Tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2, Esquemas y mapas conceptuales de Medicina

¡Descarga Tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2 y más Esquemas y mapas conceptuales en PDF de Medicina solo en Docsity! Actualización del tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2 3 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 32, Nº 1/2008 Introducción La Organización Mundial de la Salud (OMS) defi ne la Diabetes Mellitus (DM) como un desorden metabólico caracterizado por hiperglucemia crónica con alteracio- nes en el metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas derivado de defectos en la secre- ción de insulina, en su acción, o en ambas(1). La DM tipo 2 (DM2) es una enfermedad progresiva en la cual la producción de insulina disminuye según progresa aque- lla, pero en los estadios iniciales el hecho patológico más signifi cativo es la resistencia a la insulina. Ésta se desarrolla a partir de defectos genéticos desconocidos combinados con factores ambientales, principalmente la obesidad y los hábitos sedentarios. Según progresa la enfermedad la resistencia a la insulina permanece rela- tivamente estable y la producción de la misma disminu- ye progresivamente(2). La DM es una de las enfermedades con mayor im- pacto sociosanitario, no sólo por su alta prevalencia, sino también por la complicaciones crónicas que produ- ce y por su elevada tasa de mortalidad. Según datos de la OMS del año 2000, al menos 171 millones de personas en el mundo padecen diabetes, y esta cifra será proba- blemente el doble en 2030(3). En conjunto, la incidencia anual de DM2 en estudios europeos publicados varía entre 1,2 y 4,1 casos/1.000 personas. La edad, la existencia previa de tolerancia anormal a la glucosa (TAG), la glucosa basal, la existen- cia de antecedentes familiares de diabetes y la obesidad, aumentan la incidencia de la enfermedad. En una revi- sión de diversos estudios realizados en España en los Elena del Olmo González. Médico de familia. Margarita Carrillo Pérez. Médico de familia. Susana Aguilera Gumpert. Diplomada en Enfermería. EAP Castillo de Uclés. Centro de Salud “Gandhi”. Área IV Atención Primaria de Madrid. RESUMEN La gran prevalencia que presenta en la actualidad la diabetes mellitus tipo 2 y el crecimiento que se espera en el fu- turo, así como la morbilidad asociada que presenta, le dan a esta enfermedad un gran relieve en nuestra práctica mé- dica actual. Tras muchos años en los que apenas aparecían nuevos fármacos para su control y tratamiento, estamos asistiendo en las últimas décadas a un gran auge en la investigación y desarrollo de nuevas moléculas y de nuevas vías de administración que ejercen su acción en los distintos aspectos fi siopatológicos de esta enfermedad. PALABRAS CLAVE: Diabetes Mellitus tipo 2, Antidiabéticos orales, Insulinas, Incretín miméticos. ABSTRACT: The high prevalence of diabetes mellitus type 2 and the forecasted growth in the near future associated to the morbidity it presents, gives this illness a great importance in our daily practice. After many years in which rarely appeared new drugs for its treatment and control, in the last few decades we are assisting to a great height in the research and development of new molecules and new ways of administration. Some of these new molecules acts in phisiopatological aspects of this disease never reached before. KEY WORDS: Diabetes Mellitus type 2, Oral antidiabetics, Insulines, Incretin mimetics. Inf Ter Sist Nac Salud 2008: 32: 1-16. años noventa, la prevalencia de DM2 se situaba entre el 5,5 y el 18,7%. Por grupos de edad se estima en un 6,2% para los individuos de 30-65 años y del 10% para los de 30-89 años. La proporción de DM conocida frente a la ignorada oscila entre 1:3 y 2:3 del total(4). A causa de su carácter crónico, la severidad de sus complicaciones y los medios necesarios para controlarlas, la diabetes es una enfermedad muy costosa, no sólo para los individuos afectados y para sus familias, sino también para los sistemas sanitarios. En el estudio CODE-2(5) se analiza el coste directo sanitario de los pacientes con DM2. Este estudio se realizó a partir de datos de 1.004 pacientes, estimándose un coste medio anual por pacien- te con DM2 de 1.304 euros, lo que venía a signifi car un coste anual total estimado de 1.959,3 millones de euros. La mayor partida de gastos correspondía a los fármacos (un 42,4%, incluyendo antidiabéticos orales, insulinas y otros fármacos), seguidos de los gastos de hospitaliza- ción (32%) y de la atención ambulatoria (25,6%). Desde la publicación de grandes estudios como el UKPDS(6), sabemos que gran parte de la morbilidad aso- ciada a las complicaciones crónicas pueden ser reducidas en gran medida con intervenciones que consigan mante- ner los niveles de glucemia cercanos al rango de normali- dad. Por eso, asociaciones como la ADA (American Dia- betes Association) y la EASD (European Association for the Study of Diabetes) recomiendan en un reciente documento conjunto(7) la rápida iniciación de fármacos cuando los objetivos glucémicos no sean conseguidos o mantenidos y la temprana adición de insulina para alcan- zarlos. La hemoglobina glicosilada (HbA1c) constituye el mejor parámetro de control glucémico, ya que se correla- 4 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 32, Nº 1/2008 ciona con la aparición de complicaciones micro y macro- vasculares a largo plazo y porque proporciona informa- ción sobre el grado de control en los 2-3 meses previos(8). Por todas estas razones, la DM es un tema en perma- nente revisión y que nos exige, sobre todo a los profe- sionales de atención primaria, un constante esfuerzo de actualización. Actualización del tratamiento farmacológico de la DM 2 Los fármacos utilizados en el tratamiento de la DM2 van dirigidos a corregir una o más de las alteraciones metabólicas subyacentes. En la actualidad, contamos con cinco tipos de fármacos hipoglucemiantes orales (biguanidas, sulfonilureas (SU), secretagogos de acción rápida (glinidas), tiazolidindionas e inhibidores de las alfa-glucosidasas) y con las insulinas (Tabla I). En Esta- dos Unidos han sido aprobados fármacos de la familia de los incretin miméticos –exenatida1 y liraglutida- que son de uso parenteral y las gliptinas –sitagliptina y vida- gliptina- que son fármacos de administración oral, estos dos últimos ya autorizados en España. Antidiabéticos Orales Se encuentran especifi cados en la tabla II. Biguanidas (Metformina) La metformina es la única biguanida autorizada ac- tualmente en España. Metformina Sulfonilureas Secretagogos de acción rápida (Glinidas) Tiazolidindionas (Glitazonas) Tabla I Características generales de los fármacos utilizados en monoterapia en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2 Mecanismo de acción Descenso de la HbA1c Hipoglucemias Cambios en el peso Efecto en los lípidos Reducción de la producción hepática de glucosa Aumento de la secrección de insulina Aumento de la secreción de insulina posprandial inmediata Aumento de la captación de glucosa en la célula muscular 1,5-2% 1,5-2% Repaglinida: 1,5-2% Nateglinida: 0,5-1% 1-1,5% No produce Frecuentes (menor frecuencia con Gliclazida y Glimepirida) Menos frecuentes que con Glibenclamida No produce No aumento o ligera reducción Aumento Discreto aumento (menor que con Glibenclamida) Aumento Triglicéridos y LDL No modifi can No modifi can Pioglitazona: HDL Triglicéridos Rosiglitazona: Colesterol total LDL HDL 1. En trámite de registro en España 7 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 32, Nº 1/2008 Como conclusión, la metformina es el fármaco de prime- ra elección en todos los pacientes con DM2 (salvo intoleran- cia o contraindicación) y el inicio del tratamiento farmaco- lógico debería coincidir en el tiempo con las modifi caciones en el estilo de vida. Además, es el único fármaco que ha de- mostrado una reducción signifi cativa de las complicaciones macrovasculares en el grupo de pacientes con sobrepeso. Sulfonilureas (SU) • Mecanismo de acción: Actúan, principalmente, esti- mulando la secreción de insulina por las células beta-pan- creáticas, siempre que el paciente mantenga un páncreas mínimamente funcionante. Se han descrito otros benefi - cios a nivel extrapancreático como la reducción de la pro- ducción hepática de glucosa o la mejora de la resistencia insulínica en tejidos periféricos, aunque la relevancia clíni- ca de estas acciones no parece evidente(18,19). Se administran por vía oral y se eliminan principalmen- te por metabolismo hepático, aunque algunos metabolitos son parcialmente activos y se eliminan por excreción renal. Los alimentos interfi eren en su absorción (excepto en el caso de glimepirida y gliclazida)(20), por lo que el fármaco se administrará al menos 30 minutos antes de la ingesta. • Indicaciones: Clásicamente, han sido consideradas de elección para el tratamiento en monoterapia de los pacientes con DM2 sin sobrepeso, cuando la dieta y el ejercicio físico por sí solos no son adecuados, y en los pacientes con sobrepeso cuando haya intolerancia o contraindicación para el uso de metformina(13,20). • Efi cacia: Son fármacos muy efi caces, consiguiendo reducciones de la HbA1c del 1.5 al 2%(21). Actualmente, no existen diferencias signifi cativas en el control glucé- mico, a dosis equipotentes, entre las distintas SU que permitan recomendar unas sobre otras. El estudio UKPDS evidenció que mediante el control intensivo de la glucemia con SU se conseguía una reduc- ción signifi cativa de las complicaciones microvasculares(6), pero no se observaron diferencias signifi cativas en cuanto a la aparición de complicaciones macrovasculares y morta- lidad. Este mismo estudio ha descartado la relación entre mortalidad por infarto de miocardio y tratamiento con SU sugerida en los años 70 por el estudio UGDP, donde se ob- servó un aumento de la mortalidad de origen cardiovascu- lar asociado al uso de una SU, la tolbutamida(22,23). Las SU más utilizadas en nuestro país son: glibencla- mida, gliclazida y glimepirida. La glibenclamida es la más potente y, por tanto, la que presenta mayor riesgo de hi- poglucemias e hiperinsulinemia. Es el patrón habitual en los estudios comparativos con otros fármacos orales. La gliclazida de liberación prolongada y la glimepi- rida podrían ser preferibles en pacientes obesos, ya que comportan un menor incremento de peso, así como en ancianos y en pacientes con insufi ciencia renal leve-mo- derada por el menor riesgo de hipoglucemias graves. Además, en pacientes polimedicados aportan la ventaja de su administración en dosis única diaria(17). Actualmente, han quedado prácticamente en desu- so la clorpropamida y tolbutamida (no comercializada en España) por su mayor frecuencia de interacciones y efectos adversos(17). En cuanto a la dosifi cación de las SU, cabe destacar, que diferentes estudios han demostrado que la mayor parte de ellas alcanzan el máximo de su efecto hipoglu- cemiante con dosis menores a las usadas habitualmente y en contra de lo que cabría esperar, cuando se superan estas dosis, se observa una menor secreción de insulina y un empeoramiento del control glucémico(24). • Efectos adversos: El principal efecto secundario es la hipoglucemia, más frecuente con el uso de SU de vida me- dia prolongada (clorpropamida y glibenclamida) y el uso de dosis elevadas. También la favorecen la edad avanzada, la disminución u omisión de la ingesta, la insufi ciencia re- nal o hepática y, en menor grado, el consumo de alcohol y fármacos que interfi eren en su metabolismo y elimina- ción(24). La frecuencia de hipoglucemias (graves y no gra- ves) en pacientes tratados con SU en el estudio UKPDS fue la mitad que en los tratados con insulina(6). Al principio del tratamiento se suele observar un li- gero aumento de peso aunque menor que el observado con la insulinización. Otros efectos secundarios descritos son: aplasia medular, agranulocitosis, anemia hemolítica, trombocitopenia, rash, púrpura, prurito, eritema nodoso, fotosensibilidad, náuseas, vómitos, colestasis, hipotiroidismo subclínico transitorio, se- creción inadecuada de ADH (hiponatremia), efecto diuré- tico, efecto antabus con la clorpropamida y neumonitis. • Contraindicaciones: Está contraindicado su uso en(25): pacientes con antecedentes de reacciones adversas a sulfamidas y diuréticos tiazídicos, diabetes con défi cit de insulina: tipo1 o secundaria a enfermedad pancreática, ce- toacidosis diabética, embarazo y lactancia, cirugía mayor o enfermedad grave, enfermedad hepática (si es leve puede usarse glipizida) y en enfermedad renal (si es leve o mo- derada puede usarse (gliquidona, gliclazida y glimepirida). Como conclusión, las SU son, en el momento actual, el fármaco de primera elección cuando está contraindi- cada o existe intolerancia a la metformina, no quedando claro su uso como fármaco de primera elección en pa- cientes sin sobrepeso. Secretagogos de acción rápida (Glinidas) • Mecanismo de acción: Similar a las SU, estimulando la secreción de insulina por las células beta-pancreáticas, pero a través de una zona de unión específi ca y distinta a la de las SU. La secreción de insulina inducida por las glinidas es sensible a la glucosa, de forma que disminuye 8 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 32, Nº 1/2008 a medida que baja la glucemia y por ello la posibilidad de provocar una hipoglucemia es menor que con las SU. Por su rápido inicio de acción (30 minutos), corta du- ración (4 horas) y metabolismo hepático, tienen menos riesgo de hipoglucemia que las SU y podrían ser ventajo- sas para controlar las hiperglucemias posprandiales y en pacientes con insufi ciencia renal o en los ancianos(17). Otra de sus ventajas es que por sus características farmacocinéticas permiten un horario más fl exible de comidas, por lo que están indicadas en pacientes que no siguen patrones de alimentación regulares(26). Se re- comienda administrar 15 minutos antes de las comidas (entre 0 y 30 minutos) y si el paciente omite o añade una comida debe omitir o añadir de la misma forma la dosis asociada del fármaco, sin aumentar el riesgo de hipoglu- cemia o afectar al control glucémico(27). • Indicaciones: La repaglinida está indicada en pacien- tes con DM2 cuya hiperglucemia no puede seguir siendo controlada satisfactoriamente por medio de dieta, reduc- ción de peso y ejercicio. También está indicada en combi- nación con metformina en pacientes con DM2 que no se controlan satisfactoriamente con metformina sola(28). La nateglinida está indicada en la terapia combinada con metformina en pacientes con DM2 inadecuadamen- te controlados con una dosis máxima tolerada de metfor- mina en monoterapia(29). No está autorizado su uso en monoterapia en la Unión Europea. Tanto la repaglinida como la nateglinida han sido auto- rizadas en caso de insufi ciencia renal de cualquier grado(17). • Efi cacia: La reducción de HbA1c observada con repaglinida es semejante a la descrita para SU y metfor- mina (1.5-2%) pero con unos valores de glucemia pos- prandial signifi cativamente inferiores(17). Las reducciones observadas con nateglinida son in- feriores (0.5-1%)(21). Al ser reciente su introducción, aún no se dispone de estudios a largo plazo que muestren su efectividad en la reducción de complicaciones macro o microvasculares. • Efectos adversos: La hipoglucemia es el principal efecto secundario descrito, aunque en comparación con las SU parece ser menos frecuente y grave. Se ha descrito aumento de peso en pacientes trata- dos por primera vez con repaglinida, pero no en aque- llos que ya estaban tratados con alguna SU(28). Con menor frecuencia se pueden dar trastornos gas- trointestinales, visuales, elevación transitoria de enzimas hepáticas, aumento del riesgo de infecciones y reaccio- nes de hipersensibilidad cutánea. No hay razón para sospechar una sensibilización por reacción cruzada con SU debido a que son químicamente diferentes. El efecto hipoglucemiante de las glinidas se puede po- tenciar con: IMAO, beta-bloqueantes no selectivos, IECA, salicilatos, AINE, alcohol y esteroides anabolizantes. Pue- den reducir su efecto: anticonceptivos orales, tiazidas, corti- coides, danazol, hormonas tiroideas y simpáticomiméticos. Contraindicaciones: Están contraindicadas en: diabe- tes tipo 1 o secundaria a enfermedad pancreática, ce- toacidosis diabética, embarazo, lactancia e insufi ciencia hepática severa. La repaglinida no debe asociarse con gemfi brozilo ya que su interacción hepática provoca un aumento del efecto y la duración de la acción de la misma, habiéndose descrito varios casos de hipoglucemia grave(30). Tampoco está indica- do su uso en tratamiento concomitante con fármacos que inhiben el citocromo P-450 (ketoconazol, itraconazol, fl uco- nazol, eritromicina) o lo inducen (rifampicina, fenitoína)(28). Como conclusión, las glinidas constituyen una alter- nativa cuando las SU están contraindicadas o no se to- leran aunque serían especialmente útiles cuando predo- minan las hiperglucemias posprandiales y con la ventaja de su seguridad en ancianos y en casos de insufi ciencia renal, así como en pacientes que no siguen patrones de alimentación regulares. Dado que se trata de fármacos de reciente introducción no disponemos de resultados sobre complicaciones crónicas de la DM2, por lo que el nivel de evidencia científi ca que soporta su utilización como fármacos de primera elección es menor que el de las SU. Tiazolidindionas (Glitazonas) • Mecanismo de acción: Actúan activando los receptores nucleares PPARγ (receptor gamma activado por el prolife- rador de peroxisomas) que regulan la expresión de diversos genes implicados en el metabolismo de la glucosa y de los lí- pidos(31), produciendo un aumento de la sensibilidad a la in- sulina principalmente a nivel periférico, lo que permite au- mentar la captación y utilización de la glucosa en los tejidos muscular y graso. También disminuyen la síntesis de ácidos grasos y, en menor medida, la gluconeogénesis hepática(8). No producen hipoglucemia, su absorción intestinal no se ve afectada por la ingestión de alimentos y se me- tabolizan en hígado, excretándose por heces y orina. • Indicaciones: En monoterapia, están indicadas en pacientes con DM2 (especialmente aquellos con sobre- peso) en los que no se logra un control adecuado con dieta y ejercicio y que no pueden recibir metformina por contraindicaciones o intolerancia(32,33). En doble terapia oral están indicadas en combina- ción con(32,33): – metformina: en pacientes (especialmente aquellos con sobrepeso) con control glucémico insufi ciente a pesar de recibir la dosis máxima tolerada en mo- noterapia con metformina. – sulfonilurea: sólo en pacientes con intolerancia a met- formina o para los que metformina está contraindica- da, con control glucémico insufi ciente a pesar del trata- miento en monoterapia con una sulfonilurea. 9 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 32, Nº 1/2008 En triple terapia en combinación con metformina y una SU, en pacientes (especialmente aquellos con so- brepeso) con control glucémico insufi ciente a pesar de la doble terapia oral(32,33). Algunas guías basadas en la evidencia clínica, como la desarrollada por el National Institute for Clinical Exce- llence (NICE) del Reino Unido, concluyen que el trata- miento con glitazonas (rosiglitazona y pioglitazona) sólo debería considerarse en combinación junto a metformi- na o una SU en pacientes que no toleren, o en los que esté contraindicado, el tratamiento con metformina junto a una SU. No recomendándose su uso en doble terapia junto a una SU o metformina antes de comprobar que la asociación de estas ha fracasado, al considerar limitadas las evidencias que apoyarían su utilización en estos pa- cientes(34). Adicionalmente, debería considerarse que el coste del tratamiento con glitazonas resulta superior al de las SU; y, que éstas últimas constituyen el tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes con DM2. NICE no recomienda el uso de glitazonas en monote- rapia, ni en triple terapia, ni en asociación con insulina. • Efi cacia: Las glitazonas reducen la HbA1c entre 1 y 1.5%(31). Son más efectivas en pacientes con sobrepeso y obesidad(8). Su efectividad es inferior a la de SU y met- formina(31) pero mayor que la de otros antidiabéticos orales (nateglinida e inhibidores de las alfa-glucosida- sas); sin embargo, la rosiglitazona demostró ser superior a glibenclamida y metformina en el mantenimiento a lar- go plazo del buen control glucémico en monoterapia(35). Estos fármacos sólo son efectivos en presencia de ni- veles adecuados de insulina. En este sentido, según los datos disponibles, en torno a la cuarta parte de los pa- cientes con DM2 podrían no responder adecuadamente al tratamiento con estos agentes a consecuencia, entre otras razones, de la defi ciencia de insulina resultante del deterioro progresivo de las células beta(36). Por otra parte, también se dispone de algunas evidencias que muestran que su uso (en monoterapia o en combinación junto a una SU o metformina) durante períodos de hasta tres años, se asociaría a un más lento deterioro del control glucémico, al mejorar la función secretora de la célula beta(31,35-37). No parece que la efi cacia hipoglucemiante de piogli- tazona difi era de la de rosiglitazona(38). La pioglitazona redujo ligeramente los eventos cardio- vasculares en pacientes que ya habían tenido un evento pre- vio, aunque no demostró diferencia signifi cativa respecto a placebo en la prevención primaria de dichos eventos(7,39). La publicación del estudio PROactive no permite extraer con- clusiones fi rmes sobre el benefi cio global, en términos de morbimortalidad, de pioglitazona, por lo que los resultados de este estudio no deberían cambiar la práctica clínica(40). La pioglitazona, presentaría un efecto más favorable sobre el perfi l lipídico, produciendo un aumento estadís- ticamente signifi cativo de los niveles de colesterol-HDL, afectando poco o nada a los niveles de colesterol-LDL y asociándose a disminución de los niveles de triglicéridos. Por el contrario, el tratamiento con rosiglitazona se asoció a un incremento estadísticamente signifi cativo de los nive- les de colesterol total, colesterol-HDL y LDL; sin que se observaran efectos sobre los niveles de triglicéridos(36,41-44). • Efectos adversos: Las tiazolidindionas pueden causar retención hidrosalina lo que podría contribuir a la aparición o exacerbación de signos o síntomas de insufi ciencia car- diaca congestiva. La rosiglitazona puede causar retención hidrosalina dosis-dependiente. Se desconoce en el momen- to actual el riesgo real de desarrollar insufi ciencia cardiaca congestiva entre los pacientes tratados con glitazonas. La retención hidrosalina puede causar una anemia dilucional leve por el aumento del volumen plasmático, habitualmente sin trascendencia clínica(17,38). Las glitazonas provocan un aumento moderado de peso, atribuible a retención hidrosalina y una redistribu- ción de la grasa corporal con una ligera disminución de la visceral y un mayor aumento de la grasa subcutánea, del mismo orden que las SU(7,31,45). Las glitazonas pueden producir daño hepatocelular en un 2% de pacientes, en la mayoría de casos leve. Por ello, se re- comienda un control basal de transaminasas hepáticas para descartar una hepatopatía y después cada dos meses durante el primer año de tratamiento. El medicamento debe retirarse inmediatamente si se observa ictericia o un aumento de tran- saminasas tres veces por encima de los valores normales(17). Es muy raro que produzcan hipoglucemia porque no aumentan la secreción de insulina, salvo que se utilicen en asociación, especialmente con una SU. Se han comunicado en informes postcomercialización la aparición o empeoramiento de edema macular diabé- tico con disminución de la agudeza visual con tiazolidin- dionas, incluyendo pioglitazona. Muchos de estos pacien- tes comunicaron edema periférico concurrente. No está claro si existe o no una asociación directa entre pioglita- zona y el edema macular, pero se debe estar alerta acerca de esta posibilidad si los pacientes refi eren alteraciones de la agudeza visual y debe considerarse la derivación para una revisión oftalmológica apropiada(32,33). Al tiempo que se escribía este artículo ha sido emiti- da una nota informativa sobre la seguridad de las glita- zonas. La revisión de los datos de seguridad procedentes de ensayos clínicos controlados (ADOPT y PROactive) indica que existe un riesgo incrementado de fracturas óseas en mujeres tratadas con pioglitazona o rosiglita- zona. La mayoría de estas fracturas se presentaron en extremidades, desconociéndose el mecanismo involu- crado en este efecto. Debe tenerse en cuenta que los en- sayos clínicos no se desarrollaron con objeto de conocer el efecto sobre las fracturas óseas(46,47). 12 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 32, Nº 1/2008 La insulina glulisina es el último análogo de acción rápida que ha sido autorizado por la Agencia Europea del Medicamento para su comercialización en la Unión Europea. Tiene características farmacocinéticas simila- res a los otros análogos de acción rápida(58). • Efi cacia: Entre las evidencias actuales sobre la ido- neidad de los análogos de acción rápida comparados con insulina regular podemos destacar que en DM tipo 2 el control glucémico posprandial fue similar, sin encontrarse diferencias estadísticamente signifi cativas en los valores de HbA1c(58,59). No existen diferencias signifi cativas en efi - cacia y seguridad entre los análogos de acción rápida(60). No está establecido su efecto a largo plazo sobre las complicaciones macro y microvasculares a diferencia de los resultados obtenidos con insulina humana en el es- tudio UKPDS(6,59). Los análogos, por sus características farmacocinéti- cas, permiten mayor fl exibilidad de horarios en su ad- ministración (inmediatamente antes de las comidas e incluso posprandial) (56). • Efectos adversos: Presentan menor incidencia de hipoglu- cemias graves, aunque la incidencia global de hipoglucemias totales es similar a la presentada por la insulina regular(59). • Contraindicaciones: Las insulinas aspart y lispro, al igual que la insulina regular, pueden utilizarse durante el embarazo. Los datos procedentes de dos ensayos clí- nicos controlados randomizados (157 y 14 embarazadas expuestas a insulina aspart, respectivamente) no mos- traron ningún efecto adverso de la insulina aspart sobre el embarazo o sobre la salud de los fetos/recién nacidos cuando se compararon a la insulina humana(61). Tampoco existen restricciones en cuanto al tratamiento con ambos análogos en mujeres en período de lactancia(61). No existen datos sufi cientes sobre la utilización de insulina glulisina en mujeres embarazadas ni se conoce si se excreta en leche humana(61). Análogos de acción lenta Los análogos de acción lenta, a diferencia de la insu- lina NPH, producen una liberación de insulina más lenta y sin picos. Las modifi caciones realizadas en la molécula estabilizan los hexámeros de insulina permitiendo retra- sar el comienzo y prolongar su duración de acción(55). • Efi cacia: Entre las evidencias actuales sobre la ido- neidad de los análogos de acción lenta comparados con insulina NPH podemos destacar que en DM2 no se han encontrado diferencias estadísticamente signifi cativas en los niveles de HbA1c(62); no existiendo estudios de efi cacia comparativos entre ambos análogos. En el caso de los análogos de acción lenta, tampoco está establecido su efecto a largo plazo sobre las complicacio- nes macro y microvasculares a diferencia de los resultados obtenidos con insulina humana en el estudio UKPDS(6). Estos análogos, por sus características farmacocinéti- cas, presentan menor variabilidad en su absorción y me- nor incidencia de hipoglucemias nocturnas que la insulina NPH(58,62). Su acción prolongada posibilita una pauta de ad- ministración en dosis única diaria en un alto porcentaje de pacientes, principalmente en el caso de insulina glargina. • Efectos adversos: Las reacciones en el punto de in- yección son más frecuentes con ambos análogos. El empleo de insulina detemir parece asociarse a un menor incremento de peso en los pacientes con DM2 con respecto al observado con NPH(63). • Contraindicaciones: No se dispone de datos clíni- cos sobre la exposición a insulina glargina durante el embarazo en ensayos clínicos controlados y tampoco existe experiencia clínica con insulina detemir durante el embarazo ni durante la lactancia(64). Como conclusión, ante la falta de datos sobre la seguri- dad a largo plazo de los nuevos análogos, no se recomien- da su utilización en pacientes en los que se consigue un ade- cuado control de la glucemia con las insulinas tradicionales, ni en aquellos que inician el tratamiento con insulina. Insulina inhalada (IH) Su comercialización fue aprobada en nuestro país para el tratamiento de la DM2(65) con unas condiciones especiales de uso a principios del pasado año; sin embargo el laboratorio comercializador decidió de forma unilateral retirarla del mer- cado a fi nales del pasado año por motivos comerciales. Su im- portancia e innovación radica en que es la primera forma de insulina no inyectada, desde que se introdujo por primera vez en el mercado este principio activo hace ya más de 80 años. • Mecanismo de acción: Se trata de una insulina humana producida con tecnología DNA recombinante, de acción rápi- da y presentada en polvo para su administración -en forma de aerosol con cámara de inhalación- justo antes de la ingesta. • Indicaciones: El NICE no recomienda la IH como tratamiento de rutina en diabéticos tipo 2, sino en aque- llos que presenten un pobre control glucémico y en los que sea imposible iniciar o intensifi car el tratamiento insulínico preprandial por presentar un intenso y persis- tente miedo a las inyecciones. Otras fuentes(66) apuntan a que la falta de alternativas reales a la insulina inyectada ha sido a menudo la causa del retraso en el inicio o en la intensifi cación del tratamiento insulínico conduciendo esta actitud a un peor control de la enfermedad. • Efi cacia: Todas las fuentes consultadas(65,67-69) con- cluyen que existe evidencia de que la IH es tan efi caz como la insulina humana subcutánea de acción rápida. • Efectos adversos: Los efectos secundarios más fre- cuentemente detectados son la hipoglucemia –similar que con la subcutánea regular, pero los episodios más graves son ligeramente más frecuentes con la IH- y la tos que se presenta casi en el 25% de los pacientes, de carácter irrita- 13 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 32, Nº 1/2008 tivo y que tiende a desaparecer a lo largo del tratamiento. Respecto a la función pulmonar, algunos pacientes presen- tan una disminución progresiva de los parámetros de la fun- ción pulmonar –FEV1 y DLCo- en los 6 primeros meses, que se estabilizó en los estudios de dos años de duración(69). En nota de prensa de 9 de Abril de 2008, la FDA ad- vierte a los fumadores que la insulina inhalada presenta un potencial riesgo de cáncer de pulmón. Según un ensayo de la compañía farmacéutica que lo fabrica, 6 de 4740 pacien- tes que fueron tratados con este fármaco desarrollaron cáncer de pulmón en comparación de 1 de cada 4292 que tomaron placebo (incidencia 0.13 vs 0.02) ,aunque estos datos son insufi cientes para establecer un papel causal del producto. Dicha compañía ya había comunicado previa- mente su cese de comercialización en los EEUU dado que el producto no cumplía ni las expectativas de los consumi- dores ni las propiamente fi nancieras del laboratorio(70). Como conclusión, parece ser que la satisfacción y la ca- lidad de vida de los pacientes mejoraban de forma signifi - cativa, (según datos preliminares) y esto no puede obviarse en el manejo de un proceso crónico como la diabetes. Dada la situación actual de la suspensión de la comercialización del fármaco tanto en Europa como en EEUU, el futuro de esta vía de administración de insulina es bastante incierto. En el momento actual no sabemos si los laboratorios que han invertido en ella la retomarán con las modifi caciones necesarias para ser una opción válida en el tratamiento de los pacientes que precisen insulina para su tratamiento. Terapia combinada (Figura 1) La diabetes es una enfermedad progresiva, por lo que con el tiempo la monoterapia con fármacos se muestra insufi - ciente y el número de pacientes que no responden a ella aumenta. Tal y como se observó en el estudio UKPDS(71) cada agente terapéutico (insulina y SU) en monoterapia, aumentaba en dos o tres veces la proporción de pacientes que conseguía una HbA1c por debajo de 7% en compara- Figura 1. Algoritmo de Manejo Terapéutico Añadir Insulina nocturna Añadir Sulfonilureas Insulina (dosis múltiples) Añadir Sulfonilureas Añadir Insulina nocturna Cambios en el estilo de vida + metformina Insulina (dosis múltiples) + metformina +/- glitazona HbA1c 7%> HbA1c 7%> HbA1c 7%> HbA1c 7%> HbA1c 7%> Fuente: Modifi cada de “Consenso ADA / EASD 2006” ción con la dieta sola. Sin embargo, el progresivo deterioro del control de la diabetes fue tal, que a los tres años aproxi- madamente solo el 50% de los pacientes podía mantener este objetivo en monoterapia y a los 9 años solo el 25%. En esta situación todas las guías proponen añadir un segun- do fármaco oral no solo por el fracaso de la monoterapia sino porque existen estudios que avalan el hecho de que la terapia combinada aprovecha el efecto sinérgico de los diferentes mecanismos de acción de los fármacos permi- tiendo así utilizar dosis más bajas que a su vez disminuyen los efectos adversos dosis-dependientes(9). El efecto que cabe esperar de la terapia combinada en cuanto a la reducción de HbA1c es prácticamente el mis- mo que el que produce el fármaco en monoterapia. Aun- que todos los fármacos podrían asociarse no se recomien- da en general la utilización de una SU con una glinida ya que el modo de inicio y fi n rápido de estas sobre el recep- tor de la célula beta es anulado por la acción mantenida de la SU. Tampoco se dispone de experiencias publicadas con la asociación de glinidas e inhibidores de las alfa-glu- cosidasas; dado que ambos fármacos actúan sobre la fase posprandial, no parece recomendable su uso(8). Según el documento de consenso americano y euro- peo(7), tras iniciar con la metformina como primera opción -y a la vez que se implantan los cambios en estilo de vida- , una SU, una glitazona o la insulina serían las primeras opciones para asociar con aquella. Si las cifras de HbA1c están 1.5% por encima del objetivo utilizar insulina o SU, Añadir Glitazonas Añadir Glitazonas 14 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 32, Nº 1/2008 aunque la insulina será la indicada si la HbA1c>8.5%. Hay que tener en cuenta en cada momento las circunstancias personales de cada paciente, su comorbilidad, intolerancias medicamentosas y capacidad para seguir el tratamiento. En un siguiente paso de tratamiento para aquellos pacientes que estén con metformina y SU y que estén con un mal control glucémico hay estudios que conclu- yen que el riesgo añadido de efectos adversos de un ter- cer fármaco oral (glitazona) y el elevado coste de estos no justifi can su uso frente a insulina(72). El NICE recomienda el uso de una glitazona en combina- ción con metformina o una SU sólo para aquellos diabéticos tipo 2 en los que la monoterapia con uno de esos fármacos no ha funcionado y que tiene contraindicada o presenta into- lerancia para el segundo. Así mismo el NICE no recomienda el uso de glitazonas en monoterapia ni formando para de un triple terapia combinada ni en asociación con insulina(34). Fármacos reguladores de las incretinas Estos nuevos fármacos están basados en las acciones gluco- rreguladoras de las “incretinas”. Las incretinas son un gru- po de hormonas endógenas secretadas tras la ingesta por las células L del intestino delgado y que actúan sobre las células beta del páncreas estimulando la secreción de la in- sulina. Son responsables de entre el 50 y el 70% de la secre- ción posprandial de insulina. Las incretinas más representa- tivas son el Glucagón-Like Peptide-1 (GLP-1) y el Glucose dependent Inhibitory Peptide (GIP) que son degradadas rápidamente (en 1-2 minutos) por la enzima DPP-4(73). Actualmente hay 2 tipos de fármacos de reciente apa- rición: los incretín miméticos o GLP-1 agonistas y los po- tenciadores de las incretinas o inhibidores de la DPP-4. 1.– Los incretín miméticos son péptidos con una secuencia homóloga a los GLP-1, pero con una vida media más larga. • Mecanismo de acción: Se unen a los receptores GLP-1 de las células beta del páncreas estimulando la secreción de insulina(73). Los dos representantes de este grupo son: exenatida y liraglutida. La exenatida (Byetta®), que ya en la actualidad está apro- bado en nuestro país (pendiente de autorización del precio) para su uso en el tratamiento de la DM2, se administra dos veces al día por inyección subcutánea. Multiplica por tres la potencia del GLP-1 endógeno en la reducción de la concentración de glucosa en plasma. Aumenta la secreción de insulina en condiciones de euglucemia o hiperglucemia. Esta acción está disminui- da o ausente en caso de hipoglucemia. Suprime la se- creción basal y posprandial de glucagón(74,75) y mejora la sensibilidad a la insulina. Enlentece el vaciamiento gástrico (el GLP-1 redu- ce la secreción exocrina del páncreas disminuyendo el vaciamiento y la secreción gástrica), reduce la ingesta (por la producción de saciedad temprana) y disminuye el peso (entre 2 y 3 Kg en 6 meses), probablemente en relación con la presencia de efectos secundarios(7). Estimula la neogénesis o formación de islotes en el páncreas aumentando la masa del mismo(76). • Efi cacia: Ha demostrado una reducción en los ni- veles de HbA1c entre 0.5-1%, principalmente a expen- sas de los niveles de glucemias posprandiales(74). En un estudio comparativo de exenatida frente a in- sulina, el cambio en la HbA1c en el grupo tratado con exenatida no fue estadísticamente inferior al tratado con insulina glargina o insulina bifásica aspart, observando en el grupo del exenatida disminución de peso(75). Está aprobado su uso en combinación con SU y/o metformina. • Efectos adversos: El principal efecto adverso son las náuseas (entre el 30-45% de los pacientes tratados), seguido de vómitos y cefaleas(74,76). La incidencia de hipoglucemias asociadas a la exenatida, depende principalmente de su uso en asociación con SU, en general similar a la de los sujetos tratados con insulina(76). La liraglutida es otro análogo de la GLP-1 que se en- cuentra en la fase lll de su desarrollo.Presenta las mismas ac- ciones y efectos adversos que la exenatida pero sólo precisa una inyección diaria sin aumentar el peso de los pacientes. 2.– Los potenciadores de las incretinas o inhibidores de la DPP-4 son otro grupo de fármacos cuyos representan- tes son las gliptinas: la sitagliptina (Januvia®) y la vildagliptina (Galvus®) que han sido recientemente autorizadas en nuestro país para su uso en terapia combinada con metformina o tia- zolidindiona (o sulfonilurea, en el caso de la vildagliptina) en el tratamiento de la DM2, en los casos en que la dieta y el ejerci- cio, junto con el tratamiento con metformina o tiazolidindiona o sulfonilurea no hayan logrado un control glucémico adecua- do. La sitagliptina también está autorizada en monoterapia. Las enzimas DPP-4 convierten el GLP-1 y GIP se- cretados por las células L del yeyuno e íleon en GLP-1 y GIP inactivos, de modo que entre el 70 y el 80% del GLP-1 secretado tras la ingesta es degradado antes de alcanzar las células beta pancreáticas(76). • Mecanismo de acción: Las gliptinas inhiben la DPP- 4 y el resultado es que aumentan los niveles posprandia- les de GLP-1 y GIP, disminuye la resistencia a la insulina y disminuyen los triglicéridos posprandiales(77). Estimulan la secreción de insulina, suprimen la secreción de gluca- gón (inhibe la producción hepática de glucosa), mejora la sensibilidad de insulina, enlentece el vaciamiento gástri- co, reduce el apetito y a largo plazo mejora la función y el número de células beta pancreáticas (aumenta la prolife- ración y disminuye la apoptosis de las mismas)(76,77). • Efectos adversos: Los efectos adversos más fre- cuentes son cefaleas, irritación de garganta, rinorrea, molestias abdominales y diarrea(77).