TARV- tratamiento antiretroviral, Guías, Proyectos, Investigaciones de Ciencias de la Tierra y del Medio Ambiente

¡Descarga TARV- tratamiento antiretroviral y más Guías, Proyectos, Investigaciones en PDF de Ciencias de la Tierra y del Medio Ambiente solo en Docsity! GUÍA DE TERAPIA ANTIRRETROVIRAL EN ADULTOS 351 La Salud... un derecho para vivir bien Serie: Documentos Técnico – Normativos La Paz – Bolivia 2017 ESTADO PLURINACIONAL DE BOLIVIA MINISTERIO DE SALUD GUÍA DE TERAPIA ANTIRRETROVIRAL EN ADULTOS La Salud... un derecho para vivir bien Serie: Documentos Técnico – Normativos La Paz – Bolivia 2017 ESTADO PLURINACIONAL DE BOLIVIA MINISTERIO DE SALUD 351 PRESENTACION El Ministerio de Salud, en el marco del Plan de Desarrollo Nacional y la Política de Salud Familiar Comunitaria Intercultural, dirige sus acciones a la articulación de los servicios de salud con la persona, la familia y la comunidad, en los procesos de promoción, prevención, recuperación y rehabilitación de la salud, Para Vivir Bien en una Bolivia Digna. A través del Programa Nacional ITS/VIH/SIDA desarrolla acciones orientadas a disminuir la morbilidad y mortalidad por el VIH/SIDA, enfatizando en la prevención y el control de la infección, con un abordaje integral, universal, intersectorial y multidisciplinario, respetando los derechos humanos. Los estudios e investigaciones constantes en cuanto a profilaxis y tratamiento, ponen de manifiesto y en evidencia, nuevas alternativas para controlar la epidemia, por lo cual el manejo de la terapia antirretroviral es bastante dinámico. Nuestro País, con grandes avances en esta temática, asume estos cambios para mejorar la terapéutica y la calidad de vida de las personas que viven con el VIH. En este sentido, el documento “Guía de Terapia Antirretroviral en Adultos” ha sido actualizado con el propósito de estandarizar y normar los criterios técnicos de atención y tratamiento, para mejorar la respuesta nacional en los tres niveles de atención en todo el sistema de salud. Por ello, invito a todo el personal del sector salud a que, con el uso de estos Documentos Técnicos pueda desarrollar una atención con calidad, teniendo una intervención oportuna y efectiva, para los tratamientos de las personas que viven con el VIH y para prevenir la transmisión madre - hijo. Dra. Ariana Campero Nava MINISTRA DE SALUD GLOSARIO DE SIGLAS 3TC Lamivudina ABC Abacavir ADN Acido Desoxirribonucleico ASC Área de Superficie Corporal ARN Acido Ribonucleico ARV Antirretrovirale(s) AZT Zidovudina CD4 Linfocito T con receptores CD4 CV Carga viral EFV Efavirenz Hb Hemoglobina INH Isoniacida IO Infección oportunista IP Inhibidor de proteasa IP/r Inhibidor de proteasa reforzado con baja dosis de Ritonavir ITRN Inhibidor de Transcriptasa Reversa Análogo de Nucleósidos ITRNN Inhibidor de Transcriptasa Reversa No Análogo de Nucleósidos LCR Líquido Cefalorraquideo LPV/r Lopinavir con baja dosis de Ritonavir NVP Nevirapina OMS Organización Mundial de la Salud OPS Organización Panamericana de la Salud SIDA Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida SNC Sistema Nervioso Central SIRI Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune TARV Terapia antirretroviral TB Tuberculosis TB MDR Tuberculosis Multidrogorresistente VIH Virus de Inmunodeficiencia Humana ATV Atazanavir ATV/r Atazanavir/ritonavir DDI Didanosina TDF Tenofovir Disoproxil Fumarato TEL Tenofovir/Efavirenz/Lamivudina (Combinado) DRV Darunavir RAL Raltegravir GLOSARIO DE TERMINOS ADHERENCIA TERAPEUTICA: La adherencia terapéutica es la capacidad de la PVVS de involucrarse decididamente en la elección, inicio y control de la Terapia Antirretroviral (TARV), de tal manera que pueda cumplir rigurosamente cada una de sus etapas hasta conseguir la efectiva supresión de la replicación viral. LINFOCTO T CD4: Comúnmente referidos como CD4, es parte de la familia de linfocitos T, y ocupa el rol de ayudador (helper), los niveles normales son de linfocitos CD4 son de 500 a 1.500 ce/mm3, participan en la respuesta inmunológica y son indispensables para el sistema de defensa. NEFROPATIA ASOCIADA AL VIH: (HIVAN, por sus siglas en Ingles) Aunque carece de una definición específica, la mayoría de las definiciones de caso incluyen proteinuria, impedimento de la función renal con una reducción en la Tasa de Filtración Glomerular y ausencia de enfermedad renal aguda u obstructiva, y la exclusión de otras co-morbilidades tales como diabetes, hipertensión y enfermedades vasculares del colágeno. ÍNDICE 1. Introducción 1 1.1 Situación Epidemiológica en Bolivia 3 2. Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) 6 2.1 Virología VIH 7 2.2 Replicación del VIH 8 2.3 Patogenia del VIH 8 2.4 Genética y resistencia a la infección por el VIH 9 3. Diagnóstico de infección por virus de la inmunodeficiencia Humana 10 3.1 Criterios Diagnósticos 11 3.2 Clasificación Clínico Inmujnológico 12 4. Evolución natural de la infección por VIH 14 4.1 Síntomas Clínicos 14 4.2 Evaluación Inicial del Paciente con infección por VIH 15 4.3 Sobre el Seguimiento con Recuento de Linfocitos CD4 17 5. Terapia Antirretroviral 18 5.1 Objetivos de la Terapia antirretroviral 18 5.2 Evaluación estadio clínico (OMS/CDC) 18 5.3 Evaluar el grado de inmunodeficiencia mediante recuento cel CD4+ 18 5.4 Evaluar el grado de progresión de la actividad viral mediante Carga 19 5.5 Analizar potenciales beneficios y riesgos de la terapia ARV 19 5.6 Inicio de la Terapia Antirretroviral 20 5.7 Aceptación del paciente para el inicio de la terapia y compromiso de adherencia a la misma 21 5.8 Adherencia terapéutica 21 6. Medicamentos Antirretrovirales 22 6.1 Inhibidores de la Transcriptasa Reversa Análogos de Nucleósido (ITRN) 23 6.2 Inhibidores de la Transcriptasa Reversa No Análogos de Nucleósido (ITRNN) 24 6.3 Inhibidores de Proteasa (IP) 25 6.4 Inhibidores de la integrasa 26 6.5 Tratamiento antirretroviral de primera linea 27 2 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S Sin embargo, los datos de las metas 90-90-90 reflejados en la cascada del continuo de atención a nivel global, aún muestran debilidades y la necesidad de seguir avanzando en la respuesta3. Figura 1. Estado Global de las metas 90-90-90 Fuente: Traducido y adaptado de “Ending AIDS Progress towards the 90-90-90 targets”, UNAIDS 2017 Figura 2. Estado de las metas 90-90-90 por región Fuente: Traducido y adaptado de “Ending AIDS Progress towards the 90-90-90 targets”, UNAIDS 2017 Brecha para alcanzar los primeros 90: 7.5 millones Brecha para alcanzar los segundos 90: 10.2 millones Brecha para alcanzar los terceros 90: 10.8 millones Personas con VIH en Tratamiento Antirretroviral Personas con VIH con Carga Viral Indetectable Personas con VIH que conocen su diagnostico Po rce nta je 100 75 50 25 0 37 18.5 0 Nú me ro de pe rso na s v ivi en do co n V IH (m illo ne s) 70% (58-84%) 53% (39-65%) 44% (32-53%) 3 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S Figura 3. Estado de las metas 90-90-90 para América Latina Fuente: Traducido y adaptado de “Ending AIDS Progress towards the 90-90-90 targets”, UNAIDS 2017 Los Objetivos de Desarrollo del Mileno (ODM) se llevaron adelante hasta el año 2015, y en sus planteamientos originales, la temática del VIH se encontraba en el Objetivo 6: ODM 6: Combatir el VIH/SIDA, el paludismo y otras enfermedades. 6. A: Haber detenido y comenzado a reducir en 2015 la propagación del VIH/SIDA. Estos objetivos han sido reemplazados por los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS)4, que son “17 objetivos para transformar nuestro mundo”, entre ellos la temática de salud se encuentra en el Objetivo 3, y el tema específico del VIH/SIDA en la meta 3.3 Objetivo 3: “Garantizar una vida sana y promover el bienestar para todos en todas las edades” 3.3 “Para 2030, poner fin a las epidemias del SIDA, la tuberculosis, la malaria y las enfermedades tropicales desatendidas y combatir la hepatitis, las enfermedades transmitidas por el agua y otras enfermedades transmisibles” 1.1 Situación Epidemiológica en Bolivia La situación del VIH en Bolivia se presenta con datos epidemiológicos a la gestión 2016 en el Cuadro 2. Cuadro 2. Situación en Bolivia de la Epidemia del VIH Datos Epidemiológicos de Bolivia de 1984 a 2016 Nuevas Infecciones en 2016 2.392 personas Personas Viviendo con VIH en 2016 13.614 personas Personas con Acceso a TARV en 2016 6.515 personas Muertes por SIDA en 2016 468 personas Nú me ro de pe rso na s v ivi en do co n V IH (M ile s) Personas con VIH en Tratamiento Antirretroviral Personas con VIH con Carga Viral Indetectable Po rce nta jeBrecha para alcanzar los terceros 90: 480.000 Brecha para alcanzar los segundos 90: 400.000 Brecha para alcanzar los primeros 90: 170.000 100 75 50 25 0 Personas con VIH que conocen su diagnostico 80% (58- >89%) 58% (42- 72%) 46% (33- 57%) 1800 1200 600 0 4 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S Los datos epidemiológicos del Programa Nacional de ITS VIH SIDA y HV, muestran que el número de nuevos diagnósticos anuales en Bolivia se encuentra en incremento, al igual que el número de personas que reciben terapia antirretroviral. Figura 4. Número de nuevas infecciones en Bolivia, del 2011 al 2016 de acuerdo al momento de la infección Fuente: Elaborado con Información Extractada del Sistema Informático de Monitoreo y Evaluación Programa Nacional de ITS/VIH/SIDA y HV (SIMONE) El Estado Plurinacional de Bolivia ha contado con tratamiento antirretroviral disponible desde el año 2005 y ha mantenido un stock continuo sin periodos de desabastecimiento registrados en el país. El país ha modificado su algoritmo diagnóstico para VIH a fin de simplificarlo y facilitar su uso de manera más extendida y lograr una mayor cobertura. Así mismo ha encarado un proceso de desconcentración de la atención en centros de primer y segundo nivel. Se espera que todas estas estrategias incrementen los diagnósticos y el número de personas en tratamiento antirretroviral en los próximos años. 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 500 - 1.372 1.607 1.472 1.778 1.677 2.063 1.853 2.282 1.925 2.392 235 306 386 429 467 14,6% 17,2% 18,7% 18,8% 19,5% 2012 Asintomático 2013 2014 2015 2016 SIDA Total 7 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S 2.1. Virología VIH Cuadro 3. Clasificación Virológica del VIH Virus Virología Ti po s Sub tipo Distribución VIH 1 Virus ARN monocatenario Retrotranscrito. Familia: Retrovirus Genero Lentivirus M A hasta D. F hasta H. J y K. Subtipo B: Predominante en América. Resto en África / Europa. N África O África VIH 2* Virus ARN monocatenario Retrotranscrito Familia: Retrovirus Genero Lentivirus. A hasta H. África Occidental/ Europa. Menos Patogénico Menos Transmisible. *El VIH 2 muestra resistencia natural a los ITRNN (Efavirenz – Nevirapina) sin embargo no se tienen casos registrados en Bolivia. Actualmente el VIH 1 se divide en 3 grupos sobre la base de las semejanzas genéticas: el grupo M, el gripe marginal (O) y el nuevo grupo (N) El grupo O está restringido al África centro occidental y el N en camerón. El grupo (M) se divide en los subtipos: A, B, C, D, F, G, H, y K y ORF. Cuadro 4. Clasificación sub tipos del VIH 1 8 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S 2.2. Replicación Del VIH El VIH infecta los linfocitos CD4+ y los lisa durante la infección. Se aloja, replica y brota sin producir lisis en otras células como las NK, linfocitos T CD8+, Macrófagos, Atrocitos, Neuronas, Células gliales y Células dendríticas. El VIH tiene tropismo con los macrófagos y posteriormente por los linfocitos. Para la infección el VIH penetra en las células mediante receptores y correceptores celulares como el receptor CD4 que es uno de los importantes en la comunicación linfocitaria y que está presente en abundancia en los linfocitos T. El correceptor es la proteína CXCR4, un receptor quimoquina tipo 4 (CD184) también llamado fusina. Otro correceptor importante es el CCR5 predominantemente expresada en linfocitos T, macrófagos, células dendríticas y la microglía. Cuando el VIH se adhiere a una célula, la gp 120 interactúa con el receptor CD4+ y luego la gp120 y gp41 producen reacciones de unión con el correceptor determinando que el virus se ancle y se inserte en la membrana de los linfocitos CD4+ permitiendo la fusión de la membrana celular del linfocito con la membrana bilipídica correspondiente a la envoltura del virus, permitiendo el ARN viral sea depositado en el citoplasma de las células, este ARN es retrotranscrito en ADN por la transcriptasa inversa codificada por el VIH. Se inicia la síntesis del ADN viral, transportado al núcleo de la célula en un nuevo ADN retrotranscrito, el cual se fusiona por acción de la p10 y llega a formar parte del ADN cromosómico. La p32 cataliza la integración del genoma viral. El genoma del VIH es incluye las regiones Gag (de grupo), Pol (de polimerasa) y Env (de envoltura) además de las repeticiones terminales largas (LTR por sus siglas en ingles) 2.3. Patogenia del VIH La infección por el VIH causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) por la depleción del número de linfocito CD4+, llevando a la disminución de la respuesta del sistema inmunitario, en consecuencia se producen las infecciones oportunistas. En estas condiciones de inmunosupresión el organismo es incapaz de controlar las infecciones y la generación como la propagación de células cancerosas. Las formaciones sin sitios o células gigantez producidas por el VIH son formas de apoptosis que destruyen muchas células CD4. La proteína ENV viral se expresa en la superficie en las células infectadas que se unen a las células no infectadas teniendo lugar a la fusión de las células plasmática formado sincitios que mueren prematuramente. El virus de inmunodeficiencia humana causa la formación de células gigantes formadas por la fusión de muchas células CD4. Debido a que las proteínas env se expresan en la superficie de células infectadas las cuales se unen a las no infectadas fusionando las membranas plasmáticas dando como resultado las células gigantes o sincitios que son incompatibles con la vida, este mecanismo causa una gran destrucción de células CD4. 9 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S 2.4. Genética y resistencia a la infección por el VIH. Estudios recientes indican que hay un componente genético vinculado con la resistencia del huésped. Los individuos homocigotos para el gen CCR5 son aparentemente resistentes a la infección por el virus VIH. Quienes son heterocigotos que heredan un solo CCR5 defectuoso progresan más lentamente al síndrome de inmunodeficiencia. Estos genes codifican una proteína truncada que no puede detectarse en la superficie celular bloqueando de esta manera la adherencia del complejo gp 120 y la gp 41. 12 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S Figura 6. Nuevo Algoritmo para Diagnóstico de VIH 3.2. Clasificación Clínico Inmunológica La OMS ha revisado la clasificación sobre enfermedades clínicas asociadas al VIH con el fin de proporcionar una mayor consistencia entre los sistemas de estatificación pediátricos y del adulto (cuadro 6). Con uso sobre todo para programas de salud pública y estandarización en toma de decisiones en ámbitos específicos de salud. Cuadro 6. Clasificación de los estadios Clínicos del VIH de la OMS Clasificación de Enfermedades Clínicas Asociadas al VIH Estadio Clínico de la OMS Asintomático 1 Leve 2 Avanzada 3 Grave 4 Véanse más detalles en los Anexos 13 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S Así mismo el centro de control de enfermedades de Estados Unidos (CDC) ha elaborado una clasificación que combina el estadio clínico con el estado inmunológico basado en los linfocitos CD4 teniendo bastante uso y difusión en la parte clínico asistencial. Cuadro 7. Clasificación de los estadios Clínicos del VIH del CDC. Categorías de linfocitos CD4 A B C Infección aguda asintomática o LGP* Infección sintomática no A ni C Condiciones indicadoras de SIDA (1) >500 cel/mm3 A1 B1 C1 (2) 200-499 cel/mm3 A2 B2 C2 (3) < 200 cel/ mm3 A3 B3 C3 *LGP= Linfadenopatía Generalizada Persistente 14 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S 4. EVOLUCIÓN NATURAL DE LA INFECCIÓN POR VIH Hay tres fases en la evolución de la infección por el VIH: 1. Infección primaria 2. Fase crónica (asintomática). 3. Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) 4.1. Síntomas Clínicos Los síntomas clínicos están en relación con las tres fases de la infección por el VIH: infección primaria, fase crónica asintomática y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) Infección Primaria por el VIH La infección primaria es el periodo después de la recepción del virus pero antes del desarrollo de anticuerpos en este periodo el virus se replica rápidamente durante algunas semanas o meses, está presente en gran número en sangre, sistema nervioso, sistema linfático, e invade a otros tejidos, más o menos el 50 % de estos pacientes no experimentan ningún síntomas en el otro número de paciente la enfermedad se presenta como una infección viral con síntomas de la mononucleosis o la gripe este cuadro se conoce con el síndrome retroviral agudo y puede durar de 2 a 3 semanas Fase de Infección Crónica Asintomática Durante esta fase no están presente ni los signos ni los síntomas de la enfermedad y puede durar un promedio de 10 años, los anticuerpos están presentes y la replicación del virus es continua en el organismo, a medida que la concentración del virus aumentan el recuento de células CD4+ disminuye. Cuando el recuento cae por debajo de 200 cel/ mm3 aparecen las infecciones oportunistas. Entre el 10 y 20 % de los infectados desarrollan el SIDA en el curso de 5 años después de la infección estos pacientes se los considera con progresión rápida del 5 al 15 % de los infectados desarrolla la infección entre los 10 a 15 años son los pacientes con progresión lenta y más o menos el 1 % de estos pacientes tiene una progresión a largo plazo, el resto de los pacientes tiene un promedio de progresión de 8 a 10 años. Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) El síndrome de inmunodeficiencia es la última fase de infección por VIH, en esta etapa el número de CD4 es baja, por lo general menos de 200 cel/mm3 pudiendo llegar a 50 cel/mm3 o menos, el número de infecciones oportunistas aumenta con la caída de las células CD4+. El paciente sin terapia puede fallecer en 2 o 3 años, por enfermedades asociadas a la infección como los canceres secundarios, Sarcoma de Kaposi, linfomas, o por infecciones oportunistas. 17 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S Si el paciente responde que SI a cualquiera de las preguntas, se considera que podría tener tuberculosis activa y se deben hacer mas investigaciones. Otras valoraciones por especialidad de acuerdo al requerimiento del paciente. 4.3. Sobre el Seguimiento con Recuento de Linfocitos CD4. Se recomienda que la prueba de recuento de linfocitos CD4 se realice al momento del diagnóstico con el fin de establecer una línea de base, y al momento de iniciar terapia antirretroviral (si fuera mayor a 6 meses del último recuento). También se recomienda que si el recuento de CD4 es mayor a 200 Cel/mm3 la prueba se realice de manera anual. En caso de presentarse un fracaso clínico se puede solicitar el recuento nuevamente, en caso de que el resultado de CD4 fuese menor a 200 Cel/mm3 se debe realizar el examen de manera semestral hasta que los valores estén por encima de 200 Cel/mm3. Cuadro 10. Recomendaciones de uso del Recuento de Linfocitos CD4. Situación Clínica / Nivel de CD4 Frecuencia Recomendada Diagnostico de VIH Al diagnóstico como línea de base Inicio de Terapia Antirretroviral Solamente si son más de 6 meses del último recuento. CD4 <200 Cel/mm3 Cada 6 meses hasta que esté por encima de 200 cel /mm3 CD4 >200 Cel/mm3 Cada 12 meses Fracaso Clínico Solicitar al momento y 6 meses después. 18 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S 5. TERAPIA ANTIRRETROVIRAL El éxito de la Terapia antirretroviral radica en la supresión máxima y prolongada de la carga viral del VIH en el plasma. El objetivo es alcanzar niveles inferiores a 40 copias de ARN viral/ml. 5.1. Objetivos de la Terapia antirretroviral 1. Máxima y persistente supresión viral 2. Restauración y preservación de la función inmune 3. Reducción de la morbilidad y mortalidad relacionada el VIH 4. Mejorar la Calidad de Vida. 5. Prevención de la Transmisión Materno Infantil de VIH 6. Prevención de la Transmisión a parejas sexuales. Instrumentos para lograr los objetivos del TARV: 1. Selección de un régimen ARV según las características individuales del paciente: a. Enfermedades anteriores b. Enfermedades concomitantes c. Otros antecedentes de importancia ej: atopia 2. Uso racional de la terapia antirretroviral 3. Máxima adherencia 4. Preservación de opciones de terapia ARV. 5.2. Evaluación estadio clínico (OMS/CDC).- La evaluación inicial y manejo terapéutico del paciente parte de una adecuada clasificación clínica e inmunológica, combinando la clasificación existente para tal efecto (OMS/CDC). Que se basan en una evaluación clínica completa, presencia de enfermedades asociadas y/o infecciones oportunistas y la disposición de laboratorio para la determinación de linfocitos CD4+. 5.3. Evaluar el grado de inmunodeficiencia mediante recuento de células CD4+ El CD4+ constituye: a) El mejor indicador de la función inmune b) Una cuenta reciente de células CD4+ es el mejor predictor de progresión de la enfermedad c) Un factor que determina la urgencia del inicio de la terapia ARV y la necesidad de profilaxis contra infecciones oportunistas. d) Un complemento en la determinación de la respuesta a ARV: 1. Adecuada respuesta: Incremento de CD4+ de 50 a 150 cel/mm3 al año. 19 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S 5.4. Evaluar el grado de progresión de la actividad viral mediante Carga. La Carga Viral de VIH es: a) Determinante en la respuesta a ARV a. Objetivo de la terapia: Carga Viral (CV) VIH por debajo del límite de detección del equipo usado. b) La carga viral como monitoreo permite hacer el diagnóstico de fracaso virológico del TARV antes de que el paciente presente criterios de fracaso inmunológico o clínico c) Frecuencia de monitoreo de Carga Viral: Al diagnóstico y cada 6 meses o según valoración por medico tratante. Cuadro 11. Consideraciones generales al momento de iniciar Terapia Antirretroviral Considerar Observaciones 1. Evaluación del estadio clínico (OMS/CDC) Un peor estadio clínico determina una mayor urgencia para el inicio de la terapia antirretroviral eterminante en decisión de Inicio de TARV 2. Evaluar la inmunodeficiencia mediante CD4+ Para seguimiento de la recuperación inmunológica y consideración de profilaxis específicas 3. Evaluar la progresión viral mediante la Carga Viral Para seguimiento de la efectividad de la terapia, o el grado de adherencia del paciente 4.a) Analizar potenciales beneficios y riesgos de la terapia antirretroviral Efectos adversos, toxicidad, interacciones con otra medicación del paciente b) Evaluar las comorbilidades que pudiera tener el paciente, Nefropatía, Diabetes, Coinfección TB/VIH, Enfermedad Mental 5. Aceptación del paciente para del inicio de la terapia y compromiso de adherencia a la misma. Asesoría en Adherencia Inicial y considerar la adherencia como un proceso continuo a lo largo de la vida del paciente 5.5. Analizar potenciales beneficios y riesgos de la terapia ARV Las consideraciones sobre el manejo específico, las indicaciones, seguimiento y vigilancia de reacciones adversas así como la adherencia al mismo, son responsabilidad del equipo multidisciplinario de manejo basado en las guías nacionales y sobre todo en la valoración individual del paciente, donde deben considerarse además posibles interacciones medicamentosas que el paciente estuviera utilizando para otras patologías. 22 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S 6. MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRALES. Existen cinco familias diferentes de medicamentos antirretrovirales, que se encuentran en el mercado. Sin embargo, a pesar de la amplia gama de combinaciones disponibles, solamente algunas han demostrado tener la efectividad y seguridad necesarias para convertirse en esquemas de primera y segunda línea recomendados. Los medicamentos antirretrovirales y las combinaciones de que son parte, deberán tener las siguientes características ideales: potencia o actividad antiviral, alta barrera genética (número de mutaciones requeridas para generar resistencia), seguridad, simplicidad, tolerancia, farmacocinética aceptable, entre otros. El Ministerio de Salud, a través del Programa Nacional ITS/VIH/SIDA y HV cuenta con medicamentos antirretrovirales de cuatro de las cinco familias farmacológicas (Cuadro 13). A partir de ellos, se construye los esquemas de terapia de primera línea, de segunda línea, así como alternativas de rescate. Así como también las alternativas en caso de toxicidad y/o intolerancia a alguno de ellos. Cuadro 13. Medicamentos Antirretrovirales disponibles en Bolivia FAMILIA NOMBRE PRESENTACIONES ABREVIATURA INHIBIDORES COMPETITIVOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (ITN) Abacavir 300 mg ABC Lamivudina 150mg 3TC Tenofovir 1 300mg TDF Zidovudina 300mg AZT INHIBIDORES NO COMPETITIVOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (ITNN) Efavirenz 600mg 400mg 200mg EFV Nevirapina 200mg NVP INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP) Lopinavir/Ritonavir 200/50mg LPV/r Atazanavir/Ritonavir 300/100mg ATV/r Darunavir + Ritonavir2 600 + 100 mg DRV INHIBIDORES DE LA INTEGRASA Dolutegravir 3 Raltegravir 2 50mg 400mg DTG RGV 1 Tenofovir aunque se encuentra en esta categoría no es un análogo de nucleósido sino un análogo de nucleótido. 2 Al momento de esta publicación estos medicamentos están reservados para esquemas de rescate con resultados de Genotipaje. 3 Aunque se aprobó su inclusión en la Guía, Dolutegravir aún no está disponible en Bolivia, el Programa Nacional de ITS/VIH/SIDA y HV comunicará la disponibilidad del mismo. 23 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S 6.1. Inhibidores de la Transcriptasa Reversa Análogos de Nucleósido (ITRN). Los ITRN actúan por inhibición competitiva, todos ellos son productos similares a las bases nucleosídicas o nucleotídicas (TDF) que utiliza el virus mediante la Transcriptasa Reversa para la conformación de su ADN, ellos compiten con las bases naturalmente encontradas por el lugar en la cadena de ADN nueva, cuando se incorpora uno de los análogos, en lugar de la base, la síntesis del ADN se detiene y el virus no completa su ciclo de replicación. Cabe destacar que el efecto, al ser competitivo, es muy sensible a los niveles de concentración del medicamento en la sangre. La Lamivudina (3TC) ha sido y sigue siendo fundamental en todos los regímenes ARV de primera línea. Constituye el componente básico de los dos ITRN en todas las combinaciones de TARV. Ha demostrado ser segura, tiene un perfil de menor toxicidad, su producción es relativamente barata y está ampliamente disponible. La Zidovudina (AZT), generalmente es bien tolerada y está ampliamente disponible como combinaciones de dosis fija junto con Lamivudina (3TC). Los efectos secundarios iniciales relacionados con AZT incluyen dolor de cabeza y náuseas. Puede causar anemia grave y neutropenia. Se recomienda vigilar la hemoglobina antes y durante la terapia con AZT. Esto resulta particularmente importante en las zonas con elevada prevalencia de malaria, donde la anemia es frecuente; por lo que es recomendable dar tratamiento suplementario con ácido fólico, sulfato ferroso y vitamina B12. El AZT se asocia a complicaciones metabólicas, como acidosis láctica (toxicidad mitocondrial del músculo - mialgias) y lipoatrofia. Ante la presencia de anemia importante se debe considerar la sustitución de AZT por TDF en el esquema de terapia. El Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF) se incluye como un ITRN preferido por su eficacia, facilidad de uso y perfil de seguridad. El TDF tiene una larga vida media intracelular y puede utilizarse en regímenes de una vez al día. Generalmente es bien tolerado. La dosis de TDF debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal subyacente. El TDF se ha asociado a daño tubulointersticial y síndrome de Fanconi. El daño renal asociado se manifiesta por elevación de la creatinina, glucosuria e hipofosfatemia, siendo factores de riesgo enfermedad avanzada, nefropatía previa, edad avanzada, otros factores de daño renal y uso de nefrotóxicos. La información de estudios e investigaciones sobre el uso de este medicamento durante los últimos años (incluyendo el de OPS 2010, OMS 2013 y OMS 2016), lo recomiendan como terapia de primera línea. El Abacavir (ABC) es un medicamento bastante seguro y una alternativa para reemplazar otros antirretrovirales de su clase; no obstante, en los últimos años se han publicado varios estudios demostrando que el ABC incrementa el riesgo de sufrir episodios cardiacos, razón por la cual se recomienda que en pacientes con un elevado riesgo cardiológico de base, se evalúen otras alternativas. Adicionalmente se tiene la 24 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S existencia de una reacción de hipersensibilidad, que puede observarse en entre un 5 y un 8% de los pacientes. Entre los síntomas de esta reacción se cuentan: malestar general, fiebre, exantema cutáneo (rash) y problemas estomacales. Estos problemas desaparecen con rapidez si se interrumpe el tratamiento con el fármaco, pero si se vuelve a tomar abacavir después de sufrir una reacción de hipersensibilidad se puede producir un descenso de la presión sanguínea que podría ser incluso mortal. La alergia a abacavir está muy relacionada con la presencia del gen HLA-B*5701 y se ha desarrollado una prueba para comprobar su presencia en los pacientes. Se desconoce si la prueba está disponible en Bolivia y el Programa Nacional de ITS/VIH/ SIDA y HV no financia este estudio, por lo que se debe tener precaución al utilizar este fármaco. 6.2. Inhibidores de la Transcriptasa Reversa No Análogos de Nucleósido (ITRNN). El mecanismo de acción de los ITRNN es por inhibición directa de la enzima Transcriptasa Reversa, actúan sobre la misma modificando su estructura y evitando que cumpla con la función de sintetizar el ADN pro viral. Los ITRNN son potentes fármacos que representan el componente clave para combinar con dos ITRN en la terapia de primera línea, lo que facilita la construcción de regímenes relativamente simples. Los fármacos de esta clase, el Efavirenz (EFV) y la Nevirapina (NVP), han demostrado ser clínicamente eficaces cuando se administran en una combinación apropiada. Cuando se opta entre ambos ITRNN se deben considerar los diferentes perfiles de toxicidad, la posibilidad de interacción con otras terapias. También es preciso tener en cuenta que una sola mutación puede conferir resistencia a todo el grupo (resistencia cruzada). La Nevirapina (NVP), es un medicamento con el cual se tiene una significativa experiencia. Sin embargo, se observa una mayor incidencia de reacciones alérgicas (que se manifiestan principalmente como erupciones cutáneas) que con el EFV. Las reacciones alérgicas relacionadas con la NVP pueden ser graves, hasta llegar al Síndrome de Stevens- Johnson y poner en riesgo la vida. La NVP también se asocia con un riesgo raro pero potencialmente peligroso de hepatoxicidad, lo que la hace menos apropiada para tratar pacientes que reciben otras medicaciones hepatotóxicas. En la medida de lo posible se debe evitar iniciar la NVP al mismo tiempo que otros medicamentos que también puedan provocar erupciones cutáneas (como Cotrimoxazol). En el caso de reacciones hepáticas o cutáneas graves, debe discontinuarse la NVP en forma permanente y no reiniciarse. Sin embargo, la toxicidad hepática sintomática asociada a la NVP y las erupciones cutáneas, aunque poco comunes, son más frecuentes en las mujeres que en los hombres, en particular en aquellas que nunca han estado expuestas a los ARV y que presentan niveles más altos de células CD4+ (superiores a 250 células/mm3). Por estas consideraciones no se recomienda utilizar NVP en hombres con CD4+ > 400 cel/mm3 27 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S El Dolutegravir (DTG) inhibe la integrasa del VIH uniéndose al sitio activo de la integrasa y bloqueando la transferencia de la cadena durante la integración del ácido desoxirribonucléico (ADN) retroviral, que es esencial para el ciclo de replicación del VIH. Tiene una alta barrera genética, y una cómoda dosificación de 50mg día en pacientes adultos, casi carente de efectos adversos es un medicamento muy asequible para la terapia antirretroviral, sin embargo se carece de estudios en pacientes coinfectados con tuberculosis, mujeres embarazadas. Por este motivo el Comité Farmacoterapeútico ha determinado incluir al DTG en la Guía Nacional, sin embargo se informará a todos los médicos tratantes cuando se tenga disponibilidad en nuestro medio. 6.5. Terapia antirretroviral de primera línea Cuadro 14. Antirretrovirales recomendados en terapia de inicio Antirretroviral Consideraciones para su elección Efectos adversos y precauciones Inhibidores de la Transcriptasa Reversa Nucleósidos ITRN Tenofovir Disponible en combinaciones con 3TC y EFV Se debe evaluar la función renal antes de utilizar el TDF Lamivudina Baja barrera genética para la resistencia Zidovudina Disponible en comprimido combinado con Lamivudina Puede ocasionar anemia Inhibidores de la Transcriptasa Reversa No Nucleósidos ITRNN Efavirenz Disponible en combinación fija con TDF y 3TC Mareos y trastornos del estado de ánimo, no se debe administrar en personas con enfermedad psiquiátrica Nevirapina Reacciones Alérgicas son más frecuentes con CD4+ >250 cel/mm3. Inhibidores de la Integrasa Dolutegravir Aun no disponible, se informará la disponibilidad. Carece de efectos adversos importantes. Se define como terapia de primera línea al esquema de terapia que se brinda a toda persona que no tiene antecedentes de haber tomado medicamentos antirretrovirales (naïve). La recomendación de la OMS es que el esquema de primera línea contenga 28 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S dos ITRN más un ITRNN (cuadro 15), ya que han demostrado mayor eficacia clínica y comprobada; siendo por lo general menos costosos que otros regímenes, están disponibles en formulaciones genéricas y no requieren cadena de frío. Además, preservan a los Inhibidores de la Proteasa para ser usados en terapias de segunda línea. El ITRN que representa el componente fundamental de los regímenes de primera línea es el 3TC; que debe ser utilizado asociado a otro ITRN como TDF, o AZT. Por lo tanto, el componente ITRN de elección está compuesto por 3TC combinado con TDF o AZT. A este esquema se debe agregar un componente ITRNN, entre los cuales tenemos a EFV o NVP, debido a los efectos adversos indeseables con EFV y a estudios realizados la OMS recomienda como terapia alternativa de primera línea el uso de EFV400mg (dosis reducida), que ha demostrado la misma efectividad que EFV600mg pero menor incidencia de eventos adversos. Entre las alternativas, el TDF puede reemplazar al AZT en pacientes con anemia secundaria al AZT, y la NVP podría sustituir a EFV aunque el uso de la misma debido a sus reacciones alérgicas es cada vez menor. El esquema de tres ITRN compuesto por AZT + 3TC + ABC, puede considerarse como una alternativa a los regímenes de primera línea que no toleran otra medicación. Sin embargo, debido a que este esquema de tres ITRN selecciona rápidamente mutaciones que le confieren resistencia, no debe ser utilizado por un periodo mayor a un año. En Bolivia se encuentra disponible el comprimido combinado de dosis fija de Tenofovir/Lamivudina/Efavirenz, que es un comprimido de una sola toma diaria, lo cual brinda al paciente mayor facilidad, para así poder tener mejor adherencia. Por estos motivos es el esquema de preferencia. 29 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S Cuadro 15. Esquemas de primera línea recomendados Esquema Ventajas Precauciones Recomendado como Primera Elección: Tenofovir/Lamivudina/Efavirenz 300/300/600mg (TEL) Tenofovir/Lamivudina/Efavirenz 300/300/400mg (TEL) (se informará la disponibilidad) - Dosis fija combinada, un solo comprimido una vez al día. - De elección para tratamiento de pacientes con TB. - De elección para pacientes con coinfección con Hepatitis B. - Evitar en pacientes con alteraciones neuro psiquiátricas. - Precaución en pacientes con deterioro renal* - Ver ajuste de dosis de TDF Tenofovir/Lamivudina/Dolutegravir (300/300mg/50mg) (T3D) (aún no disponible, se informará cuando se tenga disponibilidad) - Menos efectos adversos. - Evitar en pacientes con alteraciones neuro psiquiátricas. - Menores - Aún no se tiene evidencias sobre efectividad en mujer embarazada o pacientes con tuberculosis. Alternativos: Zidovudina/Lamivudina 300/150mg (cada 12 horas)+ Efavirenz 600mg (una vez al día) - Comprimido combinado de Lamivudina y Zidovudina - Se puede utilizar en pacientes con deterioro renal - Evitar en pacientes con alteraciones neuro psiquiátricas. - La Zidovudina puede producir anemia Tenofovir 300mg (una vez al día)+ Lamivudina 150mg (una cada 12 horas, también se pueden administrar 2 juntas en una sola toma) + Nevirapina 200mg (una cada 12 horas) (No utilizar si CD4 mayor a 250 cel/mm3 en mujeres o 400 cel/ mm3 en varones). Se debe iniciar con 200mg día durante 14 días y luego subir la dosis a 200mg cada 12 horas - Se puede utilizar en pacientes con trastornos psiquiátricos. - Precaución en pacientes con deterioro renal* - Ver ajuste de dosis de TDF - Precaución con las reacciones alérgicas a la Nevirapina, se aconseja monitoreo semanal durante el primer mes. Zidovudina/Lamivudina 300/150mg (cada 12 horas)+ Nevirapina 200mg (una cada 12 horas) (No utilizar si CD4 mayor a 250 cel/mm3 en mujeres o 400 cel/ mm3 en varones). Se debe iniciar con 200mg día durante 14 días y luego subir la dosis a 200mg cada 12 horas - Comprimido combinado de Lamivudina y Zidovudina - Se puede utilizar en pacientes con deterioro renal - Se puede utilizar en pacientes con trastornos psiquiátricos. - La Zidovudina puede producir anemia. - Precaución con las reacciones alérgicas a la Nevirapina, se aconseja monitoreo semanal durante el primer mes. Abacavir 300mg (cada 12 horas)+ Lamivudina 150mg (una cada 12 horas, también se pueden administrar 2 juntas en una sola toma)+ Efavirenz 600mg (una vez al día) - Se puede utilizar en pacientes con deterioro renal - Se puede utilizar en pacientes con anemia - Evitar en pacientes con alteraciones neuro psiquiátricas. - Recomendado en pacientes con CV <100.000 copias/ml 32 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S malaria y la hepatitis viral B y C y de las diferentes manifestaciones clínicas del Síndrome de Reconstitución Inmune. La morbilidad puede cuantificarse en forma adecuada en el caso de la anemia relacionada a AZT. La incidencia de anemia (Hb <12 g/dl) llega aproximadamente al 2% en los primeros tres meses de terapia. El abacavir puede causar efectos secundarios graves, potencialmente mortales, entre ellos, reacciones alérgicas, acidosis láctica y trastornos hepáticos. Las personas que toman abacavir pueden tener una reacción alérgica grave de hipersensibilidad que puede ser mortal. El riesgo de sufrir esta reacción alérgica es mucho mayor si el paciente tiene una variación genética llamada HLA-B*5701. En la actualidad se cuenta con un Sistema Nacional de Farmacovigilancia, para vigilar la seguridad que ofrece el uso de medicamentos sobre la población y aportar información oportuna, mediante la detección, recolección, análisis, evaluación y prevención de las Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) y problemas relacionados con los mismos; teniendo disponibles, los instrumentos necesarios para notificar sospechas de RAM, como el formulario 020 (tarjeta amarilla). Cuadro 16. Toxicidad de los por Antirretrovirales Toxicidad Medicamento Conducta Anemia AZT Suspensión de AZT Transfusión de concentrado globular (si hemoglobina <8g/dL ó si hay síntomas de anemia) Miopatia AZT o RAL Suspensión de AZT ó RAL Toxicidad neuropsíquiatrica EFV Evitar en pacientes con trastornos psiquiátricos mayores. Valorar individualmente el estilo de vida y la actividad del paciente antes de prescribirlo. Suspender en casos de manifestaciones graves o invalidantes. Administración por la noche, al menos 1-2 horas después de la cena. Valorar benzodiacepinas o neurolépticos si alteraciones del sueño persistentes. 33 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S Exantema o hipersensibilidad NVP (<20%) DRV (3-5%) ABC Comienzo escalonado de dosis de nevirapina. Si exantema leve sin clínica de hipersensibilidad acompañante, se puede mantener la terapia y realizar una vigilancia estrecha. Si exantema grave o clínica de hipersensibilidad, interrupción permanente del fármaco. Tratamiento sintomático con antihistamínicos y/o corticoides una vez interrumpido el fármaco sospechoso NO REINTRODUCIR NUNCA UN FÁRMACO RETIRADO POR SOSPECHA DE HIPERSENSIBILIDAD Hepatitis Medicamentosa AZT, NVP RTV Considerar vigilancia estrecha y potencial suspensión si transaminasas >5 veces límite superior de normalidad. Interrumpir si transaminasas >10 veces límite superior de normalidad, manifestaciones clínicas de hipersensibilidad (fiebre o exantema), de fallo hepático (ictericia, encefalopatía, o hemorragia Toxicidad gatrointestinal RTV (a dosis plenas), 40%; IDV, 25%; NFV, 25% ; LPV/r, 25%; AZT y TDF Raramente grave, pero por su frecuencia e incomodidad puede limitar la adherencia al TAR. Para la diarrea, dietas rica en alimentos astringentes o fibra soluble o fármacos inhibidores de la motilidad intestinal (loperamida). Suspensión del fármaco si molestias persistentes o intensas. Pancreatitis 3TC Retirar el fármaco Insuficiencia renal y tubulopatia TDF Evitar en pacientes con insuficiencia renal. Evitar en lo posible coadministración con otros fármacos potencialmente nefrotóxicos. Hidratación adecuada para prevenir o mejorar la elevación de creatinina. Suspensión del fármaco si el filtrado glomerular es <50 mL 34 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S Nefrolitiasis ATV Prevención mediante ingesta adecuada de líquido Evitar bebidas carbónicas. Anti-inflamatorios no esteroideos para el dolor. Suspensión transitoria del fármaco responsable si dolor intenso. Suspensión definitiva del fármaco responsable si episodios repetidos sin desencadenante evidente. Fuente: Adaptación del texto Antiretroviral Therapy for HIV Infection in Adults and Adolescent. Word HealthOrganization. Revisión 2010 En caso de toxicidad por un fármaco individual dentro del régimen de primera línea se recomienda sustituir este fármaco por otro disponible dentro de la misma familia. Esto dependerá de poder atribuir la toxicidad a un determinado ARV y de la gravedad de los síntomas que se presenten. La adherencia a la terapia puede mejorarse analizando con el paciente los posibles efectos secundarios del régimen ARV antes de iniciar la terapia y durante las primeras etapas de la terapia y proporcionando indicaciones para el manejo de los efectos adversos leves o moderados. En todos los casos se debe estimar el grado de la toxicidad, por lo que el Cuadro 17. muestra la conducta con las mismas. Cuadro 17. Estimación de la Severidad de las Toxicidades Toxicidad Síntomas Conducta Toxicidades leves o Grado 1 Molestia transitoria o leve, sin limitación de la actividad No requieren discontinuar la terapia, no se requiere intervención de terapia médica. Toxicidades moderadas o Grado 2 Limitación de la actividad Pueden requerir la sustitución del medicamento involucrado por otro de la misma clase de ARV, pero con diferente perfil de toxicidad. Puede necesitarse alguna asistencia; no se requiere o se requiere mínima intervención de terapia médica. Toxicidades graves o Grado 3 Marcada limitación de la actividad Pueden requerir la sustitución del medicamento involucrado por otro de la misma clase de ARV, pero con diferente perfil de toxicidad. Generalmente se requiere alguna asistencia, e intervención de terapia médica, posible hospitalización. Toxicidad grave que amenaza la vida o Grado 4 Limitación extrema de la actividad. Requiere discontinuar todos los medicamentos ARV hasta que el paciente se estabilice y la toxicidad se solucione. Se requiere significativa asistencia, y significativa intervención de terapia médica, hospitalización o atención en centros para enfermos terminales. 37 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S 7. SÍNDROME INFLAMATORIO DE RECONSTITUCIÓN INMUNE (SIRI) El SIRI representa un conjunto de signos y síntomas clínicos en pacientes con valores de CD4+ menores a 200 cel/mm3, debido al restablecimiento de la capacidad de generar una respuesta inflamatoria asociada a la recuperación inmune alcanzada con el TARV. El SIRI suele manifestarse con los signos y síntomas de una infección oportunista que previamente era subclínica y no diagnosticada varias semanas después de iniciada la terapia, NO debe ser interpretado como un fracaso de la terapia. También puede confundirse con una enfermedad autoinmune como la Enfermedad de Graves (hipertiroidismo), también en el contexto de la recuperación inmune del TARV. Típicamente, el SIRI ocurre dentro de dos a doce semanas del inicio del TARV aunque puede presentarse más tarde. Los factores de riesgo que predicen la posibilidad de SIRI incluyen:  El inicio de TARV cerca del momento del diagnóstico de la infección oportunista.  El inicio de TARV con un recuento de CD4+ menor de 50 cél/mm3.  Una disminución rápida en los niveles de ARN del VIH-1 (disminución rápida de CV) en respuesta a la TARV.  CD4+ incrementado. Los eventos que con más frecuencia presentan SIRI son las infecciones por micobacterias (tuberculosis o infección por complejo de micobacterium avium) y criptococosis, de los cuales la OMS reporta aproximadamente el 60% de todos los casos de SIRI en los países en desarrollo. También es necesario considerar estos eventos a causa de infecciones por los virus Herpes como el Citomegalovirus. El SIRI puede ser leve y autolimitarse sin tratamiento o puede ser grave y amenazar la vida, como en el caso de pacientes con meningitis criptocócica o tuberculosis. El desarrollo de una Infección Oportunista (IO) nueva o recurrente poco después de iniciarse la TARV no indica fracaso de la terapia ni es indicación de la necesidad de suspender o cambiar de terapia. Si es posible, la terapia debe ser continuada y se debe tratar la infección oportunista o la condición inflamatoria asociada. Si esto no es posible, se puede interrumpir el TARV temporalmente, tratar la IO o la condición inflamatoria y reiniciar el mismo esquema TARV. El manejo del SRI incluye el tratamiento de la infección oportunista a fin de disminuir la estimulación antigénica, la continuación del TARV y el uso de antiinflamatorios. Se sugiere administrar prednisolona (o prednisona) en dosis de 0,5 mg/kg/día durante cinco a diez días en los casos moderados o graves de SRI. 38 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S 8. FRACASO DE LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL Y CAMBIO DE ESQUEMA. La decisión del momento de cambiar el TARV de primera línea a uno de segunda línea es crítica. Considerando que la PVVS tenga una adherencia adecuada, el momento de realizar el cambio está dictado por el fracaso de la terapia, y éste puede medirse de tres formas: • Virológicamente, mediante la medición de la CV del VIH (niveles plasmáticos de ARN de VIH elevados). Este indicador es mucho más sensible que el CD4+ para determinar el éxito o fracaso de la terapia y tiene un Valor Predictivo Positivo mucho más elevado. • Inmunológicamente, observando la tendencia a disminuir de los recuentos de CD4+ a lo largo del tiempo, en dos controles regulares sucesivos (una disminución del 50% de los CD4+ del último control se considera con alta probabilidad de fracaso terapéutico y debe ser correlacionada con la carga viral y la clínica). La muestra para recuento de CD4+ no debería ser tomada durante una infección aguda, ya que puede dar un valor alterado, no confiable. Este parámetro puede verse influenciado por factores ajenos a la terapia antirretroviral como ser: estado nutricional del paciente, hábitos alimentarios, de vida, y estados de ánimo. • Clínicamente, mediante la detección de la progresión de la enfermedad y la determinación de los estadios de la OMS. En nuestro medio no hay una disponibilidad amplia de regímenes de segunda línea e incluso cuando estos esquemas están disponibles, reportes de la OMS muestran que los esquemas de primera línea han sido altamente efectivos con pocos fracasos (clínicos) en un seguimiento de hasta tres años. El valor del control inmunológico para definir el fracaso del TARV depende en gran medida de la disponibilidad de un recuento de CD4+ basal antes de iniciar la terapia con adherencia verificada y de mediciones subsiguientes. Un recuento aislado de CD4+ en un paciente en TARV resulta difícil de interpretar cuando se toman decisiones sobre el éxito o el fracaso de la terapia. La CV está disponible para su uso en forma racional por razones de costo efectividad. El cambio del TARV debido a la detección de virus detectable en plasma a cualquier nivel (como se recomienda en los países industrializados en los que se pueden utilizar múltiples regímenes individualizados) constituye una definición extremadamente amplia del fracaso. Reportes de la OMS muestran que el umbral apropiado está por encima de 1.000 copias/ml. Sin embargo una sola carga viral no determina el fracaso, sino que es la sucesión de cargas con tendencia a elevación. 39 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S Los controles de CV deben realizarse con una periodicidad de 6 meses de manera regular (o de ser necesario, bajo criterio clínico se puede realizar en menor tiempo). Y cada 4 meses en pacientes que no estén en terapia ARV Es preciso evitar el cambio prematuro a un régimen de segunda línea. En todos los casos se debe evaluar con consejería sobre la adherencia terapéutica y realizar una valoración clínica, como elementos importantes para la toma de decisiones. Cuadro 19. Definiciones clínica, inmunológica y virológica del fracaso de la terapia para pacientes en un régimen ARV de primera línea Fracaso Definición Comentarios Fracaso virológico Carga viral plasmática confirmada >1.000 copias/ ml. Ciertas infecciones virales (por ej. resfríos) pueden incrementar la carga viral, pero la misma no sobrepasa las 1.000 copias/ml Fracaso Inmunológico b Caída del recuento de CD4+ al valor basal (o inferior), o Caída del 50% del valor pico con la terapia, o Nivel de CD4+ persistentemente por debajo de las 100 cél/mm3,c Sin una infección concomitante que cause una caída transitoria del recuento de células CD4+. Fracaso Clínico Estadio clínico 4 de la OMS nuevo o recurrente a Esta condición debe ser diferenciada del SRI. Ciertas condiciones pertenecientes al Estadio Clínico 3 de la OMS podrían indicar fracaso de la terapia (por ej. TB pulmonar, infecciones bacterianas graves). a Después de al menos 6 meses de terapia. b Una determinación de CD4+ puede tener una variabilidad importante. Confirmar la determinación con 4 semanas de diferencia. c Después de 12 meses de terapia 8.1. Fracaso virológico Para los propósitos de estas recomendaciones, el fracaso virológico se define como un nivel de ARN plasmático de VIH-1 superior a 1.000 copias/ml (en una persona que haya llegado a niveles de CV indetectable) que ha estado en un régimen durante más de seis meses y cuya adherencia al medicamento se ha determinado como aceptable. 42 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S 8.4 Terapia antirretroviral de segunda línea El nuevo régimen de segunda línea debe comprender medicamentos que retengan la actividad contra el virus del paciente debe incluir un idealmente tres medicamentos nuevos, mínimamente 2, por lo menos uno de ellos de una nueva clase con el fin de incrementar la posibilidad de éxito de la terapia y minimizar el riesgo de resistencia cruzada. El objetivo del TAR es suprimir la replicación viral de modo rápido y duradero. Se deben tomar en cuenta las siguientes características de la carga viral con relación al TAR: - La CV desciende rápidamente al inicio del TAR y el nadir (se denomina nadir al nivel más bajo alcanzado), se correlaciona con la duración de la respuesta. Los pacientes con CV muy elevadas pueden tardar hasta 24 semanas en conseguir niveles inferiores a 40 copias/mL. El objetivo de supresión de la CV es conseguir una cifra inferior a 40 copias/mL, cifra con la que se ha comprobado que no se seleccionan mutaciones. Es conveniente medir la CV a las 4 semanas de inicio del TARV para comprobar la respuesta virológica y como medida indirecta de adherencia. Posteriormente la determinación se hará cada 6 meses. Antes de realizar cambios al esquema ARV se deberár considerar los siguientes aspectos: • Facilitar la adherencia al TARV. La mala adherencia es la causa de la mayoría de los fracasos virológicos. • Revisar el historial de terapia del paciente. Identificar medicamentos que no fueron tolerados en el pasado, así como identificar fracasos virológicos previos durante la terapia con pautas de baja barrera genética. El cuadro 20 indica las estrategias de segunda línea que pueden considerarse para adolescentes y adultos que experimentan fracaso de los regímenes de primera línea. El cambio a esquema de Segunda Línea debería ser determinado mediante la realización de un estudio de Genotipaje, sin embargo, líneas más abajo las opciones recomendadas para usuarios que no realizan este estudio. 43 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S Cuadro 20. Estrategias de Segunda línea para PVVs que experimentan fracaso a los regímenes de primera línea señalados anteriormente Población Opciones de elección Comentarios Adultos y adolescentes VIH+ Si se usó TDF en primera línea AZT+3TCa+ATV/r Alternativa AZT+3TCa+DTG La secuencia de administración de los ITRN se basará en la disponibilidad de ARV con Dosis Fija combinada y el potencial de conservar actividad antiviral, considerando escenarios de cambio temprano y tardío. ATV/r y LPV/r son comparables. Alternativamente se puede utilizar DTG Si se usó AZT en primera línea TDF+3TCa+ATV/r Alternativa AZT+3TCa+DTG Pacientes coinfectados con TB. Usar la misma base de ITRN recomendados para adultos pero ajustar las dosis de LPV/rb - LPV/r 400mg/400mg b.d. - LPV/r 800mg/200mg b.d. La Rifampicina disminuye significativamente los niveles de los IP, limitando las opciones. Incrementar la dosis de RTV con el IP seleccionados (como LPV) puede superar este efecto pero puede aumentar la toxicidad. Pacientes coinfectados con VHB Si se usó AZT en primera línea. TDF+3TCa+ATV/r Si se usó TDF en primera línea. Se debe mantener TDF por su actividad contra VHB Se pueden modificar los otros dos componente pero no es recomendable retirar el TDF pues es el tratamiento de elección para VHB aABC podria considerarse como reemplazo para 3TC Los IP reforzados con Ritonavir (LPV/r, ATV/r) se consideran componentes claves de los regímenes de segunda línea y su uso debe reservarse para esta situación. El mantenimiento del 3TC puede ser considerado y se incluye de forma estratégica, ya que se predice la presencia de resistencia a este medicamento después del fracaso al régimen de primera línea. El 3TC mantiene la mutación M184V que potencialmente puede disminuir la capacidad de replicación viral e inducir cierto grado de desensibilización al AZT o al TDF. Alternativamente se puede utilizar como régimen de Segunda Línea el Dolutegravir, en lugar del IP, esto para todos los usuarios que en su primera línea hubieran tenido EFV. Se recomienda que no se realicen cambios a esquemas no contemplados en esta Guía, sin realizar las consultas con el Comité Fármaco Terapéutico Departamental correspondiente. En caso de demostrarse resistencia a los inhibidores de la proteasa, se considerará el uso del Darunavir/Ritonavir, o Raltegravir, como terapia de rescate, previa evaluación 44 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S del comité Farmacoterapeútico Correspondiente, y cuando los resultados de la prueba de genotipificación, así lo avalen. Aunque se considere que el paciente tiene un fracaso terapéutico NO se debe descontinuar la terapia antirretroviral hasta que se tenga listo el esquema para el cambio. 9. PROFILAXIS POST EXPOSICIÓN Se define como Profilaxis Post Exposición (PPE) a la administración de un régimen de terapia de corta duración inmediatamente después de un posible contacto con el VIH para evitar la transmisión de la infección. Esta terapia que suele consistir en una terapia triple, dura cuatro semanas. La PPE puede ser ocupacional (la que se pueda dar en actividades laborales, como por ejemplo el ejercicio de la enfermería) o no ocupacional (la que se da en el contexto de un acto sexual o del uso de drogas). La recomendación general para los dos tipos de profilaxis (ocupacional y no ocupacional) es que la misma debe realizarse dentro de un plazo no mayor a 72 horas, pasado este tiempo la profilaxis no está indicada. Mientras más pronto se inicie la Profilaxis Post Exposición mayores serán sus beneficios. Pasadas las 72 horas no se indica la profilaxis 9.1. Profilaxis Post Exposición Ocupacional Además del esquema mencionado es importante hacer notar lo siguiente: - El grado de exposición o riesgo depende del tipo de accidente, a mayor exposición mayor riesgo, así por ejemplo un piquete superficial con una aguja roma no acanalada no tiene casi ningún riesgo, en cambio un pinchazo profundo con una aguja acanalada conlleva un riesgo mayor, ver tabla. - Las primeras medidas a ser tomadas son la desinfección local con abundante agua y el agente antiséptico que se tenga disponible. - Es necesario solicitar al funcionario que sufrió el accidente una prueba de VIH para detectar anticuerpos (Elisa o Prueba Rápida) para fines legales. - El hecho debe reportarse en el formulario de la AFP correspondiente en un lapso no mayor a 72 horas, se considera accidente laboral. Cuadro 21. Riesgo de Transmisión por accidente laboral Tipo de accidente Probabilidad de transmisión% Calificación Percutanea 0.03% Mediano Riesgo Mucosa 0.003% BajoRiesgo Piel Intacta No determinada Bajo Riesgo 47 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S - Es importante ofertar Levonorgestrel (no provisto por el Programa de ITS/VIH/ SIDA y HV) a la víctima en caso de ser de sexo femenino y tener riesgo de embarazo no deseado, al igual que la profilaxis con antirretrovirales el Levonorgestrel debe ser administrado antes de las 72 horas, de lo contrario no tiene utilidad. - Las unidades de atención de víctimas de violencia sexual (Policia, SLIMs, y otros) deben referir a las víctimas a la brevedad posible para el inicio de la Profilaxis. Los centros de atención como Hospitales de 3º y 2º nivel deben contar con un Kit de profilaxis compuesto por TEL, el médico que realiza la atención debe dar terapia inicial a la víctima y referirla al CDVIR o CRVIR de su localidad para que continúe con la profilaxis durante 28 días. Cuadro 23. Riesgo de Transmisión Vía Sexual RELACION SEXUAL PROBABILIDAD DE TRANSMISION PORCENTAJE % CALIFICACION Anal receptiva 0.008 - 0.032 0.1-3 Alto Riesgo Vaginal receptiva 0.0005 - 0.0015 0.1-0.2 Alto Riesgo Anal incertiva 0,0006 0,06 Mediano Riesgo Vaginal incertiva 0.0003 - 0.0009 0.03-0.095 Mediano Riesgo Oral receptiva con eyaculación 0,0004 0,04 Bajo Riesgo 9.4. Esquema para Profilaxis Post Exposición A nivel nacional se ha aprobado el siguiente esquema como profilaxis post exposición, en base a terapia con ARV triasociado, dentro las primeras 72 hrs de ocurrido el accidente. Cuadro 24. Esquema para Profilaxis Post Exposición Esquema Dosis Presentación Duración Tenofovir+ Lamivudina + Efavirenz 300/300/600mg una vez al día Frasco x 30 tab 28 dias. Tenofovir + Lamivudina + Dolutegravir 300/300/50mg Una vez al día Frasco x 30 tab 28 dias. 48 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S Figura 8. Algoritmo profilaxis post exposición VIH VHI Fuente: Gentileza Dra. Rosario Castro FLUJOGRAMA POSTEXPOSICION VIH EXPOSICION A SANGRE FUENTE (paciente) NEGATIVO NEGATIVO POSITIVO POSITIVO NOTIFICAR PROGRAMA ITS/VIH CASO CERRADO CASO CERRADO NOTIFICACION A SUBCOMITE DE BIOSEGURIDAD PRUEBA RAPIDA VIH PARA EL PACIENTE Y TAMBIEN PARA EL FUNCIONARIO INICIO ARV 28 DIAS EN PERSONAL EXPUESTO APERTURA DE HISTORIA CLINICA - NOTIFICAR AFP MEDIANTE FORMULARIO - CONSULTAR CON MEDICO LABORAL Lamivudina Efavirenz Zidovudina CONTROL 3 MESES 6 MESES EVALUAR LA GRAVEDAD DEL ACCIDENTE 49 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S Figura 9. Flujograma Post Exposición Hepatitis B, Hepatitis C Fuente: Gentileza Dra. Rosario Castro FLUJOGRAMA MANEJO POSTEXPOSICION VIRUS DE LA HEPATITIS B - VIRUS DE LA HEPATITIS C EXPOSICION A SANGRE NEGATIVOPOSITIVO CASO CERRADO REPORTE A SUBCOMITE DE BIOSEGURIDAD VALORAR EL RIESGO POSITIVO VHC NEGATIVO CASO CERRADO SEROLOGIA VHC-VHB VHB SOLICITAR PRUEBA CONFIRMATORIAS NEGATIVO POSITIVO SEGUIMIENTOCASO CERRADO ESTA VACUNADO? SI REFUERZO NO INICIAR ESQUEMA DE VACUNAS 52 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S Capacidad de Replicación Se refiere a la de un aislado viral de replicarse in vitro, en circunstancias ideales, incluyendo abundancia de células diana y ausencia de inhibidores (inmunológicos o farmacológicos) Fitness Viral Se refiere a la capacidad del virus de replicarse in vivo y de expandirse hacia un ecosistema específico (como el ser humano), en el que las células objetivo pueden ser escasas, y típicamente están presentes la respuesta inmune, virus competidores, y agentes farmacológicos. Resistencia Capacidad del virus de replicarse en la presencia de drogas antirretrovirales. Virulencia Capacidad del virus de producir efectos nocivos, como ser: agotamiento de las células CD4, y/o daño del sistema nervioso central. Mutación Principal o Primaria Se denomina mutación Principal a la mutación que le confiere al virus la pérdida de la susceptibilidad al antirretroviral que seleccionó la mutación. Mutación Accesoria o Secundaria Es una mutación que surge generalmente en el virus para poder recuperar su potencial de replicación (fitness) perdido durante la aparición de la mutación principal. Resistencia Primaria o Resistencia Transmitida Se entiende por resistencia primaria o transmitida cuando un paciente virgen al tratamiento antirretroviral tiene un virus con algún grado de resistencia a los ARVs. Resistencia Secundaria Es aquella que se origina en un paciente virgen al tratamiento antirretroviral que tuvo una respuesta positiva al tratamiento, pero que posteriormente presentó fracaso virológico, habiéndose considerado una buena adherencia al tratamiento. Varias Mutaciones Disminuyen la capacidad de replicación del virus Figura Esquemática de la Capacidad de Replicación Alta Capacidad de Replicación Baja Capacidad de Replicación 53 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S Es la resistencia originada por la presión selectiva ejercida por los medicamentos antirretrovirales. Resistencia a Drogas Múltiples Son mutaciones que normalmente confieren resistencia a todas las drogas de una misma clase. Dominancia y Cuasi especies El virus dominante es aquel que prevalece sobre las otras cuasiespecies de virus, ya sea por su virulencia o su fitness o por otros factores desconocidos, una vez que se introduce el tratamiento antirretroviral existe una selección, por la presión ejercida, con el tratamiento antirretroviral. La Droga Detiene la Replicación de las Variantes Susceptibles Variantes del VIH Susceptibles a la Droga Variantes del VIH Resistentes a la Droga La Variante Resistente Crece y se vuelve Dominante ANTI-HV DRUG 54 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S 10.6. Pruebas de Resistencia Viral 10.6.1. Genotipaje El genotipaje es una prueba de amplificación y secuenciación para ver mutaciones en los genes que codifican la Transcriptasa Reversa, Proteasa, Integrasa y el envoltorio, que se sabe que están correlacionados con la resistencia clínica a los Antirretrovirales. El Genotipaje Determina los Cambios o Mutaciones en la Secuencia Genética Cuasiespecies Susceptibles a la Droga Cuasiespecies Resistentes a la Droga Inicio del Tratamiento Supresión Incompleta: - Adherencia Inadecuada - Potencia Inadecuada - Niveles de Droga - Inadecuados - Resistencia Preexistente Selección de Cuasiespecies Resistentes C ar ga V ir al Tiempo AAA K Point Mutation Silent Mutation AAA AAC AGCGACA GT AAA Insertion Codon AAAGACA GT GAC AGT AGT DS KD SK DS S K N S (Lys) (Lys)(Asp) (Ser) (Lys) (Asp) (Ser) (Lys) (Asp) (Ser) (Ser) (Ser)(Glu) 57 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S 10.10. Nomenclatura de las Mutaciones Las mutaciones se clasifican internacionalmente de la siguiente manera: En el caso de este ejemplo la mutación es Metionina cambiada por Valina en la posición 184 10.11. Mecanismos de Resistencia La resistencia es causada por la mutación viral, dentro de los factores que favorecen la mutación viral se encuentran los siguientes: - Presión Selectiva de los Antirretrovirales - Alta capacidad replicativa del virus (Fitness Viral) - Carga Viral Basal elevada - Presencia de gran cantidad de células blanco para la infección - Baja fidelidad en la síntesis del DNA viral Cuando la concentración de los antirretrovirales en la sangre disminuye se produce una mayor replicación viral, lo que facilita la aparición de mutaciones resistentes al medicamento que no se encuentra en una concentración suficiente. Fuente: Elaboración propia con fines explicativos M 184 V La última letra se refiere al aminoácido encontrado en la mutación de este virus La primera letra corresponde al aminoácido normalmente encontrado en esa posición El número refleja la posición de la mutación Mayor Riesgo de Replicación y Mutaciones Menor Riesgo de Replicación y Mutaciones Antirretroviral Tiempo en Horas Replicación Viral 12 34 56 78 91 01 11 2 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Co nc en tr ac ió n en u g/ m l Concentración ARV vs. Replicación Viral 58 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S 10.12. Mecanismos de Resistencia 10.12.1. Resistencia a los ITRN (Análogos de Nucleósidos) Los análogos de Nucleósidos y nucleótidos (TDF) detienen la síntesis del DNA viral por la transcriptasa reversa. Después de su fosforilzación por las kinasas celulares, estos compuestos son incorporados por la transcriptasa reversa a la cadena naciente del DNA viral. Debido a que estas drogas no tienen un grupo 3’ hidroxilo, no se pueden añadir más nucleótidos, y la síntesis del DNA se detiene.5 Extraído de: http://www.biologia.edu.ar/viruslocal/images/azt3tc.gif, remarcas por el autor. Dos mecanismos distintos están involucrados en la resistencia a estas drogas: el impedimento de la incorporación del análogo al DNA y la remoción del análogo de la cadena de DNA terminada prematuramente (ver Figura y Tabla). 59 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S Fuente: François Clavel, M.D., and Allan J. Hance, M.D. HIV Drug Resistance, Review Article, Medical Progress, N Engl J Med 2004;350:1023-35. (Traducción del Autor) En el Impedimento de la incorporación de análogos existen varias mutaciones que le confieren a la Transcriptasa Reversa la capacidad de no alojar a los análogos de Nucleósidos (Fig. 1) estas mutaciones incluyen la M184V; el complejo de mutaciones Q151M, y la mutación K65R (para mas mutaciones ver Tabla) La M184V es la mutación más frecuente y que suele ocurrir con mayor rapidez en los pacientes en tratamiento con antirretrovirales, cuando la lamivudina se utiliza como único agente (solamente in vitro), la cepa resistente se convierte en la dominante en pocas semanas, cuando se utiliza como parte de un régimen con falla terapéutica, generalmente la M184V es la primera mutación en emerger. Sin embargo, los virus producidos por esta mutación tienen un menor fitness (capacidad de replicación) que los virus que no la presentan, y por otro lado la aparición de esta mutación disminuye la posibilidad de la aparición de mutaciones que producen mayor complicación clínica como las TAM y las Q151M. Resistencia por Impedimento en la Incorporación del Análogo de Nucleósido Cadena de DNA Viral Terminada Virus Sensible a la Droga Transcriptasa Reversa Análogo de Nucleósido Cadena de DNA Viral No Terminada Virus Resistente a la Droga Mutación RNA DNA 62 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S 10.13. Resistencia a los ITRNN (No Análogos de Nucléosidos) Los No Análogos de Nucleósidos (Efavirenz, Nevirapina) son inhibidores no competitivos, que se unen a una porción de la Transcriptasa Reversa fuera del sitio de actividad. De este modo, no previenen la unión del sustrato normal a la Transcriptasa Reversa, pero previenen la actividad de la enzima por distorsión alostérica6. La resistencia a los No Análogos de Nucleósidos evita la unión de los medicamentos a la Transcriptasa Reversa. Una sola mutación (K103N) en el sitio de unión del ITRNN puede conferir un alto nivel de resistencia a todos los ITRNN. (Ver Figura) 10.14. Resistencia a los IP (Inhibidores de la Proteasa) La Proteasa del VIH es una molécula aspártica compuesta por dos subunidades idénticas conectadas por uniones no covalentes. Las sub unidades forman una hendidura de unión con el substrato. Los IP previenen que la cadena de DNA ingrese a la proteasa y se una al sitio de segmentación, de esta manera evitando que ensamble adecuadamente el nuevo DNA y los viriones. (Ver Figura) Las mutaciones de Resistencia a los IP evitan que el medicamento se una a la enzima mediante la alteración de su estructura de tal modo que efectivamente disminuye su capacidad de unión al IP, pero todavía permite que el sustrato natural sea procesado.7 Las mutaciones de resistencia primaria son las siguientes: (D30N, V32I, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, y L90M) que producen mutación en el sitio de hendidura y directamente le confieren resistencia a uno o más IPs. Las mutaciones en la región de ingreso o ventana (M46I/L, 47, F53L, y I54V/L) contribuyen a reducir la unión del inhibidor, pero solas, no proveen una resistencia significativa. 63 G U IA D E T E R A P IA A N T IR R E T R O V IR A L E N A D U LT O S REFERENCIAS 1 ONUSIDA, Hoja Informativa, julio de 2017, Estadísticas Mundiales sobre el VIH. Disponible en: http://www.unaids.org/es/resources/documents/2017/UNAIDS_FactSheet 2 El sida en cifras 2015, disponible en http://www.unaids.org/es/resources/documents/2015/AIDS_by_the_numbers_2015 3 Ending AIDS Progress towards the 90–90–90 targets, UNAIDS 2017 4 Naciones Unidas: Objetivos de Desarrollo Sostenible, Objetivo 3, Meta 3.3 disponible en: http://www.un.org/sustainabledevelopment/es/health/ accedido el 19/08/2017 5 Ley Nº 3729, Ley de 8 de Agosto de 2007 “Ley Para la Prevención del VIH-SIDA, Protección de los Derechos Humanos y Asistencia Integral Multidisciplinaria para las Personas que Viven con el VIH-SIDA” 6 INSIGHT START Study Group. Initiation of antiretroviral therapy in early asymptomatic HIV infection. N Engl J Med. Jul 20 2015. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26192873. 7 TEMPRANO ANRS Study Group, Danel C, Moh R, et al. A Trial of Early Antiretrovirals and Isoniazid Preventive Therapy in Africa. N Engl J Med. Aug 27 2015;373(9):808-822. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26193126. 8 Dickinson L, Amin J, Else L, Boffito M, Egan D, Owen A, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamics comparison of once-daily efavirenz (400 mg vs 600 mg) in treatment naïve HIV-infected patients: results of the ENCORE-1 study. Clin Pharmacol Ther. 2015;98:406–16. 9 OMS 2016: “Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach – 2nd ed”. 10 Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life span, and viral generation time. Science. 1996;271:1582-1586. 11 Markowitz M, Louie M, Hurley A, et al. A novel antiviral intervention results in more accurate assessment of human immunodeficiency virus type 1 replication dynamics and T-cell decay in vivo. J Virol. 2003;77:5037-5038. 12 P. Richard Harrigan, Robert S. Hogg, Winnie W. Y. Dong, Benita Yip, Brian Wynhoven, Justin Woodward, Chanson J. Brumme, Zabrina L. Brumme, Theresa Mo, Chris S. Alexander, and Julio S. G. Montaner Predictors of HIV Drug-Resistance Mutations in a Large Antiretroviral-Naive Cohort Initiating Triple Antiretroviral Therapy J Infect Dis. (2005) 191(3): 339-347 doi:10.1086/427192 64 SE RI E: D O CU M EN TO S TÉ CN IC O S - N O RM AT IV O S Equipo de Revisión y Validación: Comité Farmacoterapeútico Nacional de VIH/SIDA: Dra. Carola Valencia R. Presidenta del Comité Coordinadora Nacional Programa ITS/VIH/SIDA-HV Dr. Freddy Flores Conde Secretario del Comité Logística medicamentos e insumos ITS/VIH/SIDA-HV Dr. Gilvan Ramos Mercado Vocal 2 del Comité Epidemiólogo Salubrista, Experto en VIH, Asesor técnico Dr. Juan Vega Ticona Vocal 1 del Comité Medico Ginecólogo - Medico de PVVS El Alto Dr. Víctor Hugo Velasco A. Miembro Honorario Nacional Pediatra Infectologo, Hospital del Niño, La Paz Dra. Rosario Castro Soto Miembro Honorario Nacional Presidenta de la Sociedad Boliviana de Infectologia, Servicio de Infectologia Hospital VIEDMA, Cochabamba Dr. Carlos La Fuente Z. Miembro Honorario Nacional Medico Tropicalista, Hospital Japonés, Santa Cruz Dr. Alfredo Padilla E. Miembro Honorario Nacional Medico Ginecologo, CDVIR Santa Cruz Dr. David Segurondo R. Miembro Departamental Medico clínico PVVS, CDVIR La Paz Dr. Juan Pablo Rodríguez A. Miembro Departamental Pediatra Infectologo, Hospital del Niño La Paz Dr. Augusto Cordero L. Miembro Departamental Infectologo pediatra, Hospital de Clínicas La Paz, CSBP Dra. Dolores Mayta Mayta Miembro Departamental Médico Internista - Servicio de Infectologia Hospital de Clínicas, La Paz Dra. Patricia Velasco M. Miembro Departamental Médico Internista - Seguridad Social, La Paz Dra. Ma. Elena Calderón Miembro Departamental Pediatra Infectologa, Hospital del Niño Cbba. Dr. Walter Flores Murillo Miembro Departamental Medico clínico PVVS, CDVIR Cochabamba Dr. Juan Saavedra Q. Miembro Departamental Infectologo – CPS, Santa Cruz Participantes en la reunión nacional de validación: Dr. Adrian Laime Chura Hospital General - Infectologia La Paz Dra. Rita Revollo Murillo Hospital Los Andes (El Alto) La Paz Dr. Mario Feraudi Hospital Obrero CNS La Paz Dr. Jaime Rada Cuentas Hospital Holandés La Paz Dr. Moisés Guarachi Sirpa Hospital Corea La Paz Dr. Hugo Liuca Hospital Corea La Paz Dr. Leonel Echalar Jaldin Programa ITS/VIH/SIDA SEDES Oruro Oruro Dr. Armando Condo CDVIR Oruro Oruro Dr. José Luis Villegas Yáñez Hospital San Juan De Dios Oruro Dr. Oscar Choque Romero Hospital Huanuni Oruro Dr. Fernando Rojas Arancibia CDVIR Potosí, Comité Departamental Potosí Dr. Gustavo Venegas Molina C.S. Potosí, Comité Departamental Potosí Dr. Iván Zelaya Oporto Hospital Bracamonte, Comité Departamental Potosí Dr. Jenny Espejo Flores CRVIR Llallagua Potosí - Llallagua Dr. Christian Gómez Programa ITS/VIH/SIDA SEDES Cochabamba Cochabamba