Ritmos y relojes biológicos: adaptación de ritmos circadianos y regulación neural, Apuntes de Endocrinología

¡Descarga Ritmos y relojes biológicos: adaptación de ritmos circadianos y regulación neural y más Apuntes en PDF de Endocrinología solo en Docsity! Tema 5. Organización temporal de la conducta: los ritmos biológicos y sus trastornos. 1.- Ritmos y relojes biológicos: valor adaptativo. 2.- Relojes internos y señales del entorno. 3.- Regulación neural de los ritmos circadianos: el núcleo supraquiasmático. 4.- Regulación hormonal de los ritmos circadianos y estacionales: glándula pineal y melatonina. 5.- Aplicaciones prácticas. 1.- Ritmos y relojes biológicos: valor adaptativo. Un ritmo biológico se podría definir como un proceso biológico que se repite cada X tiempo. Vamos a decir que en función de la frecuencia de repetición se van a distinguir entre tres ritmos: Ritmos Ultradianos, que se repiten más de una vez al día, como el latido del corazón, la secreción de algunas hormonas como el cortisol o las hormonas sexuales y sus precursores y los niveles de hormonas del crecimiento. Ritmos Infradianos, que se repiten menos de una vez al día o necesitan más de un día para repetirse. Por ejemplo, el ciclo menstrual femenino o el ciclo estral en ratones. Ritmos Circadianos, que se repiten aproximadamente una vez al día (duran algo más de un día). Por ejemplo, el ritmo de sueño-vigilia, la hormona del crecimiento, los niveles de melatonina, la temperatura corporal, los niveles de liberación de potasio, el cortisol en plasma… Un mismo ritmo puede ser simultáneamente ultradiano y circadiano. Las hormonas que liberan hormona luteinizante se activan, se desactivan, se activan… (tienen un ritmo ultradiano) pero dan lugar a un ritmo que cuando yo lo esté midiendo es tanto circadiano como ultradiano. Dentro de mi ritmo circadiano hay un ritmo ultradiano en hormona luteinizante. Eso no quita que cuando llega el período en que la mujer tiene la menstruación, el estradiol estimule la secreción de hormona luteinizante que va a provocar la ovulación. Por ejemplo, una de las funciones del cortisol es incremental la disponibilidad de energía del organismo. Necesitamos de una hormona que nos dé la energía necesaria para levantarnos. El pico en la hormona de cortisol que tiene lugar al amanecer nos proporciona la energía que necesitamos para levantarnos e interrumpir el ayuno de por la noche. El cortisol puede servir como hormona ante una situación de estrés, pero también tiene su secreción de forma circadiana. El hecho de que una hormona tenga un ritmo de secreción no es incompatible con que tenga un ritmo adicional de secreción. Un grupo de investigadores pensaron que estos ritmos podían depender de datos geofísicos: la rotación de la Tierra, los ciclos de la Luna… Otro grupo de investigadores pensó que esta hipótesis era errónea. Estos ritmos no dependen de procesos geofísicos, sino que tienen un carácter endógeno. Las hormonas que liberan hormona luteinizante se van a activar cada X tiempo y a desactivarse cada X tiempo. Y van a ser importantes desde un punto de vista adaptativo. Nuestros antepasados empezaron a desarrollar su organismo para desarrollar un ritmo circadiano de sueño-vigilia. Por ejemplo, que durmiesen por la noche porque es más difícil ser cazado por un depredador y poder estar más activo por el día, cuando es más fácil cazar. Se permitiría que nuestro comportamiento se sincronizara con variables ambientales. Un ritmo circadiano dura algo más de 24 horas. Si nuestro organismo viviera con ese ritmo exclusivamente no se podría sincronizar. Pero si este ritmo endógeno se sincroniza a las 24 horas ambientales nos acabamos adaptando al día. Por ejemplo, un ritmo de más de 24 horas de sueño se podría ver sincronizado gracias a la cantidad de luz. Características para considerarse ritmo circadiano: - Que la frecuencia de repetición sea relativamente constante. Tiene que durar más o menos 24 horas. - Tiene que tener un origen endógeno. Tiene que haber una estructura en el propio organismo que la regule. - Tiene que tener valor adaptativo. El ritmo tiene que sincronizarse a partir de señales ambientales. 3.- Regulación neural de los ritmos circadianos: el núcleo supraquiasmático. En esta figura se ve el ritmo de actividad e inactividad de una rata a lo largo de los días. Cada línea horizontal representa un día, las zonas más oscuras representan actividad y las claras inactividad. En el laboratorio donde está la rata, en la mitad del día hay oscuridad y en la otra mitad están encendidas las luces. Donde aparece un asterisco significa que los investigadores apagan las luces cuatro horas más tarde de la hora habitual. A partir de la tercera parte de la gráfica hay en el laboratorio una luz constante tenue, pero no se apagan las luces en ningún momento. ¿Se relaciona el ciclo de actividad e inactividad con algún zeitgeberg? ¿Cuál sería esa relación? ¿Cómo se relaciona? Se relaciona con la luz que hay en el laboratorio. Cuando las luces se apagan 4 horas más tarde también se observa esta relación. El ratón suele llevar a cabo su actividad cuando no hay luz en el laboratorio y está inactivo cuando hay luz. A pesar de ello, ¿podríamos demostrar a través de las gráficas que el ritmo de actividad es endógeno? Sí, porque cuando se mantiene la luz constante (condiciones ambientales) el ratón sigue llevando a cabo sus conductas con una cierta regularidad (los ritmos circadianos son constantes), pero al no haber marcadores de tiempo se ve cómo este ritmo se va atrasando un poco más cada día (dura algo más de 24 horas), cada día se empieza la actividad un poco después y cesa un poco después. ¿Cuál es la duración del ritmo de actividad o inactividad? ¿Cómo se observa en la figura? ¿Dónde se observa el proceso de entrainment? El proceso de entrainment se observa únicamente cuando hay luz, se ve más claramente donde está el asterisco, si se apaga la luz más tarde el ciclo se acopla al cambio que hay en la luz. El núcleo supraquiasmático constituye el órgano central de los ritmos circadianos. Sección coronal del hipotálamo, en la imagen se ven el tercer ventrículo y el quiasma óptico. En contacto con el tercer ventrículo está el núcleo supraquiasmático. Demostraremos que este va a ser el encargado de los ritmos circadianos viendo si cumple los siguientes requisitos: - Si se lesiona los ritmos deberían desaparecer. - Si una estructura es sustrato biológico de un ritmo que tiene una duración de algo más de 24 horas, esa estructura debe tener capacidad de medir el tiempo. - Si estos ritmos se sincronizan con señales ambientales, esa estructura tiene que recibir información desde el exterior. - En ritmo-actividad no está en el núcleo supraquiasmático, pero éste tiene que proyectar a otras estructuras para que funcionen circadianamente y que constituyan el sustrato de esas variables biológicas circadianas. En un estudio lesionaron todo el hipotálamo medial para ver si se alteraban los ritmos circadianos. Si se provocaban grandes lesiones de la zona medial del hipotálamo los ritmos circadianos desaparecían. Posterior a este estudio se fue afinando más hasta que se llegó a la conclusión de que era la lesión bilateral del núcleo supraquiasmático la que eliminaba los ritmos circadianos. En cuanto a si tiene capacidad de medir el tiempo se hicieron estudios con un análogo a la glucosa, la 2-desoxiglucosa, la cual es captada por células activas (pero no inactivas). Podemos ver en estos dos cortes coronales de un roedor que durante la fase de luz su núcleo supraquiasmático está activo, mientras que durante la fase de oscuridad está inactivo. Estos resultados demostraban que el NSQ tenía capacidad para estar activo o inactivo en ciclos alternos y que la duración era de unas 24 horas. Pero una de las demonstraciones más importantes ha sido la de los mecanismos genéticos que hacen que las células del NSQ hacen que esas células estén activas o inactivas. Al principio del tema ya vimos como las plantas podían abrir o cerrar sus hojas en función de la luz-oscuridad. Pero las plantas no tienen sistema nervioso, con lo que esto tiene que depender de una variable molecular. Premio Nobel Medicina 2017: “Mecanismos moleculares de los relojes circadianos”. Estos investigadores se dedicaron a demostrar la existencia de genes como el Gen per (período), el Gen time (tiempo), el Gen cycle (ciclo) y el Gen clock (reloj). Estos genes van a sintetizar proteínas: PER, TIME (y las proteínas del CYCLE y CLOCK, que ahora no van a ser relevantes). Estudios con mosca de la fruta: tenemos el gen per, que sintetiza la proteína PER y el gen time, que sintetiza la proteína TIME. (los genes se escriben en minúscula y las proteínas en mayúscula). Pero en presencia de luz estas proteínas se degradan. Hacia el mediodía, por tanto, las proteínas PER y TIME se degradan. Pero al medio día se sintetizan las proteínas CYCLE y CLOCK que lo que van a provocar es que el gen per y time se activen. Al llegar la noche las proteínas PER y TIME no se degradan y van a provocar que se unan entre sí y se formen complejos PER+TIME (PERITIME). Este complejo se va a dirigir al núcleo de la célula y bloquea la actividad de los genes cycle y clock. Los genes per y time están activos durante todo el día, aunque las proteínas que liberan durante el día se degradan. Cuando llega la noche ya no se degradan, se juntan, entran dentro del núcleo y bloquean la actividad de los genes cycle y clock. A veces hay mutaciones en el gen time (TIMELESS) que modifican el ritmo o actividad de esas células. Vamos a decir que, en efecto, el NSQ tiene capacidad de recibir capacidad del exterior y saber si en el exterior hay presencia de luz o de oscuridad. Hay unas melatonina dependerá de la luz-oscuridad. Pero en mamíferos depende del NSQ. Cuando es de día, la glándula pineal recibe triptófano (que ingerimos a través de la dieta) La serotonina se sintetiza a partir del triptófano. Durante el día la glándula pineal sintetiza esta serotonina. Durante la noche, las neuronas del ganglio cervical superior empiezan a liberar noradrenalina (norepinefrina) en la glándula pineal. Esto va a provocar que la glándula pineal sintetice la enzima NAT, que va a transformar la serotonina en melatonina. Es decir, por la noche, la serotonina producida durante el día se transforma en melatonina. La melatonina es una hormona derivada de un aminoácido que actúa sobre receptores de membrana, pero también sobre receptores nucleares. Actúan en muchas zonas del cerebro, por ejemplo, actúa en el NSQ. La vida media de la melatonina es corta, dura unos 15 minutos en sangre. La melatonina se ha implicado en ritmos circadianos y ritmos estacionales. Puede estar implicada en ritmos circadianos porque vemos que se segrega durante la noche y no durante el día. Concretamente el pico de melatonina parece tener lugar durante las 3 de la madrugada. Lo que se sugiere es que la melatonina actuaría como sincronizador endógeno de la actividad del NSQ. Decimos endógeno porque el exógeno sería la luz. La melatonina es un sincronizador orgánico que inactiva al NSQ. También contribuye a los ritmos gestacionales. Estos son ritmos de hibernación o ritmos reproductivos. Este tipo de actividad parece relacionada con la melatonina. Durante el año esto se va a ver alterado por las horas de luz estacionales (más horas de luz en verano que en invierno). De esta forma la cantidad de melatonina en invierno va a ser mucho más elevada que la cantidad de melatonina durante el verano. Si por ejemplo lesiono la vía que va desde el NSQ a la glándula pineal, los ritmos reproductivos se ven afectados. Mientras que, si después de seccionarlos administro melatonina, los reinstauro. Si la melatonina regula ciclo es estacionales como el de reproducción. Como ya vimos, la melatonina inhibe la pubertad (inhibe al eje gonádico). Por eso las especies tienen menos relaciones sexuales durante el invierno, ya que hay más cantidad de melatonina y esto inhibe al eje gonádico. 5.- Aplicaciones prácticas. Uno de los psicobiólogos que más ha estudiado los ritmos circadianos es Russel J. Reiter. Es importante tener niveles altos de melatonina (antioxidante, inmunopotenciadora…). Gracias al estudio de los ritmos circadianos empezamos a darnos cuentas que algunas enfermedades y procesos fisiológicos tienen lugar a horas específicas del día. Por ejemplo, el dolor y los procesos reumáticos suelen afectar más por la mañana temprano. Los infartos también suelen tener lugar a primeras horas de la mañana. En cambio, las crisis asmáticas y epilépticas suelen tener más lugar por la noche. Esto ocurre porque los procesos fisiológicos están regulados circadianamente. Esto provoca el nacimiento de una nueva disciplina que se llama cronofarmacología. El objetivo de ésta es administrar fármacos de la forma más efectiva posible, es decir, seleccionar las dosis de los fármacos que se deben administrar en función de la hora del día. Por ejemplo, la fiebre es más alta por la tarde. Desde la cronofarmacología nos dicen que si vamos a tomar antipiréticos (para bajar la fiebre) debemos tomar dosis más altas por la tarde y menos por la mañana. O enfermos terminales que dicen experimentar más dolor por la mañana temprano  incrementar las dosis de opiáceos por la mañana y dar menos por la tarde. También los corticoides (antiinflamantorios) pueden tener efectos indeseados (obstruir vasos sanguíneos…). Desde la cronofarmacología opinan que los corticoides son mejor tolerados por la mañana que por la tarde. Aunque también va a depender del tipo de corticoide que se utilice, pero de forma general vamos a decir que la ingesta de corticoides por la mañana es mejor tolerada que por la tarde, porque el organismo está más acostumbrado a que los niveles de corticoides sean más altos por la mañana que por la tarde. La luz y la melatonina pueden ser usados en distintas alteraciones relacionadas con los ritmos circadianos. El objetivo de la luz y la melatonina va a ser provocar adelanto de fase o provocar atraso de fase. Con esto no estamos diciendo que la luz para adelanto y la melatonina para retraso, los dos se utilizan para los dos. Comenzamos con la melatonina: Esta hormona nos indica que es de noche. Por tanto, si yo quiero adelantar la noche he de administra melatonina antes del inicio de la noche. Y si lo que quiero hacer es retrasar, se administra melatonina antes de levantarse. Si tomo melatonina antes, le estoy diciendo a mi cuerpo “ya se ha hecho de noche”. Si la administro a última hora de la noche le estoy diciendo a mi cuerpo “sigue durmiendo que todavía es de noche”. Con la luz haríamos justo lo contrario. Si quiero provocar un adelanto de fase, se expondría a una luz intensa antes de que sea de día con el objetivo de levantarme más temprano. Mientras que si lo que quiero es retrasar la noche pongo la luz antes de que comience la noche. Si mi objetivo es adelantar la fase, puedo tomar melatonina antes de que sea de noche o dar más luz por la mañana para levantar antes a la persona de lo que se levantaría. Una empresa española comercializaba unas lámparas que favorecen la regulación de los ritmos circadianos. La intensidad de luz que hay que utilizar es la intensidad de luz media de un día, esto es entre 2500 y 10000 lux. Con una dosis de 0,5mg de melatonina al día también se producen efectos significativos. Alteraciones. Alteraciones en el ritmo de sueño-vigilia. Síndrome del sueño con fase retardada. Nos estamos refiriendo a personas que no consiguen dormirse hasta bien entrada la madrugada y no consiguen levantarse por la mañana temprano. Es lo que suele ocurrir con los adolescentes y la gente joven. Esto puede ocasionar importantes problemas para la salud, porque se está durmiendo a horas en las que el organismo no está preparado para dormir: la temperatura corporal es más alta, la actividad está dirigida hacia procesos metabólicos… Cuando este problema tiende a cronificarse hay problemas digestivos, de úlceras, insomnio, dolor de cabeza, depresión… El objetivo va a ser irse a la cama más temprano y levantarse más temprano también. Para irnos a la cama más temprano podremos tomar melatonina antes de