TIPOS DE ANTIVIRALES PARA TRATAMIENTO DE VIH/SIDA., Esquemas y mapas conceptuales de Infectología

¡Descarga TIPOS DE ANTIVIRALES PARA TRATAMIENTO DE VIH/SIDA. y más Esquemas y mapas conceptuales en PDF de Infectología solo en Docsity! UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CUENCA TIPOS DE ANTIVIRALES PARA TRATAMIENTO DE VIH/SIDA. AUTORES: Geovanny Ferrada, María Fernanda Ledesma, Dannia Orellana, María del Carmen Rodriguez Infectología Octavio José Salgado Ordoñez CURSO: Séptimo “PF” Enero de 2021 Ecuador 28-01-2021 TIPOS DE ANTIVIRALES PARA TRATAMIENTO DE VIH/SIDA. Autores: Geovanny M. Ferrada, María F. Ledesma, Dannia E. Orellana, María C. Rodríguez. Universidad Católica de Cuenca RESUMEN Introducción: En Latinoamérica actualmente hay aproximadamente 1,9 millones de personas con VIH. El VIH posee complejos mecanismos de acción en los cuales intervienen enzimas propias del virus como la retrotranscriptasa, integrasa y proteasa además de proteínas que le ayudan a la entrada uniéndose a receptores específicos en los linfocitos T CDA, los fármacos contra el VIH tienen la función de impedir las funciones de estas enzimas y proteínas. Desarrollo: La cobertura del virus tiene receptores que son gp41 y gp120 que gracias a la unión que se lleva a cabo con los receptores CD4 y correceptores CCR5 y CXCR4 se da la liberación de la cápside y nucleocápside dentro de la célula, liberando el genoma. Gracias a la transcriptasa inversa realiza una copia de ADN y a su vez se integra al núcleo de la célula del hospedero mediante la integrasa, aquí se realiza una copia del ARNm que sale a los ribosomas, sintetizan las proteínas del virus y se va a ensamblar por medio de la proteasa para realizar el proceso de gemación y salir de la célula. Estrategia y resultados de la búsqueda bibliográfica: La revisión bibliográfica de tipo narrativa fue realizada en el motor de búsqueda Pubmea, utilizando un total de 22 artículos de diferente índole los cuales son 18 trabajos de revisión, 3 trabajos observacionales retrospectivos, 2 trabajos experimentales aleatorizados y un trabajo experimental no aleatorizado. Los artículos escogidos son 18 artículos Q1, 3 artículos Q2 y un artículo Q3, los cuales han sido analizados por la plataforma bibliométrica Scimago Journal Rank, para las citas y referencias nos basamos en la UAM VANCOUVER. Conclusión: Como tenemos conocimiento debido a la falta de una vacuna que ayude a la lucha contra el VIH ha provocado que los antirretrovirales sean de forma prolongada y efectiva, el apoyo hacia una controlada carga viral y a su vez minimizar el ataque de esta pandemia. ESTRATEGIA Y RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA: La presente revisión bibliográfica de tipo narrativa fue realizada en el motor de búsqueda Pubmed utilizando las palabras claves como: VIH, TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL (TAR), en donde hemos encontrado un total de 35 artículos pertinentes, de los cuales hemos seleccionado 22 artículos, que se relacionan con el tema planteado. Los artículos encontrados son de diferente índole los cuales son 18 trabajos de revisión, 3 trabajos observacionales retrospectivos, 2 trabajos experimentales aleatorizados y un trabajo experimental no aleatorizado. Los artículos no elegidos fueron excluidos de nuestra investigación porque no tenían mucha relevancia, por su antigúedad y porque pertenecían a un cuartil Q4, debido a que el rango decrecerá según el cuartil que van ocupando, siendo Q1 el de mayor élite. Entre los artículos escogidos se encuentran 18 artículos Q1, 3 artículos Q2 y un artículo Q3 pertenecientes a revistas registradas y con gran índice de impacto, el cual se determinó mediante una consulta con la plataforma bibliométrica Scimago Journal Rank. Para la metodología de citación nos hemos basado de acuerdo a la guía de redacción de citas y referencias en la UAM VANCOUVER. ARTÍCULOS mQl mQ2 mQ3 mQ4s Figura 1: El ranking de mayor predominio de artículos fue de Q1 con un 82%. TRABAJOS Trabajos de revisión Trabajos observacionales retrospectivos 1 Trabajos experimentales aleatorizados Í Trabajos experimentales no aleatorizados Figura 2: El predominio de trabajos fue de revisión con un 75%. DESARROLLO El VIH es un virus de la familia retroviridae que pertenece al género de los lentivirus. Se denomina lentivirus debido a que su periodo de incubación es muy largo. Todos los lentivirus tiene tres componentes: una bicapa lipídica que se deriva de la célula huésped previamente infectada, contiene glicoproteínas (SU y Gp120) que se anclan al virus a través de interacciones con la proteína transmembrana (Tm y Gp41), una Envoltura de matriz que recubre la superficie interna de la membrana viral (Ma y p17), una Cápside de forma cónica (Ca, p24) la cual está ubicada en el centro del virus (4). La cápside contiene dos genomas virales no ensamblados envueltos por una nucleocápside, que se estabiliza fijando un complejo de ribonucleoproteína (NC, p7), y también contiene tres enzimas virales esenciales: la proteasa, transcriptasa inversa e integrasa (4). El ciclo de replicación del VIH-1 puede dividirse en una fase inicial y una fase tardía (5). En la fase temprana las partículas del VIH-1 se anclan de forma específica a los linfocitos T CD4, esta unión se produce a través de interacciones entre la Gp120 y la glicoproteína CD4 (4). Estas interacciones inducen a un cambio conformacional en el Gp120 mediando la interacción de la Gp41 con los correceptores de quimiocina 5 (CCR5) o con el receptor de quimiocinas CXC4 (CXCRA) (6). La fase tardía: los linfocitos CD4 tiene un barrera de actina que inhiben la entrada del virus sin embargo al activar el receptor de quimiocinas se retira esta barrera y el virus ingresa libremente, luego de la adhesión el receptor gp41 forma un estructura estable con la célula lo que le permite la fusión entre las membranas del virus y la célula dando paso al ingreso de la cápside viral, después de entrar el virus utiliza microtúbulos para poder transportarse cerca al núcleo en donde se virus libera su ARN y sus tres proteínas importantes (7). La transcriptasa inversa es un paso esencial en el ciclo de vida del VIH, debido a que transforma el ARN del virus en una molécula de ADN viral (8), la cual se integra mediante la enzima integrasa al núcleo de la célula huésped y realiza un corte en los terminales 3' del ADN de la célula para unirse formando un genoma nuevo con contenido viral. El ADN polimerasa sintetiza un ARNm con genoma viral, el cual se transporta fuera del núcleo en búsqueda de ribosomas produciendo poliproteínas que servirán para crear proteínas y a las enzimas virales. Posteriormente, la proteasa escinde poliproteínas para producir las formas funcionales, todas las proteínas se juntan alrededor de dos copias de ARN viral y así forman la nucleocápside, la cápside y la matriz que los rodea. El Virión recién formado sale de la célula por medio de la membrana celular produciendo su maduración, cuando ya adquiere dicha forma se convierte en una partícula que puede infectar a otras células dando como resultado la replicación del virus (9,10). Actualmente tenemos a disposición varios fármacos que pueden inhibir procesos específicos en el mecanismo de acción del VIH, entre estos grupos de fármacos encontramos a los inhibidores de postapego que impiden la formación del complejo Gp120-CDA4, Antagonistas del CCR5 los cuales no permiten la unión del gp41 con los correceptores de quimiocina 5, Inhibidores de fusión que se unen al pg41 impidiendo la fusión de las membranas, Inhibidores de la transcriptasa inversa, Inhibidores de la integrasa e Inhibidores de la proteasa, a continuación se detallarán los mecanismos de acción de cada fármaco. Fármacos inhibidores Postapego El único inhibidor postapego actualmente aprobado por la FDA es el Ibalizumab (Trogarzo), pertenece al grupo de los fármacos inhibidores de la fusión al igual que los fármacos antagonistas del CCRS5 y los fármacos inhibidores de la fusión. Es un anticuerpo monoclonal humanizado que tiene como objetivo unirse al dominio 2 de la CD4, impidiendo los cambios conformacionales en el complejo gp120-CD4 (11). Fármacos antagonistas del CCR5 El único antagonista del CCR5 actualmente aprobado por la FDA es el Maraviroc (Selzentry). La función de este fármaco es unirse al correceptor CCR5 de los linfocitos CD4, impidiendo la unión de este con el gp41 del VIH. El virus del VIH puede unirse al correceptor CCR5, CXCR4 o ambos (tropismo dual), antes de recetar este medicamento se debe realizar una prueba de tropismo del virus del paciente debido a que este fármaco no es eficaz para el virus que se une al CXCR4 (3). Fármacos inhibidores de fusión Enfuvirtida es el único fármaco aprobado actualmente por la FDA como un inhibidor de fusión en el tratamiento del VIH. Su mecanismo de acción lo realiza al unirse a la subunidad gp41 de la proteína de la envoltura viral del VIH, evitando cambios contormacionales lo cual impide la fusión de las membranas de los linfocitos T CD4 con el VIH (3). Fármacos inhibidores de transcriptasa inversa Actualmente tenemos dos grupos de estos fármacos, los fármacos nucleosídicos (INTI) y los fármacos no nucleosídicos (INNTI) (12). Los INTI ingresan a la célula mediante difusión simple o por un transportador mediado por portadores de nucleósidos, entre estos fármacos podemos encontrar al Tenofovir Disoproxil Fumarato, Tenofovir Alafenamida, Abacavir, 4 a que dicha enfermedad no tiene cura, muchos científicos tratan de encontrar tratamientos que sean de mayor eficacia y con menos efectos adversos cada día, como es el caso de Bictegravir un nuevo INSTI, el cual posee una alta barrera genética que evita el desarrollo de resistencia al VIH-1 este fármaco se combina con emtricitabina y tenofovir alafenamida (AF) como un TAR (19). Este tratamiento es eficaz y está indicado en adultos, especialmente en pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) debido a que el TAR contiene, tenofovir AF y emtricitabina, ambos activos contra el VHB y puede ser utilizado en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina > 30 ml / min (19). Debido a esto la mayoría de los pacientes ahora pueden lograr la supresión virológica gracias a la potencia, tolerabilidad y conveniencia de los agentes antirretrovirales disponibles, los cuales son útiles en pacientes que requieren un inicio rápido y prolongado del tratamiento (19). Estos medicamentos se absorben fácilmente, los tiempos de concentración plasmática máxima de 2,0 a 4,0 h para bictegravir, 1,5 a 2,0 h para emtricitabina y 0,5 a 2,0 h h para tenofovir AF. semivida plasmática terminal es de 17 h para bictegravir, 10 h para emtricitabina, 0,51 h para tenofovir AF y 32 h para tenofovir; la vida media del difosfato de tenofovir en las PBMC es de 150-180 h (19). Antes de iniciar la TAR con bictegravir, emtricitabina o tenofovir se debe se tomar en cuenta las contraindicaciones con otros fármacos, como es el caso de Dofetilida, que está contraindicada debido a la posibilidad de que se produzcan acontecimientos graves o potencialmente mortales. Otro ejemplo es la Metformina, que requiere una consideración de riesgo / beneficio antes de ser administrado, está contraindicado para su uso en combinación con inhibidores de la bomba de protones y es importante el monitoreo y ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (19). La dosis de bictegravir, emtricitabina, tenofovir AF es de un comp. de 50 mg, 200 mg 25 mg, por V.O una vez al día, de preferencia después de la comida. Al ser un régimen de TAR completo no debe coadministrarse con ningún otro agente antirretroviral (19). También es importante mencionar algunas comparaciones de varios estudios que se encontró con respecto a los efectos adversos de otros tratamientos debido a que fueron significativamente menos frecuentes con bictegravir, emtricitabina y tenofovir AF que con dolutegravir, abacavir, lamivudina por ejemplo en un estudio de más de 48 semanas de tratamiento, hay diferencias más notables en los informes de depresión, ansiedad, dificultad para dormir, fatiga, náuseas, vómitos, mareos, aturdimiento y dificultad para dormir en los análisis de regresión logística ajustados (19). Estos medicamentos están contraindicados en pacientes con insuficiencia hepática grave, síndrome de reconstitución inmune, infecciones oportunistas, osteonecrosis, aumento del peso corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre (19). Otro de los fármacos más recientes e importante es el Maraviroc un antagonista CCR5 previamente mencionado el cual tiene una vida media: 0,5 a 30 h y proporciona un 100% de eficacia en dosis de 25 mg/kg por vía parenteral o un comprimido de 300 mg/12h vía oral, con reducción (1/2) o duplicación de dosis según interacciones. Sus reacciones adversas son pocas y con porcentajes bajos (20). Por lo general sabemos que los tratamientos para el VIH SIDA consisten en la combinación de dos INTI con un INSTI como también puede ser un INNTI o un inhibidor de la proteasa, para poder manejar la carga viral y darle al paciente una vida similar a lo normal. Existen pautas generadas en Estados Unidos y Europa que han observado y han comenzado a enfatizar los INSTI, gracias a que dan un resultado alto en la virología y brindan seguridad en conjunto a la tolerancia (21). Entre los INTI recomendados encontramos al TDF o ABC en conjunto con emtricitabina (FTC) O lamivudina. Por lo general suele ser potente y bien tolerado pero el TDF puede llegar a causar toxicidad renal significativa asociándose con la densidad mineral ósea disminuida a diferencia de otros antirretrovirales (21). Uno de los nuevos fármacos como son el tenofovir alafenamida (TAF), el cual libera niveles intracelulares, cuatro veces más altos del metabolito activo permitiendo ser usado mucho más bajo a diferencia del TDF reduciendo los efectos secundarios asociados al tenofovir (21). Se han realizado estudios comparativos, los cuales investigan opciones de TAR recomendadas para combatir el VIH las cuales incluyen el tratamiento de combinación triple de dolutegravir con emtricitabina más tenofovir AF. También es recomendable la utilización de dolutegravir junto con emtricitabina más tenofovir DF, y raltegravir con emtricitabina más tenofovir AF o DF (19). Sin embargo, dado el perfil óseo y renal es más favorable tenofovir AF es el fármaco de preferencia para ciertos grupos de pacientes con riesgo de enfermedad renal, osteopenia u osteoporosis, aquellos que han tenido fracturas por fragilidad o toxicidad por tenofovir DF y aquellos que toman agentes netfrotóxicos (19). En particular, bictegravir, emtricitabina, tenofovir AF, como elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir AF, se puede utilizar en pacientes con CR/CL > 30 ml/min, mientras que las limitaciones renales para otros tratamientos de combinación triple basados en INSTI son más extensas, con elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir DF limitado a pacientes con CR/CL 270 ml/min debido a la posible toxicidad renal con tenofovir DF y como es el caso de la TAR con dolutegravir, abacavir, lamivudina limitado a pacientes con CR/CL > 50 ml/min porque la exposición a lamivudina puede aumentar el deterioro del paciente(19). Debido a estas comparaciones es importante la información de prescripción local para obtener información detallada sobre el uso en poblaciones especiales de pacientes, interacciones medicamentosas, contraindicaciones y otras advertencias y precauciones (19). DISCUSIÓN. En este trabajo se ha explicado el mecanismo de acción que tiene el VIH para infectar y propagar la infección dentro del ser humano, además se ha mencionado sobre los múltiples fármacos que pueden inhibir que pueden impedir que este virus pueda realizar su objetivo. Los grupos de fármacos existentes aprobados en el tratamiento del VIH además de los fármacos que inhiben las enzimas virales como la transcriptasa inversa, integrasa y proteasa. Los fármacos más nuevos en el tratamiento del VIH son inhibidores de entrada de los cuales forman parte los inhibidores postapego, antagonistas del CCR5 y los inhibidores de fusión, los cuales al impedir la entrada del virus a la célula evitan la replicación y propagación. Los últimos años se ha comenzado a implementar terapias en base a la modificación genética. En un estudio realizado por Liu et al. (22) se utilizó la herramienta de edición genética CRISPR Cas9 para la modificación del genoma en los correceptores CXCR4 y CCR5 las cuales pueden proteger a las células del VIH-1. El VIH cumple múltiples acciones con el fin de replicarse, afectando los linfocitos CD4 y otras células del paciente, incentivamos la creación de nuevos fármacos y herramientas para el manejo de este virus debido a la capacidad que tiene para hacerse resistente rápidamente. Los medicamentos antirretrovirales con sus mecanismos de acción, aparte se encuentran también los inhibidores de la adhesión y la maduración en etapas avanzadas de pruebas clínicas y con buenos resultados podría ampliarse las opciones de tratamiento ayudando a personas que han desarrollado resistencia a múltiples combinaciones farmacológicas. Un cambio en el régimen farmacológico debido a la resistencia, sería lo más ideal y nuevo, contando con al menos dos o incluso tres fármacos activos (21).