Tema 12. Ciclo Celular, Apuntes de Biología Celular

¡Descarga Tema 12. Ciclo Celular y más Apuntes en PDF de Biología Celular solo en Docsity! Tema 12. Ciclo Celular Introducción Todos los organismos vivientes son producto de ciclos repetidos de crecimiento y división celular. A este ciclo se le llama ciclo celular. La célula se reproduce duplicando su contenido y luego dividiéndose en dos. Ciertas características de los distintos tipos de ciclo celular son universales. La tarea fundamental del ciclo celular es pasar la información genética de una célula a la siguiente generación. Las células eucarióticas han desarrollado una compleja red de proteínas reguladoras que: • constituyen el sistema de control del ciclo celular y controlan su progreso. El sistema de control regula: • La progresión a través del ciclo y retrasa los sucesos más tardíos hasta que se han completado los anteriores. • Señales del exterior de la célula que estimulan o bloquean el ciclo. Visión general del ciclo celular El ciclo tiene 2 fases fundamentales: •la fase S: se duplica de forma precisa el ADN de los cromosomas; ocupa la mitad de la duración del ciclo en una célula de mamífero típica •la fase M: se separan las copias de los cromosomas y ocurre la división celular; requiere menos tiempo. Comprende dos sucesos: la división nuclear (mitosis) y la citocinesis: la célula se dividen en dos Las moléculas de ADN duplicadas se mantienen juntas. Al principio de la mitosis (profase) las dos moléculas de ADN son desenredadas y condensadas formando las cromátidas hermanas. Cuando se desensambla la envuelta nuclear más tarde en la mitosis, las cromátidas hermanas se anclan a polos opuestos del huso mitótico. Luego, todas las hermanas se alinean en el ecuador en la metafase. Al principio de la anafase se destruye la unión entre las cromátidas hermanas. Entonces el huso se desensambla y los cromosomas son empaquetados en núcleos separados en la telofase. La citocinesis corta entonces a la célula en dos células hijas que heredan uno de los núcleos. La mayoría de las células tienen unas fases extra, la fase G1 entre la fase M y la S y la G2, entre la S y la M. En G1 y G2 la célula crece, duplica su masa y se duplican los orgánulos (síntesis de proteínas y ARNs). A las fases G1, S y G2 juntas se les llama interfase. Si las condiciones extracelulares son desfavorables, las células retrasan el progreso a través de G1 y pueden entrar incluso en un estado de reposo especializado llamado G0 (quiescencia). Muchas células se quedan permanentemente en G0, hasta que ellas o el organismo, mueren (células diferenciadas). Las células pueden dejar de dividirse por acumulación de daños; entran en senescencia replicativa. Si las condiciones externas son favorables (señales de crecimiento y proliferación), las células en G1temprano o G0, progresan hasta un punto de control llamado Start (en levaduras) o punto de restricción (en células de mamífero). Es un punto de no retorno. Hay 4 clases de ciclinas (D,E,A,B), cada una por la etapa del ciclo celular en la que se unen a Cdks y funcionan. Todas las células eucarióticas requieren 3 de estas clases: • ciclinas G1/S: activan Cdks al final de G1 y ayudan a desencadenar el paso a través de Start. Sus niveles caen en la fase S (ciclinas D). Reguladas positivamente por factores de crecimiento. • ciclinas S: se unen a Cdks poco después del paso por Start y ayudan a estimular la duplicación de los cromosomas. Sus niveles permanecen altos hasta la mitosis (ciclinas E y A). • ciclinas M: activan Cdks que estimulan la entrada en mitosis en el punto de control G2/M. Son destruidas a la mitad de la mitosis (ciclinas B y A). Regulación del ciclo por proteólisis La destrucción de proteínas que regula la progresión a través de la transición metafase a anafase, se produce por proteolisis. Las ubiquitina ligasas implicadas son: SCF, APC/C + Cdc20 y APC/C + Cdh1. El regulador clave de la transición metafase-anafase es el complejo promotor de la anafase o ciclosoma(APC/C), que es una ubiquitnaligasa. Cataliza la ubiquitinación y destrucción de 2 proteínas fundamentales: • la securina, lo que hace que se libere de ella la proteasa (separasa). Esta corta a la cohesina, que mantenía juntas a las cromátidas hermanas en la mitosis temprana. Se separan las hermanas y se desencadena la anafase. • las ciclinas S y M cuya destrucción inactiva a la mayoría de las Cdks de la célula Entonces, las proteínas fosforiladas previamente por las Cdks son desfosforiladas por varias fosfatasas, que están presentes en la anafase. El sistema de control del ciclo celular usa otra ligasa de ubiquitinas, llamada SCF. Ubiquitina ciertas proteínas CKIsen G1 tardío y ayuda a controlar la activación de las Cdks S y la replicación del ADN. Los complejos APC/C y SCF tienen varias subunidades y algunos componentes similares, pero son regulados de forma diferente: • la actividad de APC/C cambia durante el ciclo celular • la actividad de SCF depende de unas proteínas llamadas F-box, que ayudan al complejo a reconocer a sus proteínas blanco. Funcionamiento del sistema de control 1. Cuando las condiciones para la proliferación celular son correctas, señales externas e internas estimulan la activación de G1-Cdk. G1-Cdk estimula la expresión de genes que codifican ciclinas G1/S y S (Rb). Los complejos G1/S-Cdk se activan. La célula pasa a través del punto de control Start. Si las condiciones extracelulares no son apropiadas, el sistema de control bloqueará la progresión a través del punto Start (Rb). 2. Las G1/S-Cdks desencadenan una oleada de actividad S- Cdk, que inicia la duplicación de los cromosomas (fase S) y contribuye a algunos sucesos de la mitosis temprana. Se inhibe por la quinasa ATM y p53. 3. Se activa M-Cdk (MPF – factor promotor de la mitosis) que desencadena la progresión a través del punto de control G2/M y los sucesos de la mitosis temprana. Las cromátidas hermanas se alienan en el ecuador del huso mitótico Si se detectan problemas en la replicación del ADN, se parará el ciclo en el punto de control G2/M, hasta que los problemas sean resueltos. 4. Finalmente, en la transición metafase-anafase, el APC/C (y su activador Cdc20), desencadena la separación de las cromátidas hermanas y la terminación de la mitosis. Fase S La duplicación de los cromosomas es un proceso que ocupa la mayor fracción del ciclo celular en células eucarióticas. La replicación tiene 2 requerimientos básicos: • Debe ocurrir con precisión extrema para minimizar el riesgo de mutaciones en la siguiente generación • Cada nucleótido debe ser copiado sólo una vez La replicación empieza en los “orígenes de replicación” en varios puntos a lo largo del cromosoma. La replicación ocurre en dos etapas: 1. Empieza al final de la mitosis y principio de G1; el complejo multiproteico ORC se ensambla en los “orígenes de replicación” del ADN. 2. Al principio de la fase S, componentes del pre-RC nuclean la formación de un complejo proteico mayor: complejo de preiniciación. Este desenreda la hélice y carga las ADN polimerasas y otras enzimas de replicación. Cuando se inicia la replicación, S-Cdk desencadena el desensamblaje de algunos de los componentes del pre-RC en el origen. Al final de la fase S, cada cromosoma replicado consiste en un par de cromátidas hermanas idénticas, juntas en toda su longitud. La cohesión de las cromátidas hermanas es fundamental para una mitosis exitosa. Esta cohesión depende del complejo proteico cohesina. Al principio de esta fase se duplica también el centrosoma, proceso que se inicia por el complejo G1/Cdk. Los centriolos se separan, y cada uno, nuclea la formación de uno nuevo. La M-Cdky otras quinasas mitóticas (Aurora y Polo) son necesarias para la separación y maduración del centrosoma. Fase G2 Durante G2, las cromátidas hermanas replicadas, están unidas en toda su longitud por las cohesinas. • Proteínas motoras • Proteínas asociadas a microtúbulos (MAPs). La dinámica de los microtúbulos durante la mitosis es gobernada por: • Factores de catástrofe que desestabilizan los microtúbulos • MAPs que estabilizan los microtúbulos Los microtúbulos del huso son: • microtúbulos interpolares: sus extremos + interaccionan con los extremos + de microtúbulos del otro polo. • microtúbulos del cinetocoro: sus extremos + están anclados a los pares de cromátidas hermanas, en estructuras proteicas llamadas cinetocoros, localizadas en el centrómero de cada cromátida hermana. Se anclan a cada cromátida hermana en el cinetocoro, estructura proteica gigante de varias capas, construida sobre la heterocromatina del centrómero del cromosoma. Una vez anclados, los cromosomas son movidos hacia delante y hacia atrás, hasta que quedan equidistantes de los polos (placa metafásica). • microtúbulos astrales. En la mayoría de las células somáticas cada polo tiene un centrosoma, que rodea a un par de centriolos. La matriz contiene: • Proteínas estructurales • Complejos en anillode tubulina γpara nuclear los microtúbulos La formación y funcionamiento del huso depende proteínas motoras. Cinco son: • Kinesina-5. • Kinesina-14. • Kinesinas 4 y 10. • Dineinas. Finalmente, para que los cromosomas se anclen a los microtúbulos, se requiere la rotura de la envuelta nuclear. Ocurre por fosforilación de varias subunidades de los complejos de poro y de las laminas nucleares. Además, muchasde las proteínas motorasy reguladoras de los microtúbulos, están asociadas a los cromosomas dentro del núcleo. Anafase El complejo promotor de la anafase APC/C enciende el interruptor para iniciar esta fase, ubiquitinando varias proteínas reguladoras mitóticas, para su destrucción. La anafase comienza cuando las cohesinas dejan de funcionar y las cromátidas se separan. APC/C encamina a la proteína inhibidora securina a destrucción; se libera la separasa, que rompe a la cohesina. PC/C también encamina a las ciclinas S y M a destrucción. Los cinetocoros no anclados correctamente, envían una señal que bloquea la activación de Cdc20-APC/C y la transición metafase-anafase. Se asegura que las células no entren en anafase, hasta que los cromosomas estén correctamente bien orientados en el huso. Cuando las cromátidas hermanas se separan, las fuerzas del huso tiran de ellas hacia los polos. Los cromosomas se mueven por dos procesos: •Anafase A: es el movimiento inicial hacia los polos, acompañado por la des polimerización de los extremos + de los microtúbulos del cinetocoro. •Anafase B: es la separación de los polos. Depende de proteínas motoras: la kinesina-5. Telofase Es la etapa final de la mitosis; los dos juegos de cromosomas se empaquetan en un par de núcleos hijos. Se desensambla el huso. Después se ensambla la envuelta nuclear. Los cromosomas condensados vuelven a su estado interfásico. Para el desmantelamiento del huso y la formación de los nuevos núcleos se requiere la desfosforilación de las mismas proteínas que había fosforilado M-Cdk. Esta desfosforilación y la terminación de la mitosis, pueden ser desencadenadas por la inactivación de las Cdks o la activación de fosfatasas. Citocinesis Es el paso final del ciclo celular y consiste en la división del citoplasma. Los filamentos citoesqueléticos de miosina y actina se reensamblan. •inicio: durante la anafase se ensambla el anillo contráctil Esto produce la aparición de una arruga o surco en la superficie celular. Los filamentos de actina y miosina se acumulan en la parte media de la célula para formar el anillo. •Contracción: el anillo se contrae gradualmente. • Inserción de membrana: se funden vesículas intracelulares con la membrana plasmática: insertan nueva membrana adyacente al anillo • Terminación: cuando se completa la contracción del anillo y la inserción de membrana sellan la hendidura entre las células hijas. La GTPasa RhoA controla el ensamblaje y funcionamiento del anillo contráctil. Los cloroplastosy mitocondriasse separan al azar entre las células hijas. El retículo endoplásmico es liberado de la envuelta nuclear cuando empieza la fase M, y es cortado en dos en la citocinesis.