TEMA 9: CICLO CELULAR Y MITOSIS (PARTE 2), Apuntes de Biología Aplicada

¡Descarga TEMA 9: CICLO CELULAR Y MITOSIS (PARTE 2) y más Apuntes en PDF de Biología Aplicada solo en Docsity! TEMA 9 MITOSIS Procesos de división celular Hay 2 procesos: • Mitosis: 1 célula origina 2 células idénticas a ella. Es el proceso habitual. • Meiosis: origina los gametos. Células distintas a la original. El evento más significativo desde el punto de vista celular tiene que ver con: • La organización de los cromosomas: comportamiento de la cromatina • La movilidad: comportamiento citoesqueleto. Estos son los aspectos en los que se focaliza cuando estudiamos la mitosis. Las fases de la mitosis son la profase, prometafase, metafase (en las que pueden aparecer algunas aberrantes como las “trifásicas”), anafase y telofase, para concluir con la citocinesis. Contamos como reguladores a la mayoría de los procesos de fosforilación / defosforilación y a los complejos CDK-ciclina: • CDK1-ciclina A: en G2 y profase. • CDK1-ciclina B: se desfosforila y se pone en marcha la mitosis (ya no hay vuelta atrás) o completa la 1.- Mitosis en células vivas 2 Reguladores de los eventos mitóticos: CDK1/Ciclina B, Aurora, POLO Se tiene que seguir ad lante, no se puede dejar a los cromosomas sueltos. mitosis o entra en apoptosis. Además, encontramos otras 2 kinasas: Aurora y Polo. Estas proteínas también tienen funciones críticas para el desarrollo de la mitosis. Estos complejos están implicados en mitosis: Eventos que se producen en la profase: • Condensación cromatina (CDK1+Aurora+ POLO) • Separación centrosoma • Incremento de la inestabilidad de los microtúbulos • Reorganización del citoesqueleto • Cambio morfología celular, dispersión de los orgánulos Cuando la célula entra en división, se van a hacer esféricas porque pierden su estructura. CONDENSACION DE LA CROMATINA Núcleo interfásico con territorios cromosómicos y canales entre ellas. Cuando empieza la división celular, la cromatina se tiene que compactar más. Entonces, aparecen los cromosomas mitóticos (se unen por una región más estrecha: centrómero). Durante la mayor parte del ciclo celular: CDK1-ciclina A esorganización de la envoltura nuclear CDK1-ciclina BProfase3.- Profase • PP2A: es la protón fosfato 2A. Desfosforila a las cohesinas para que sigan funcionando. Ambas están ancladas en el centrómero. En G2, las cromátidas hermanas están unidas. Durante la mitosis, se fosforilan las cohesinas provocando la apertura de los anillos de cohesinas. Entonces las cromátidas hermanas se separan permitiendo que la cromatina se compacte, excepto en el centrómero (debido a la shugoshina y a la PP2A, las cuales predominan en la profase y prometafase). Entonces, ¿cómo se separan las cromátidas en anafase? Pues tienen que desaparecer la shugoshina y PP2A para que las cohesinas se degraden y así se puedan separar las cromátidas hermanas. La condensación también está asociada a la modificación de histonas (H3 y H1). • La fosforilación de la histona H3 está mediada por Aurora B. • La fosforilación de la histona H1 está mediada por CDK1-ciclina B. Si no se fosforilan, no pasa nada ya que son solo acompañantes. Eventos que ocurren en esta etapa: • Desorganización de la envoltura nuclear: durante la mitosis se desensambla y durante la telofase se vuelve a organizar. La desorganización de la envoltura ocurre justo al final de la profase y es muy rápida. Lo que ocurre es que estos complejos de CK1/ciclina B van a fosforilar, al final de la profase, a laminas de cualquier tipo. No solo se fosforilan las laminas si no muchas proteínas que forman parte de los complejos de poros, como algunas de las nucleoporinas. El resultado es que los complejos de poro se van a desorganizar y estas proteínas quedan solubles en el citoplasma una vez desorganizado la envoltura nuclear. 4.- Prometafase La laminas dependiendo si son A/C y tipo B, las A y C quedan solubles en el citoplasma, si había estructuras poliméricas entre las laminas también se desorganizan. Las tipo B en cambio quedan asociadas a través de algunas LAPs con restos de la envoltura nuclear, parte de estas membranas se van a integrar en el retículo endoplásmico. La CDK1/Ciclina B es un complejo que regula prácticamente todo, no sólo a nivel cromosómico si no a nivel de orgánulos. • Formación del huso e interacción con los cromosomas La prometafase comienza abruptamente, en varios minutos se desorganiza. Lo primero que se encuentra es un enjambre de microtúbulos. A lo largo de la prometafase los cromosomas inicialmente capturan microtúbulos y las regiones centroméricas son las que se van a alinear en la placa ecuatorial. Cuando se tienen todos los cromosomas con sus centrómeros alineados estamos en metafase. En un huso mitótico nos podemos en encontrar varios tipos de microtúbulos. En la imagen, • los de color azul parten del polo y alcanzan a los cinetocoros son los microtúbulos cinetocóricos. • Los que parten desde los polos, sus extremos “menos” (-) se proyectan hacia la región central. Son los llamados microtúbulos interpolares. • Los microtúbulos astrales salen de los centrosomas hasta la membrana. Una posibilidad de interacción de los cinetocoros con los microtúbulos son interacciones laterales. Proteínas motoras que mantienen la organización: • Kinesina 5 empuja los polos hacia afuera, por lo que van separando hasta quedar en posiciones opuestas. • Las dineínas anclan los microtúbulos astrales a la membrana plasmática. Por lo tanto, el huso queda estabilizado a la membrana plasmática. • Proteínas (en la zona intermedia): kinesina 14 empuja en dirección contraria a la de kinesina 5. La estabilidad del huso depende de la acción de otras proteínas, dando lugar a una estructura estable que permite interaccionar con los cromosomas y así separarlos correctamente. A partir de la rotura de la envoltura nuclear, los cromosomas interaccionan con el huso mitótico a través de los cinetocoros en 2 fases distintas: • Fase inicial: en la prometafase inicial la interacción es lateral y se produce el deslizamiento. Va a estar mediado por proteínas motoras que pueden anclarse a microtúbulos y desplazar al cromosoma hacia un polo o al otro. Son las dineínas, las cuales mueven los cromosomas hacia el extremo “menos” (-) de los microtúbulos hacia los centrosomas. También participa kinesina 7 (CENP-E), la cual mueve los cromosomas hacia el extremo contrario. Los cromosomas entran en fase de oscilación de un polo hacia el otro. • Fase estable: se estabiliza el cromosoma y la interacción frontal (Ndc80). Esta fase es necesaria para que el cromosoma pueda estabilizarse. • Cinetocoros El cinetocoro es una estructura multiproteica que se ensambla en la región centromérica. No se debe confundir con el centrómero (que es la región cromosómica con secuencias específicas sobre la que se ensambla el cinetocoro). Tiene una estructura y composición complejas. Características y funciones: ¿Qué ocurre en el checkpoint? BURB-1 y MAD-2 están fosforiladas e inhiben la progresión celular hacia la anafase. Cuando ambas dejen de estar fosforiladas, comienza la anafase. ¿Cómo ocurre esta transición? En situaciones sin tensión, Aurora B regula a MAD-2 y BURB-1, por lo tanto, Aurora B está encargada de regular el checkpoint de metafase a anafase: SAC (“Spindle assembly checkpoint”). Se encarga de fosforilar a MAD-2 y BURB-1. MAD-2, junto con BURB-1, puede formar complejo con Cdc20, una proteína accesoria. Cdc20 es una proteína reguladora del complejo ubiquitina ligasa (APC). Pero cuando la célula todavía está orientando sus cromosomas y MAD-2 y BURB-1 están fosforilados, Cdc20 se une a ellos e impide la activación APC. Al principio de la metafase se da la señal de parada del ciclo celular. A medida que los cromosomas se alinean, la señal que emite Aurora B ya no puede fosforilar a las proteínas y éstas no van a ser capaces de unirse a Cdc20. Por lo tanto, la señal de parada de ciclo celular se va debilitando. Una vez que todo esto ocurre, tenemos la posibilidad de que los cromosomas estén equilibrados y la señal de MAD-2 apagada. Cdc20 se une a APC formando el complejo ubiquitin transferasa APC-Cdc20 y activándola. ¿Cuáles son sus dianas? Securina y ciclina B. Securina: proteína que inhibe la separasa (otra proteína). Es una proteasa que degrada cohesinas. Mientras la APC se mantiene inactiva, la securina está activa e inhibe la separasa cohesina se mantiene íntegra. Anaphase promoting complex: APC Cuando APC se encuentra activa, la securina se inhibe. Esto activa a la separasa, la cual degrada a las cohesinas provocando la separación de las cromátidas hermanas. En esta etapa los cromosomas se mueven hacia los polos ¿Cómo lo hacen? Este proceso está generado en el cinetocoro pero esta mediado por la despolarización de los microtúbulos y por la proteína MCAK (que estimula esta despolarización), no por proteínas motoras. Los dímeros de α y β tubulina hidrolizan GTP. Esto hace que el dinero salga y el microtúbulo entre en fase de catástrofe. Durante la anafase, se estimula esta despolarización y el cinetocoro se va deslizando sobre el microtúbulo a medida que se va despolarizando. 6. - Anafase Reconstitución de la envoltura nuclear La ciclina B es la segunda diana de APC. APC reconoce a la ciclina B y la degrada. Por lo tanto, el complejo CDK1-ciclina B se inactiva. Este proceso es el responsable de la reorganización del citoesqueleto y la restauración de todas sus funciones. Entonces, las proteínas se van a desfosforilar, la célula pasará a telofase y luego saldrá de mitosis. La cromatina se descondensará y se formará la envoltura nuclear. La célula sale de la mitosis con el complejo APC activo pero durante la anafase y la telofase se estimula la síntesis de otro cofactor, CDH-1. Esto provoca que baje el nivel de ciclinas hasta que la célula reciba un estímulo que le ordene a empezar otra vez. ¿Qué ocurriría si hubiese una mutación en MAD-2? • Si MAD-2 no funciona (mutación por defecto), tampoco funciona el checkpoint y los cromosomas segregarían al azar, haciendo que las células hijas acumulen aneuploidias. • Sin embargo, si MAD-2 funcionara de forma muy eficiente (mutación por exceso) no habría segregación de los cromosomas pero estos intentarían segregarse y escapar de alguna manera. Por lo tanto los errores en MAD-2 implican fallos en la segregación y por ende, aneuploidias. Dado que son genes supresores de tumores, algunas terapias contra el cáncer intentan inactivar a MAD-2 para que las células se vuelvan locas, segreguen desordenadamente a los cromosomas e inducir así la muerte de las células cancerosas. 7.- Telofase