vias metabólicas de síntesis, Apuntes de Bioquímica

¡Descarga vias metabólicas de síntesis y más Apuntes en PDF de Bioquímica solo en Docsity! FISIOLOGÍA  GENERAL   Jesús  Merino  Pérez  y  María  José  Noriega  Borge   1   VÍAS METABÓLICAS DE SÍNTESIS LÍPIDOS INTRODUCCIÓN Los lípidos desarrollan importantes funciones celulares y orgánicas, tal como se ha descrito al analizar su estructura. La necesidad de sintetizarlas, o de recambiar las existentes, hace que el anabolismo de lípidos sea esencial para todos los seres vivos. La biosíntesis lipídica comprende una serie de rutas metabólicas destinadas a formar estos com- puestos, y a almacenar en forma de grasas los excedentes energéticos incorporados con la dieta, bien sean glúcidos, lípidos o proteínas. Estas secuencias de reacciones se caracterizan, al igual que el resto de las rutas biosintéticas, por ser reacciones reductoras con consumo energético. Dentro de los procesos biosintéticos, se analizará en primer lugar la formación de los ácidos gra- sos, ya que son los componentes básicos de los lípidos complejos. BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS La biosíntesis y la degradación de los ácidos grasos se desarrollan a través de rutas totalmente diferentes, siendo un ejemplo más de los sistemas que tienen los seres vivos para realizar fun- ciones contrapuestas, de manera especializada y perfectamente regulada. La síntesis de ácidos grasos se realiza mediante condensación de unidades de dos átomos de carbono, la porción acetilo de la molécula de acetil-CoA; teóricamente de manera similar, aun- que contraria, a la analizada para su degradación. En el proceso biosintético se requiere que esas dos unidades de carbono se encuentren activadas, ya que la unión de dos moléculas de dos átomos de carbono es termodinámicamente difícil. Activación del acetil-CoA La activación del acetil-CoA se lleva a cabo mediante un proceso de carboxilación, semejante al estudiado en el inicio de la gluconeogénesis. La incorporación de un grupo carboxilo a la mo- lécula de acetil-CoA proporciona un compuesto de tres átomos de carbono, el malonil-CoA, que se va a convertir en el dador de unidades de dos átomos de carbono. Esta reacción irreversible está catalizada por la enzima acetil-CoA-carboxilasa, que contiene biotina (vitamina B) como grupo prostético. La reacción que tiene lugar es: Acetil-CoA + ATP + HCO3 - → Malonil CoA + ADP + Pi +H+ FISIOLOGÍA  GENERAL   Jesús  Merino  Pérez  y  María  José  Noriega  Borge   2   Actividad del complejo ácido graso sintasa La síntesis de los ácidos grasos saturados de cadena larga se desarrolla en el citoplasma de los hepatocitos, dónde se encuentra un gran complejo enzimático que se denomina ácido graso sintasa. Una de las proteínas más interesantes de este complejo es la proteína transportadora de grupos acilo (ACP, acyl carrier protein) que, siendo una proteína pequeña de 77 aminoáci- dos, realiza una compleja función de transporte sin desarrollar ninguna catálisis sobre la molé- cula transportada. Su grupo prostético, formado por una molécula de fosfopanteteína, es muy similar estructuralmente al Coenzima A. A través de este grupo prostético, que actúa como un brazo articulado móvil, se van a desplazar los intermediarios de la síntesis de centro activo en centro activo para formar el ácido graso, a través de varias reacciones. Dependiendo de la fase de desarrollo de la síntesis de ácidos grasos, se utilizarán una u otra de las actividades catalíticas de la ácido graso sintetasa. Estas actividades, en las células euca- riotas, son las siguientes: 1) Acetiltransferasa: Transfiere grupos acetilo a la enzima condensante. 2) Maloniltransferasa: Transfiere grupos malonil a la proteína transportadora de grupos acilo. 3) Enzima condensante acil-malonil-ACP: Realiza una reacción de condensación entre el grupo malonil unido a ACP y el grupo acetil, utilizando para formar el enlace la energía procedente de la descarboxilación del malonil. Al liberarse del átomo de carbono, añadido previamente en la activación, el producto final de la reacción es un compuesto de 4 átomos de carbono, que permanece unido a ACP (Acetacetil-ACP). 4) β-cetoacil-reductasa: Cataliza una reacción de reducción del acetacil a hidroxibutiril mediante la oxidación del coenzima NADPH + H+; el hidroxibutiril se mantiene unido a ACP (Hidroxibutiril-ACP). FISIOLOGÍA  GENERAL   Jesús  Merino  Pérez  y  María  José  Noriega  Borge   5   3ª Etapa. Terminación de la síntesis y separación del palmitato: Al alcanzar los 16 átomos de carbono, la enzima condensante no puede utilizar este compues- to como sustrato para más reacciones de condensación, pasando el acil-ACP al centro activo de la tioesterasa, esta enzima del complejo rompe el enlace entre el brazo de la ACP y el acilo, liberando el ácido graso libre al medio citoplasmático. El brazo flexible de la fosfopanteteína resulta fundamental para el funcionamiento de todo el complejo, permitiendo que el sustrato pueda alcanzar los centros activos de las distintas enzi- mas de una forma directa que garantiza la eficacia y rapidez del proceso. Balance global de la síntesis de ácidos grasos Para la síntesis del palmitato (C16) se requieren 7 ciclos de elongación y la reacción neta sería: Acetil-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + 20 H+ → Palmitato + 7 CO2 + 14 NADP + + 8 CoA + 6 H2O Teniendo en cuenta la reacción previa de activación por la que tiene que pasar cada molécula de malonil-CoA, 7 Acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 Malonil-CoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 H + El balance global será: 8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+ → Palmitato + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi Como puede observarse la síntesis de ácidos grasos es un proceso costoso, con un fuerte gas- to energético. El consumo de energía no sólo se mide como moléculas de ATP, sino también como consumo de poder reductor en forma de NADPH en las dos reacciones de reducción que realiza el complejo enzimático sobre el sustrato. Aunque el ATP no sea utilizado directamente por la ácido graso sintetasa, la síntesis no se llevaría a cabo sin la activación previa de las mo- léculas de acetilo con consumo de ATP. FISIOLOGÍA  GENERAL   Jesús  Merino  Pérez  y  María  José  Noriega  Borge   6   Origen del acetil-CoA para la síntesis de ácidos grasos 1) El acetil-CoA utilizado en la síntesis de ácidos grasos puede provenir de un excedente de glúcidos ingeridos y degradados a través de la vía glucolítica hasta piruvato. En el inte- rior de la mitocondria, el piruvato da lugar a acetil-CoA. Otra fuente de acetil-CoA son los excedentes de aminoácidos, cuyos esqueletos carbonados dan lugar a acetil-CoA o a pi- ruvato, y pueden ser utilizados en la formación de ácidos grasos. La mayor parte del acetil-CoA, independientemente de su origen, se obtiene en la mitocondria, y para participar en la ruta sintética debe transferirse al citoplasma; sin embargo, la membra- na mitocondrial es impermeable y se ha de utilizar un sistema de transporte, que es la molécu- la de citrato, a través de la denominada lanzadera del citrato. Regulación de la síntesis de los ácidos grasos El metabolismo de los ácidos grasos está bajo un fuerte control de tal modo que síntesis y de- gradación respondan a las necesidades del organismo. La síntesis se efectúa a gran escala cuando hay un exceso de glúcidos o proteínas; o bien, cuando las necesidades energéticas ce- lulares están cubiertas y hay un déficit en la ingesta de ácidos grasos. La síntesis y la degradación están reguladas de forma recíproca y antagónica, de manera que las dos rutas no puedan ser activas al mismo tiempo. Los factores que activan la síntesis de- primen la degradación y viceversa. FISIOLOGÍA  GENERAL   Jesús  Merino  Pérez  y  María  José  Noriega  Borge   7   ELONGACIÓN E INSATURACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS El palmitato formado por la acido graso sintetasa es un ácido graso saturado de 16 átomos de carbono, para alargar este ácido graso o para introducir dobles enlaces se requieren otros sis- temas enzimáticos. Los ácidos grasos de cadena más larga se obtienen por medio de reacciones de elongación, ca- talizadas por enzimas situadas en la cara citoplasmática del retículo endoplásmico liso. Cuando las membranas del retículo se fragmentan, forman unas vesículas cerradas denominadas mi- crosomas, donde se produce elongación; y, por último también en las mitocondrias. El proceso que tiene lugar es idéntico al realizado por el complejo ácido graso sintetasa; el donador de los dos átomos de carbono, es la molécula de malonil-CoA y la descarboxilación da la energía para la condensación, pasando a continuación por las correspondientes reacciones de reducción, deshidratación y reducción para dar lugar a un ácido graso más largo. Palmitato + Malonil-CoA → Estearato (C18) + CoA + CO2 La insaturación o formación de dobles enlaces (cis) se realiza a través de un complejo enzimá- tico oxidasa (acil graso-CoA desaturasa), que utiliza O2 y NADH (o NADPH). De forma esque- mática la reacción que tiene lugar es: Estearil-CoA + NADH + H+ + O2 → Oleil-CoA (C18 , cisΔ 9) + NAD+ + 2 H2O Los dos sustratos son oxidados, estearil y NADH, y el aceptor de electrones reducido, es el oxí- geno. Uno de los elementos del complejo enzimático es un citocromo denominado P-450 (de- nominado así por la absorción de luz que presenta a 450 nm) que es capaz de utilizar directa- mente el oxígeno como sustrato de la óxido-reducción. Los mamíferos carecen de enzimas para introducir dobles enlaces más allá del carbono 9, y por lo tanto, ácidos grasos insaturados como el linoleato (C18:2 Δ 9,12) o linolenato (C18:3 Δ 9,12,15) son catalogados como ácidos grasos esenciales, y deben ser incorporados en la dieta en alimentos de origen vegetal, ya que son precursores necesarios para la formación de otros productos. FISIOLOGÍA  GENERAL   Jesús  Merino  Pérez  y  María  José  Noriega  Borge   10   Síntesis de esfingolípidos La síntesis de esfingosina, un componente común de los esfingolípidos, se realiza mediante la condensación de palmitoil-CoA (un ácido graso saturado) y serina (un aminoácido), formando una amina de 18 átomos de carbono denominada esfinganina. A través de una descarboxila- ción y dos reducciones posteriores se obtiene la esfingosina. La incorporación de un acil-CoA da lugar a la base estructural de los distintos esfingolípidos, que es la molécula de ceramida. Las esfingomielinas se obtienen por adición de un grupo fosforilo esterificado con colina, proce- dente de la fosfatidil-colina. Si en vez del grupo fosfato y la colina, se produce la incorporación secuencial de monosacáridos, se forman los distintos glucoesfingolípidos. La incorporación de los monosacáridos se realiza a través de intermediarios activados mediante unión a CTP o a UTP, y por la catalización de las glicosiltransferasas que forman enlaces glicosídicos, dando lu- gar a los gangliósidos y los cerebrósidos. SÍNTESIS DE COLESTEROL Y MOLÉCULAS ESTEROIDEAS El colesterol es un componente crítico de las membranas de todas las células eucariotas, y es esencial para el crecimiento y la viabilidad de las células de los organismos superiores. El co- lesterol es un mediador importante en el grado de fluidez de las membranas; además, es el precursor de las hormonas esteroideas y de los ácidos biliares. No es un componente esencial FISIOLOGÍA  GENERAL   Jesús  Merino  Pérez  y  María  José  Noriega  Borge   11   en la dieta de los mamíferos ya que puede ser sintetizado en los hepatocitos, partiendo de pre- cursores sencillos. Síntesis de colesterol Todos los átomos de carbono del colesterol provienen de moléculas de acetil-CoA, sin embar- go, el proceso de síntesis de colesterol no guarda ninguna semejanza con la síntesis de ácidos grasos, aún compartiendo ambos el mismo precursor o unidad básica. La síntesis comienza con la condensación de acetil-CoA y acetacetil-CoA, en una reacción ya estudiada en la forma- ción de los cuerpos cetónicos. Acetacetil-CoA + Acetil-CoA + H2O → 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA Este intermediario puede encontrarse tanto en el citoplasma como en la mitocondria de las cé- lulas hepáticas; el mitocondrial es utilizado en la cetogénesis o formación de cuerpos cetóni- cos, mientras que el citoplasmático se utiliza en la síntesis de colesterol. El siguiente paso consiste en la reducción de este compuesto par dar lugar a un intermediario clave en la síntesis del colesterol: 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA + 2 NADPH + 2 H+ → Mevalonato + 2 NADP+ + 2 CoA FISIOLOGÍA  GENERAL   Jesús  Merino  Pérez  y  María  José  Noriega  Borge   12   La enzima que cataliza esta reacción, la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa, situada en las mem- branas del retículo endoplásmico liso, está sometida a un fuerte control, ya que es inhibida alos- téricamente por derivados del colesterol, y está regulada por modificación covalente a través de diferentes hormonas. El mevalonato se convierte tras varias reacciones de fosforilación con gasto de ATP en 3-isopentenilpirofosfato, un compuesto de 5 átomos de carbono o isopreno activado, que constituye la unidad de síntesis del escualeno, formado por seis unidades. C5 → C10 → C15 → C30 (Escualeno). La etapa final es la ciclación del escualeno, que tiene lugar a través de un intermediario cuya formación requiere la participación de oxígeno molecular y una ciclasa. Regulación de la síntesis de colesterol El colesterol apareció sólo cuando los organismos se hicieron aerobios y está presente en todas las células eucariotas, pero ausente en la mayor parte de las procariotas. Todos los tejidos ani- males en crecimiento necesitan colesterol para la síntesis de membranas y algunos como sus- trato para la síntesis de otros compuestos. El colesterol puede incorporarse con los alimentos ingeridos o bien sintetizarse. El lugar princi- pal de síntesis es el hígado (también en el intestino), pudiendo llegar la síntesis a 800 mg/día. La velocidad de formación depende del colesterol absorbido en la dieta, si la absorción es alta, la síntesis diminuye; y a la inversa, si la absorción es baja, la síntesis se incrementa. Esta re- gulación se realiza a través de la concentración y la actividad de la 3-hidroxi-3metil-glutaril- CoA reductasa. Un nivel elevado de productos esteroideos o mevalonato incrementa la degradación de la enzi- ma y una carga energética baja inhibe la actividad enzimática, determinando que el acetil-CoA sea utilizado preferentemente como sustrato oxidativo.