Vacunas en pandemia covid 19, Apuntes de Inmunología

¡Descarga Vacunas en pandemia covid 19 y más Apuntes en PDF de Inmunología solo en Docsity! 1 21/11/2020 INFORME del GTM 1 sobre “VACUNAS FRENTE AL SARS- CoV-2 CAUSANTE DE LA COVID-19: CONCEPTOS Y DESARROLLOS” Estructura del informe: 1. Resumen ejecutivo 2. Introducción 3. ¿Qué son y cómo actúan las vacunas? 4. Tipos de vacunas frente a la COVID-19: ventajas e inconvenientes de cada estrategia y diseño 5. Ensayos preclínicos de vacunas 6. Ensayos clínicos de vacunas 7. Proceso de aprobación de una vacuna 8. Desarrollo de vacunas a nivel global frente al SARS-CoV-2 y consideraciones 9. Problemas en los ensayos clínicos y aceptación poblacional 10. Recomendaciones 11. Referencias 1. Resumen ejecutivo La vacunación es la única herramienta práctica para detener la expansión y erradicar la pandemia COVID-19, causada por el coronavirus SARS-CoV-2, que afecta a todos los países del planeta y es responsable de más de un millón de fallecimientos y de 35 millones de infecciones a 5 de octubre de 2020. En un tiempo récord, menos de un año, se han desarrollado cerca de 200 candidatos vacunales que utilizan distintas estrategias, de los cuales 42 han avanzado a fases clínicas I/II y 10 de ellos están en fase III. La mayoría de estos candidatos han demostrado capacidad para inducir respuestas inmunitarias que se consideran relevantes en protección como la inducción de anticuerpos neutralizantes y la activación de linfocitos T, ambos brazos del sistema 1 El Grupo de Trabajo Multidisciplinar (GTM) asesora y apoya al Ministerio de Ciencia e Innovación en materias científicas relacionadas con la COVID-19 y sus consecuencias futuras. El GTM está compuesto por: José M. Ordovás (Presidente), Mariano Esteban, Rocío García-Retamero, Beatriz González López-Valcárcel, Alfonso Gordaliza, Marco Inzitari, Pedro Jordano, Itziar de Lecuona, Laura M. Lechuga, Ramón López de Mántaras, José Molero, Agustín Portela, Diego Puga, José Javier Ramasco, Francisco Sánchez-Madrid y Alfonso Valencia. Enric Banda actúa como observador, y Maria Sol Serrano Alonso como secretaria. Todos los componentes del GTM colaboran de forma desinteresada con el Ministerio de Ciencia e Innovación. 2 inmune encargados de eliminar el virus en circulación y a las células infectadas. La capacidad de estas vacunas para demostrar una alta seguridad y eficacia en la población durante la fase clínica III será determinante en su implementación a nivel global. Es predecible que tengamos varias vacunas con distintos niveles de protección por lo que su uso dependerá en cada país de las autoridades sanitarias y recomendaciones de la OMS. Se considerará importante para la mayor efectividad de la vacuna, el tipo de vacuna y rango de edad de los recipientes. En este documento informativo se hace un repaso sobre lo que son las vacunas, tipos de vacunas frente a la COVID-19, etapas preclínica y clínica, procedimiento de aprobación, desarrollo tecnológico y aplicación en la población. Cuando este documento se estaba a punto de publicar se han descrito a primeros de noviembre los primeros resultados de las dos vacunas de mRNA de Pfizer/BioNtech 2 y de Moderna 3 en los ensayos clínicos de fase III. En ambos casos lo resultados son muy esperanzadores pues la eficacia de estas vacunas en prevención de COVID-19 de cualquier gravedad es de un 95%. A falta de conocer los detalles clínicos parece que las dos vacunas reducen los casos de COVID-19 en adultos y en mayores y además reducen también de forma clara los casos de enfermedad grave y tienen un perfil de seguridad aceptable. Si la evaluación de estos datos por las Agencias de Medicamentos muestra un cociente beneficio/riesgo positivo, muy probablemente estas vacunas empezaran a administrarse de forma profiláctica en enero de 2021. 2. Introducción Las vacunas constituyen el remedio más eficaz de control de enfermedades producidas por patógenos y representa uno de los avances más importantes en salud pública global (https://www.historyofvaccines.org/es/content). Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) cerca de 3 millones de vidas, mayoritariamente en niños/niñas se salvan anualmente gracias a los procesos de vacunación global (https://www.who.int/publications/10-year- review/vaccines/en/index1.html). Se considera que desde que se inició la vacunación, en 1796, se han salvado unos 1.500 millones de vidas de seres humanos y entre 2001-2020 las vacunas habrán salvado en los países en vías de desarrollo 20 millones de vidas, prevenido 500 millones de casos de enfermedad y ahorrado 350.000 millones de dólares. Actualmente se vacuna frente a distintas enfermedades infecciosas: difteria, tétanos, polio, sarampión, paperas, rubeola, tosferina, hepatitis B, bacilo de Pfeiffer, neumococo, meningococo C, varicela, gripe y papiloma humano. Sin embargo, aún hay muchas enfermedades causadas por virus, bacterias, parásitos para las que no tenemos vacunas eficaces aprobadas para 2 https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech- conclude-phase-3-study-covid-19-vaccine. 3 https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/modernas-covid- 19-vaccine-candidate-meets-its-primary-efficacy 5 disponemos para eliminar la célula infectada y, por tanto, parar la propagación del virus en el organismo. De particular interés son los linfocitos T específicos poli- funcionales, pues se ha demostrado que la presencia de esta población se asocia con un mejor control de algunas infecciones, y existe asimismo una correlación entre la inducción de porcentajes elevados de linfocitos poli-funcionales tras la vacunación frente a agentes diversos y el nivel de protección generado. Por otro lado, la memoria inmunológica garantiza la eficacia de la vacuna a largo plazo, en un periodo de tiempo que variará en función del microorganismo y el tipo de vacuna. 4. Tipos de vacunas frente a COVID-19: ventajas e inconvenientes de cada estrategia y diseño Cuando el 12 de enero de 2020 se publicó por científicos chinos la secuencia completa del genoma, de alrededor de 30.000 nucleótidos, del SARS-CoV-2, y después de las noticias en China que indicaban la aparición de un nuevo virus, perteneciente a la familia de los coronavirus, como el causante de un síndrome respiratorio severo agudo (SARS), rápidamente la comunidad científica consideró prioritario el desarrollo de una vacuna contra este virus. Debido a que el SARS-CoV- 2 pertenece a la familia de coronavirus , de los que se conocen actualmente 7 tipos que infectan a los humanos, 4 de ellos son muy comunes produciendo catarros y otros 3 tipos (SARS-CoV-1, MERS y SARS-CoV-2) son patogénicos con altas tasas de mortalidad (10-35%), la mejor opción era focalizar como antígeno de elección a la proteína S (Spike), que se proyecta desde la membrana externa del coronavirus formando la corona y que previamente se la había considerado como el mejor antígeno inductor de anticuerpos neutralizantes frente a otros miembros de la familia. Además, la proteína S se une al receptor celular (que, en el caso de SARS- CoV-1 y SARS-CoV-2, es una proteína llamada enzima convertidora de la angiotensina 2 -ACE2-) y es la que media la fusión de la membrana del virus con la de la célula que va a infectar. Por ello, ha sido la proteína S la elegida mayoritariamente para desarrollar vacunas frente a la COVID-19, ya que si se neutraliza con anticuerpos una o las dos funciones principales de esta proteína se neutralizaría la capacidad de infección del virus. En muchos casos se está usando la proteína S completa, pero hay también desarrollos en marcha utilizando un fragmento de la misma que es el que contiene la región de la proteína que se une al receptor ACE2, conocida como dominio de unión al receptor (RBD, del inglés “Receptor Binding Domain”). De esta forma, los investigadores han optado por varios procedimientos vacunales, como vacunas basadas en el virus completo atenuado o inactivado, en vectores virales no relacionados, como los adenovirus, en ácidos nucleicos (ARN y ADN) y Varias de estas vacunas han iniciado las fases clínicas. De momento hay ya mas de 320 candidatos vacunales, de los cuales 35 han entrado en fases clínicas I/II y 10 están en la fase clínica III, pero aún en octubre de 2020 no se ha demostrado con ninguna de las vacunas su eficacia clínica frente al SARS-CoV- 2 (https://vac-lshtm.shinyapps.io/ncov_vaccine_landscape/). Las más avanzadas son las basadas en virus inactivado, vectores adenovirales, en forma de subunidades (proteína S) o basadas en ARN mensajero (ARNm). 6 Para las vacunas basadas en virus inactivado por métodos físicos o químicos, como calor o tratamiento con beta-propiolactona o formalina, tienen la ventaja de que al incluir todos los componentes virales en la vacuna, ésta va a inducir una respuesta más amplia que si sólo incluyera un componente (como la proteína S). Se desconoce si en los vacunados y posteriormente infectados, este tipo de vacuna puede conferir efectos adversos con incremento de la infección por la inducción de anticuerpos no neutralizantes, su posterior unión al virus y entrada a la célula por receptores celulares distintos a ACE2. En el caso de coronavirus atenuado, estas vacunas tienen mas complejidad pues hay que asegurarse de que el virus no revierte a estirpe virulenta. Por ello, los investigadores están desarrollando SARS-CoV-2 atenuado por eliminación de las secuencias en el genoma del virus que confieren su virulencia. La ventaja es que al infectar a las células produce todos los componentes del virus, menos los de virulencia, por lo que la respuesta inmune es mas amplia y duradera que cuando se utiliza un solo antígeno o virus inactivado. En este caso hay que asegurar que no se produce reversión con otro coronavirus en circulación en la población y que la vacuna es segura. Desde un punto de vista inmunológico, las vacunas que utilizan virus no relacionados (ej. adenovirus, poxvirus, sarampión, entre otros) como vectores de expresión de los antígenos de interés, tienen la importante ventaja de que inducen respuestas inmunitarias robustas, incluyendo la respuesta humoral y la celular, además de su estabilidad, seguridad y almacenamiento. Tienen sin embargo la posible limitación de desviar la respuesta inmunitaria hacia el vector viral. En el caso de las vacunas basadas en ARNm tienen la ventaja de que son fáciles de producir, actúan rápidamente una vez en el interior de la célula, facilitado por su acoplamiento y estabilidad en nanopartículas o emulsiones, produciendo la proteína del coronavirus y una respuesta inmune humoral y celular dirigida sólo frente a este antígeno. La desventaja es que al tratarse de un producto nuevo de ARNm, no se conocen los efectos a largo plazo; también son poco estables y su almacenamiento requiere de temperaturas muy bajas. Para incrementar su duración en el entorno celular se están evaluando también vacunas de ARNm autoreplicativo, con la capacidad de producir miles de copias del ARNm inicial dentro de la célula con un considerable aumento en la cantidad del antígeno por célula. En el caso de vacunas basadas también en ácido nucleico como el ADN, tienen la ventaja de ser fáciles de producir, más estables que las de ARNm, producen respuestas inmunes humorales y celulares, aunque dirigen la respuesta inmune mayoritariamente a la activación de células T. La desventaja es la posibilidad de que el ADN se integre en el cromosoma celular y produzca efectos adversos a largo plazo. Las vacunas basadas en subunidades como la proteína S purificada y administrada con adyuvante, tiene la ventaja de que induce respuestas inmunes muy específicas con producción de altos niveles de anticuerpos. La desventaja es que producen una limitada respuesta inmune de células T CD8. Todas estas vacunas se están administrando por ruta intramuscular, por lo que su efecto sobre un virus respiratorio como el SARS-CoV-2 se puede ver reducido al 7 inducir menos respuestas inmunes en mucosas, la ruta natural de entrada del coronavirus. Cuál de estas vacunas llegará a su fase final se verá en el transcurso de la pandemia en función del grado de seguridad y de eficacia que se observe en los ensayos clínicos fase III actualmente en curso con varias de las vacunas. En esta “carrera” por la vacuna, los proyectos más avanzados en el mes de octubre de 2020 son cuatro vacunas, dos basadas en adenovirus, una producida por AstraZeneca y otra por Janssen que expresan la proteína S, y otras dos basadas en ARNm sintético, encapsulado en nanopartículas lipídicas, que expresan la proteína S, una de la empresa Moderna y otra desde Pfizer/BioNtech, respectivamente. Las cuatro han demostrado en fases clínicas I/II que son seguras y que producen buenas respuestas inmunitarias, con producción de anticuerpos neutralizantes y activación de linfocitos T. Dichas vacunas ya están en la fase III con decenas de miles de voluntarios sanos para demostrar eficacia y confirmar seguridad e inmunogenicidad. Tambien hay otras vacunas que están avanzando con rapidez, como las basadas en virus inactivado (Sinovac, Sinopharm), Ad5 de Cansino, la vacuna rusa (Ad5+Ad26) y proteína de Novavax (se adjunta Tabla con las vacunas más avanzadas en desarrollo; Lee TT, et al., 2020). 5. Ensayos preclínicos de las vacunas Una vez desarrollado el prototipo vacunal, como el que produce la proteína S completa, lo primero que hay que demostrar es si el candidato vacunal cumple con una serie de requisitos en cultivos celulares, como que la vacuna produce la proteína S, sin mutaciones, forma oligómeros (trímeros), está glicosilada, se localiza en la membrana de la célula, y que la secuencia del gen S no se ve alterada y se mantiene de forma estable durante múltiples crecimientos y pases sucesivos. Lo mismo se aplica a cualquier otro antígeno viral que se quiera estudiar e incluir en la vacuna. El siguiente paso, es demostrar la inmunogenicidad de la vacuna, al menos en dos modelos animales experimentales, como ratón y macaco, bien administrada en una o dos dosis separadas por dos a cuatro semanas y comparando con grupos control. Al cabo de 10-14 días después de la última dosis, se obtiene sangre y tejidos como el bazo y órganos linfoides, para analizar la producción de anticuerpos en suero y la respuesta de células T, respectivamente. Para que los resultados obtenidos sean prometedores deben de demostrar que la vacuna produce anticuerpos frente a la proteína S, así como dirigidos frente a la región RBD y otros dominios de la proteína S, y que estos anticuerpos son neutralizantes frente al virus SARS-CoV-2. También se debe demostrar que en órganos linfoides de los animales (como en el bazo o los ganglios linfáticos) se producen células T con capacidad para reconocer a una célula infectada por el coronavirus SARS-CoV-2 y destruirla. La eficacia de las vacunas frente a la COVID-19 se está demostrando principalmente en tres modelos de animales: ratón humanizado expresando el gen ACE2 humano, hámsters y macacos, todos ellos susceptibles a la infección por el SARS-CoV-2. En estos modelos hay que demostrar que la vacuna confiere protección frente al SARS-CoV-2. En el caso de las vacunas basadas en adenovirus, en ARNm o en virus inactivado, los resultados obtenidos en modelos de ratón y macacos demuestran que dichas 10 7. Proceso de aprobación de una vacuna Antes de que un medicamento se pueda comercializar en un país necesita estar autorizado por una Agencia de Medicamentos. En España se puede autorizar medicamentos bien tras la aprobación por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) o tras la opinión positiva de la Agencia Europa de Medicamentos (EMA). Las vacunas son medicamentos y como tales les aplica la misma normativa que aplica a cualquier medicamento. El proceso de autorización de medicamentos está muy regulado y regido por una extensa normativa legal que se puede encontrar en la página web de la Comisión Europea (https://ec.europa.eu/health/human-use/legal-framework_en) y en la página web de la AEMPS (https://www.aemps.gob.es/la-aemps/legislacion/). Hay dos aspectos diferentes del proceso de autorización de una vacuna que se van a repasar, por un lado el expediente de registro y por el otro el procedimiento de autorización. El expediente de registro es la documentación que la compañía debe presentar para demostrar que su vacuna cumple los requisitos adecuados de calidad, seguridad y eficacia. Con el paso de los años se ha ido armonizando a nivel mundial cual es la documentación que debe presentar la compañía para cada uno de estos tres aspectos. De hecho, gracias a la labor que se ha desarrollado desde “The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use” (https://www.ich.org/) los datos que se aportan en el expediente de registro están armonizados y es el mismo que se presenta en una gran mayoría de los países (incluyendo la Unión Europea, E.E.U.U., Canadá, y Japón, entre otros). El expediente de registro consta de 5 módulos, numerados del 1 al 5 (https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol- 2/b/update_200805/ctd_05-2008_en.pdf). El módulo 4 describe toda la experimentación preclínica que se ha realizado en animales y que demuestra que la vacuna no es tóxica y que induce una respuesta inmunitaria en modelos animales, y además, si hay un modelo animal adecuado, que la vacuna induce protección frente a la enfermedad en dicho modelo. El módulo 5 describe la experimentación clínica en humanos que debe demostrar que la vacuna es efectiva en prevenir los efectos clínicos más graves de una enfermedad (p.e: hospitalizaciones, secuelas graves o muerte). El proceso de fabricación se describe en el módulo 3 y la Compañía debe aportar información que demuestre que ha puesto a punto un proceso de fabricación reproducible y muy bien controlado que asegura que todos los lotes que se fabrican tienen las mismas propiedades. Esto asegura que todos los lotes que se fabriquen van a comportarse con el mismo perfil de eficacia y seguridad que el mostrado por los lotes que se utilizaron en los ensayos clínicos que demostraron que la vacuna era eficaz y segura. El módulo 2 recoge un resumen de los módulos 3, 4 y 5. El módulo 1, que es el único que es específico de cada país o región geográfica, recoge datos administrativos y el prospecto y ficha técnica propuestos por la Compañía. La ficha técnica es un prospecto ampliado con toda la información que es relevante para los profesionales sanitarios y las autoridades de Salud Pública. Las fichas técnicas de todos los medicamentos autorizados en España se puede consultar en la aplicación CIMA de la AEMPS (https://cima.aemps.es/cima/publico/home.html). Es decir, la documentación del expediente de registro de los módulos 2 a 5 es la misma cuando la Compañía lo presenta para aprobación a la Agencia Europea (EMA), a la agencia de E.E.U.U. 11 (FDA) o a las de Canadá y Japón. La información en los módulos 3, 4 y 5 sobrepasa con facilidad las 30.000 páginas y lo que hacen las Agencias de Medicamentos es, tras evaluar esta información, resumirla en un documento de unas 30 páginas que es la ficha técnica, que va a recoger entre otros datos, la composición, indicación, posología, contraindicaciones y datos de eficacia y seguridad obtenidos en los ensayos clínicos. El segundo aspecto es el procedimiento de evaluación y autorización. Hay tres procedimientos en la Unión Europea (UE) por el que se pueden autorizar vacunas y cualquier otro medicamento: el procedimiento nacional, el reconocimiento mutuo/descentralizado y el procedimiento centralizado (https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-2_en). En el primer caso es la agencia nacional, en España la AEMPS, la que evalúa el expediente registro y determina si se puede autorizar o no la vacuna; en el segundo caso, la compañía solo quiere comercializar la vacuna en una serie de países de la UE y hay un país que toma el liderazgo y hace una evaluación inicial. Tras esta evaluación los otros países pueden opinar si finalmente esa vacuna también se aprueba en esos países o no. Finalmente, el procedimiento más utilizado en vacunas es el centralizado por el cual la evaluación la realiza la EMA, y hay dos países que toman el liderazgo de la evaluación, si bien todos los países de la UE pueden opinar sobre esta vacuna (https://www.ema.europa.eu/en/human-medicines-regulatory-information). El procedimiento centralizado es obligado para todos los medicamentos utilizados por tecnología del ADN recombinante. En los tres procedimientos el tiempo establecido para que la correspondiente Agencia de Medicamentos dé una opinión sobre el medicamento es de 210 días desde que el expediente de registro presentado por la compañía esté validado. Si bien, a veces este procedimiento suele durar 1 año pues como se menciona a continuación en alguna de las rondas de preguntas-respuestas los plazos se pueden alargar. Tras validar la documentación, la Agencia prepara un primer informe que se envía a la compañía al día 120 del procedimiento con aquellas dudas que se han planteado en la evaluación. Se distinguen en este informe aquellas objeciones mayores que si no se resuelven no se puede autorizar la vacuna, de aquellas otras menores que la Compañía puede resolver incluso tras la autorización pues no se consideran críticas para asegurar la seguridad y eficacia de la vacuna. Hay una segunda ronda de preguntas-respuestas y finalmente el Comité correspondiente de cada Agencia, en función del procedimiento elegido, da una opinión que puede ser positiva o negativa. Esta opinión se basa en el cociente beneficio/riesgo, es decir beneficio en términos de protección frente a la enfermedad que quiere proteger y riesgos debido a los efectos adversos observados en las personas vacunadas. En el caso de que se siga el procedimiento centralizado la opinión positiva del Comité de la EMA se remite a la Comisión Europea que es quién finalmente autoriza la comercialización de esa vacuna en toda la UE. Las agencias regulatorias no entran a valorar, y además no tienen las competencias, el precio que va a tener esa vacuna ni si va a incluirse en el calendario de vacunación de un determinado país. 8. Desarrollo de vacunas frente al SARS-CoV-2 a nivel global y consideraciones 12 Es indudable que empresas con gran capacidad económica conseguirán producir la vacuna para cientos de millones de personas, aunque algunas ya señalan su capacidad para producir miles de millones de dosis, a través de consorcios con empresas en distintos países. En Europa se ha creado una asociación de países, entre ellos España, para obtener suficientes dosis de la vacuna que demuestre eficacia, sobre todo para personal expuesto como son los sanitarios y personas mayores. De todos modos, en España no podemos permanecer al margen en el desarrollo de vacunas, pues no sabemos si las vacunas que van más avanzadas serán las más eficaces o si tendremos que esperar la llegada de otras vacunas más potentes. De hecho ya hay una serie de grupos en España involucrados en el desarrollo de vacunas que utilizan distintas aproximaciones. Una limitación importante es que no disponemos de los animales de experimentación necesarios (macacos) en los dos centros de experimentación animal con nivel de seguridad NCB-3 en España (CISA en Madrid y CReSA en Cataluña) lo que dificulta la rapidez con la que se pueden realizar los experimentos requeridos por las agencias reguladoras para poder obtener las aprobaciones necesarias para la realización de los ensayos clínicos. La opción de ponerse en lista de espera en otros centros internacionales que disponen de estos animales, no solo supone un retraso considerable, si no que dificulta la progresión de las vacunas en nuestro país. Otra limitación es que las empresas españolas que trabajan en vacunas son muy pocas y dedicadas principalmente a vacunas de uso veterinario. Es necesario que España disponga de la capacidad para producir vacunas de uso humano. Al menos dos de las vacunas en las que se trabaja en España se están realizando mediante convenios con las empresas CZ Vaccines/Biofabri S.L. (Grupo Zendal) e Hipra, S.A., lo que supone un valor añadido en el desarrollo de vacunas de uso humano en nuestro país. Esta necesidad de la empresa española en la producción de vacunas de uso humano viene avalada recientemente por los acuerdos que las empresas Biofabri S.L. y Rovi, S.A. han establecido con empresas americanas para la producción de sus vacunas de SARS- CoV-2 en España. Indudablemente la vacuna es el remedio más eficaz de control, por lo que los países más avanzados tienen el deber y la obligación de contribuir al desarrollo de medidas de contención de la pandemia. Parece probable que no habrá una sola vacuna, si no varias que se puedan administrar en distintos países, al margen de su riqueza. Por ello, varias organizaciones mundiales, entre ellas GAVI y la Fundación Bill y Melinda Gates, están recaudando fondos para comprar las vacunas necesarias para administrarlas en las zonas más necesitadas y marginadas de nuestro planeta. A la velocidad que se está avanzando en el desarrollo de vacunas (320 candidatos) y su valoración en ensayos preclínicos y clínicos, nos da la confianza como para decir que sí que tendremos una o varias vacunas eficaces contra el SARS-CoV-2 de aplicación global bien avanzado el año 2021. A nivel nacional, y debido a la alta exposición de España como país de interconexión y migraciones con África, América del Sur y países asiáticos, es indudable que nos tenemos que proteger frente a los virus causantes de nuevas enfermedades. Por ello, la I+D+i sobre aspectos tan relevantes desde el punto de vista de prevención como son el desarrollo de vacunas, métodos diagnósticos, tratamientos y labores de vigilancia debe ser una prioridad y no estar supeditada a que en un momento dado la aparición de un virus letal, como ocurrió en 2014 en España con el primer