye el riesgo de leucemia. Debe valorarse la administración de G-CSF, preferiblemente después de un aspirado de médula ósea, en pacientes con infecciones agudas graves. Se recomienda la evaluación periódica de posibles neoplasias hematológicas malignas en la infancia en pacientes no trasplantados; excepto en las anomalías 1q, la identificación de un evento clonal debe conducir al trasplante. Las pruebas de detección de tumores sólidos deben comenzar en la adolescencia, especialmente en un contexto posterior al trasplante; el riesgo puede ser mayor en pacientes con EICH crónica. Se debe realizar una biopsia de cualquier lesión sospechosa. Cuando se desarrollan neoplasias malignas, el tratamiento se complica por la sensibilidad a la radiación y la quimioterapia de los pacientes con AF. GEN: PROTEÍNA VÍA METABÓLICA MANIFESTACIONES CLÍNICAS TRATAMIENTO ALFA TALASEMIA Genes de globina-alfa, dos en cada copia del cromosoma 16 (16p13.3) Globina alfa eliminación de dos o más alelos (HBA1 y HBA2) metabolismo del hierro, producción de hemoglobina síntesis de las dos a cuatro cadenas de globina-alfa La eliminación de 1 alelo da como resultado la forma silente; la de 2 alelos, el rasgo de alfa-talasemia; la de 3 alelos, la HbH; y la de 4 alelos, hidropesía fetal con Hb de Bart. La expresión de la enfermedad varía según el nivel de deficiencia de la cadena de globina-alfa. El rasgo de alfa-talasemia (o alfa talasemia menor) causa microcitosis e hipocromía sin anemia o con anemia leve (a menudo detectada en análisis rutinario de sangre), generalmente sin otros síntomas. La enfermedad de la hemoglobina H (HbH) se caracteriza por anemia hemolítica moderada con cantidades variables de hemoglobina H junto con esplenomegalia ocasionalmente grave, a veces complicada con hiperesplenismo. La hidropesía fetal con Hb de Bart es una deficiencia grave de las cadenas de globina-alfa con serias implicaciones en el desarrollo. Los pacientes con alfa-talasemia silente o rasgo de talasemia no precisan tratamiento. Sin embargo, las otras formas de la enfermedad requieren un tratamiento específico, que puede incluir la transfusión ocasional o regular de glóbulos rojos, terapia de quelación de hierro y otras medidas de apoyo. El pronóstico para los portadores de alfa-talasemia silente o del rasgo de alfa-talasemia es muy bueno. Los recién nacidos con hidropesía fetal por Hb de Bart suelen fallecer en el período perinatal. En pacientes con la enfermedad de la hemoglobina H, el pronóstico suele ser bueno, pero depende de las posibles complicaciones y de los cuidados médicos. GEN: PROTEÍNA VÍA METABÓLICA MANIFESTACIONES CLÍNICAS TRATAMIENTO HEMOFILIA A F8 (Xq28) factor de coagulación VIII Cascada de coagulación Este factor VIII-dependiente amplificado es indispensable para el mantenimiento de la hemostasis se transmite de manera recesiva ligada al X. La gravedad de las manifestaciones clínicas depende de la magnitud de la deficiencia del factor VIII. Si la actividad biológica del factor VIII es inferior a 1%, la hemofilia es grave y se manifiesta por hemorragias espontáneas y frecuentes y sangrados anormales como resultado de heridas leves o después de cirugía o extracciones dentales (hemofilia A grave, ver este término). Si la actividad biológica del factor VIII está entre 1 y 5%, la hemofilia es moderadamente grave, con sangrados anormales como resultado de heridas leves o después de cirugía o extracciones dentales, pero raramente con hemorragias espontáneas (hemofilia A moderadamente grave; ver este término). Si la actividad biológica del factor VIII está entre 5 y 40%, la hemofilia es leve con sangrados anormales como resultado de heridas leves o después de cirugía o extracciones dentales, pero sin hemorragias espontáneas (hemofilia A leve; ver este término). Los sangrados se localizan habitualmente en las articulaciones (hemartrosis) y en los músculos (hematomas), pero pueden implicar cualquier localización después de un traumatismo o lesión. Las hematurias espontáneas, bastante frecuentes, son un signo característico de la enfermedad. El tratamiento consiste en las inyecciones de un factor de coagulación o plasma. El tratamiento incorrecto o insuficiente de los hematomas y hemartrosis recurrentes conduce a una discapacidad motora muy invalidante asociada a rigidez, deformación articular y parálisis. Sin embargo, los actuales enfoques de tratamiento permiten evitar estas complicaciones y tener pronósticos más favorables. La evolución será mejor en aquellos pacientes que reciban una terapia sustitutiva temprana y bien adaptada a su evolución clínica. GEN: PROTEÍNA VÍA METABÓLICA MANIFESTACIONES CLÍNICAS TRATAMIENTO DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE DMD (Xp21.2) Distrofina Es parte de un grupo de proteínas que trabajan en conjunto para fortalecer las fibras musculares Ausencia completa de la proteína expresada en el sarcolema Debuta en la primera infancia, y los varones afectos pueden mostrar un retraso del inicio de la deambulación El autismo y los problemas de conducta, como el TDAH, la ansiedad y el trastorno obsesivo compulsivo, son relativamente comunes. Los niños con DMD que no reciben tratamiento rara vez son capaces de correr o saltar. La condición progresa rápidamente y el niño desarrolla marcha anserina con signo de Gowers positivo. Subir escaleras resulta dificultoso y el niño experimenta caidas frecuentes. La pérdida de la deambulación independiente se produce entre los 6 y 13 años de edad, siendo el promedio de 9,5 años en pacientes no tratados con esteroides. Una vez que se pierde la deambulación, las contracturas articulares y la escoliosis se desarrollan rápidamente. Los pacientes que no reciben tratamiento fallecen en el periodo comprendido entre el final de la adolescencia y la segunda década de vida por insuficiencia respiratoria o miocardiopatía Enfoque multidisciplinar. La fisioterapia incluye estiramientos pasivos y órtesis tobillo-pie (OTP) nocturnas para reducir las contracturas aquileas. Administración de corticoides (prednisolona, prednisona o deflazacort). Los corticoides deben introducirse temprano o cuando las habilidades motoras del niño se hayan estabilizado, generalmente alrededor de los 4-5 años de edad. Las complicaciones de la terapia con corticoides deben ser abordadas e incluyen: control del peso, protección gástrica, monitorización y tratamiento de la osteoporosis, evaluación oftálmica para cataratas y glaucoma. Ataluren es el único fármaco modificador de la enfermedad para uso en pacientes ambulatorios mayores de 5 años y en los que la DMD esté causada por mutaciones sin sentido. El manejo cardíaco incluye una monitorización regular (ecocardiograma y/o resonancia magnética) y tratamiento profiláctico con inhibidores de la ECA y/o beta bloqueantes para mantener la función cardíaca. El manejo respiratorio incluye la monitorización de la función respiratoria, la evaluación de la hipoventilación del sueño y la introducción oportuna de BiPAP (presión positiva bi-nivel en vías aéreas). En pacientes de edad avanzada, se recomiendan las técnicas de tos asistida y la vacunación antigripal y antineumocócica. Es posible que se requiera cirugía para corregir la escoliosis. GEN: PROTEÍNA VÍA METABÓLICA y protegerlas de lesiones cuando los músculos se contraen y se relajan. MANIFESTACIONES CLÍNICAS (después de los 18 meses de edad) acompañado de retraso del habla y/o desarrollo psicomotor global. TRATAMIENTO ENFERMEDAD DE FABRY GLA (Xq21.3-q22) Alfa-galactosidasa lisosomal La actividad deficiente resulta en un acúmulo de globotriaosilceramida (Gb3) y de su forma desacilada, Forma clásica. El inicio de las señales y síntomas es común en la infancia o en la adolescencia y puede incluir: Crisis periódicas de dolor severo en las extremidades (acroparestesias) que pueden durar minutos o varios días y que son provocadas por ejercicio, fatiga, estrés o alteraciones en la temperatura o de la humedad. Las crisis usualmente disminuyen con la edad; Disminución del sudor o ausencia del sudor;Lesiones vasculares cutáneas (angioqueratomas) principalmente en las regiones entre el ombligo y las rodillas (más comúnmente en las caderas, espaldas, muslos, nalgas, penes y escroto) por lo general, simétricas y bilaterales. Estas lesiones aumentan con la edad de acuerdo a la severidad de la enfermedad; Problemas de los ojos como opacidad corneal y alteraciones lenticulares (catarata de Fabry); Enfermedad del corazón, puede incluir insuficiencia mitral, anomalías del ritmo del corazón, aumento de la cámara izquierda del corazón (hipertrofia ventricular), enfermedad del musculo cardiaco (cardiomiopatía), presión arterial alta (hipertensión arterial), y angina e infarto cardiaco. Enfermedad del cerebro: trombosis, isquemias, derrames cerebrales y convulsiones. Deterioración de la función renal que resulta en insuficiencia renal en la tercera o quinta década de vida. Menos frecuentemente pueden haber problemas gastrointestinales (vómitos, diarrea, dolor abdominal, mala absorción, etc.), pulmonares (bronquitis crónica), vasculares (varices, hemorroides, linfedema, priapismo) y auditivos (sordera y tonturas). Formas atípicas (varones en que hay más de 1% de la actividad de la enzima αlfa-Gal), Variante cardiaco: Se presenta en personas de 60 a 80 años de edad con problemas del corazón (hipertrofia del ventrículo izquierdo, insuficiencia mitral y/o cardiomiopatía) y aumento de proteína en la orina (proteinuria);Variante renal, asociada a insuficiencia renal terminal sin lesiones de piel y sin dolor. Terapia de reemplazo enzimático con alfa-galactosidasa A recombinante diseñada in vitro y los metaanálisis, su eficacia a largo plazo sugieren resultados prometedores. La mejora de la actividad enzimática con una chaperona farmacológica se ha aprobado en pacientes con variantes de GLA susceptibles en base al resultado de ensayos clínicos recientes. La terapia de reemplazo con enzimas derivadas de plantas, la terapia de reducción de sustrato (TRS) y la terapia génica basada en vectores virales adenoasociados están actualmente bajo investigación en ensayos clínicos. El manejo convencional consiste en paliar el dolor con analgésicos, nefroprotección (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina), antiarrítmicos, marcapasos o desfibrilador automático implantable, diálisis y trasplante renal. GEN: PROTEÍNA VÍA METABÓLICA liso-Gb3, en el interior de los lisosomas, que se cree que desencadena una cascada de eventos celulares. MANIFESTACIONES CLÍNICAS TRATAMIENTO ENFERMEDAD DE MENKES ATP7A (Xq21.1) Proteína de membrana transportadora de cobre (polipéptido ATPasa alfa transportadora de Cu2+) El defecto le dificulta al cuerpo distribuir (transportar) apropiadamente el cobre por todo el cuerpo. En consecuencia, el cerebro y otras partes del cuerpo no reciben suficiente cobre, mientras que este se acumula en el intestino delgado y los riñones. Debuta en el período neonatal. La mayoría de los pacientes nace a término y presenta medidas antropométricas normales. En ocasiones, se observa cefalohematomas y fracturas espontáneas al nacimiento. En el período neonatal temprano, los pacientes pueden presentar ictericia prolongada, hipotermia, hipoglucemia y dificultades de alimentación. También se ha descrito pectus excavatum y hernias umbilicales e inguinales. A menudo, el primer signo es un cabello inusualmente escaso y sin brillo, que se manifiesta en los 2 primeros meses de edad. Típicamente, el cabello aparece hipo-/despigmentado, similar a la lana de acero y es quebradizo, especialmente en las áreas del cuero cabelludo sometidas a fricción. Otros síntomas adicionales son fallo de medro, mala alimentación, vómitos y diarrea. Puede observarse piel pálida, prominencia frontal u occipital, micrognatia y mejillas llenas. Los pacientes desarrollan una disfunción motora progresiva y crisis epilépticas. La hipotonía muscular de los primeros años de vida es reemplazada por espasticidad y debilidad de las extremidades a edades más tardías. El curso clínico suele ser grave. Existen formas variables, siendo el síndrome del cuerno occipital (SCO) la forma más leve conocida, que además se presenta con exostosis óseas prominentes y divertículos vesicales. El tratamiento es principalmente sintomático. La suplementación parenteral temprana con cobre-histidina puede modificar la progresión de la enfermedad y algunos síntomas al proporcionar cobre adicional a los tejidos y a las enzimas dependientes de cobre. La administración oral de cobre resulta ineficaz ya que queda retenido en el intestino. GEN: PROTEÍNA VÍA METABÓLICA MANIFESTACIONES CLÍNICAS TRATAMIENTO