Anomalie cromosomiche, Appunti di Genetica

Scarica Anomalie cromosomiche e più Appunti in PDF di Genetica solo su Docsity! ANOMALIE CROMOSOMICHE Sono mutazioni che interessano il DNA genomico e possono riguardare:  Perdita o acquisizione di interi corredi cromosomici, di un singolo cromosoma, di più cromosomi diversi o di segmenti cromosomici;  Riarrangiamenti (spostamenti) di materiale genetico con o senza perdita di materiale stesso, traslocazioni cromosomiche. Possono interessare:  Tutte le cellule dell’organismo (anomalie costitutive);  Un piccolo gruppo di cellule o tessuti (anomalie somatiche o acquisite) Possono essere: 1. Di struttura 2. Di numero: ogni assetto cromosomico multiplo dell’assetto comune n è detto euploide. EUPLOIDIA Condizione di una cellula o di un organismo caratterizzati da un numero di cromosomi corrispondente ad un multiplo esatto del corredo aploide (2n 3n 4n ecc.)  Costituzionale, solitamente non è compatibile con lo sviluppo embrionale ed è riscontrabile frequentemente negli aborti spontanei, somatica, è osservata frequentemente in cellule tumorali.  Monoploidia (n) 23, X;  Triploidia (3n) 69, XXX o 69, XXY o 69, XYY 15-20% degli aborti spontanei;  Tetraploidia (autotetraploidia, allotetraploidia) (4n)  Poliploidia (>4n) ANEUPLOIDIA La variazione nel numero di cromosomi.  Monosomia (2n-1) 45, X o 45, XX-21 perdita di un cromosoma;  Trisomia (2n+1) 47, XX+21 acquisizione di un cromosoma soprannumerario. Il 50% degli aborti spontanei dovuti ad una trisomia;  Tetrasomia (2n+2);  Trisomia doppia (2n+1+1);  Nullosomia (2n-2) IMPATTO DELLE MALATTIE GENETICHE NELLE DIVERSE FASCE DI ETÀ 5 o 5 MALATTIE = CROMOSOMICHE ZE MALATTIE Gi MULTIFATTORIALI n 24 MALATTIE 5 MONOGENICHE 3 (MENDELIANE) TUTT 7 NASCITA PUBERTA ETÀ ADULTA [ Tabella 7.1 Frequenza alla nascita delle \ principali anomalie cromosomiche Anomalie di numero Frequenza Trisomia 21 1:660 nati * con età materna >34 anni |1:170nati* con età materna <30 anni |1:1,400 nati * Trisomia 13 1:10.000 nati * Trisomia 18 1:4.000 nati * 47,KXY 1:700 maschi AZ 1:800 maschi 47, 1:1.000 femmine 45X 1:2.500 femmine Anomalie di struttura 1:440 nati vivi Traslocazioni bilanciate 1:500 nati vivi Traslocazioni sbilanciate 1:2.400 nati vivi * Frequenza neonatale corretta per le interruzioni di gravidanza MECCANISMI PATOGENETICI ALLA BASE DELLE ANEUPLOIDIE  Non-disgiunzione (meiotica o mitotica/post-zigotica) - Non-disgiunzione meiotica: mancata separazione di due cromosomi omologhi che vengono così trascinati insieme a un solo polo della cellula durante l’anafase. Questo genererà gameti sbilanciati (gameti con 2 copie dello stesso cromosoma e gameti con nemmeno 1 copia). La fecondazione di un gamete sbilanciato genererà uno zigote che presenta un corredo cromosomico con un cromosoma in più (trisomia) o in meno (monosomia); - Non-disgiunzione mitotica: le trisomie e monosomie che ne derivano restano circoscritte solo alle linee cellulari derivanti dalle prime cellule con contenuto cromosomico sbilanciato (mosaicismo più o meno esteso a seconda di quanto precocemente è avvenuta la non- disgiunzione nella fase dello sviluppo zigotico).  Ritardo all’anafase: è un errore di migrazione di un singolo cromosoma che viene perso, generando due cellule figlie di cui una normale e una monosomica. Tutte le monosomie tranne quella del cromosoma X sono letali. EVENTO DI NON DISGIUNZIONE POST-ZIGOTICO Le trisomie e monosomie che ne derivano restano circoscritte solo alle linee cellulari derivanti dalle prime cellule con contenuto cromosomico sbilanciato (mosaicismo più o meno esteso a seconda di quanto precocemente è avvenuta la non-disgiunzione nella fase dello sviluppo zigotico). ANEUPLOIDIE A LIVELLO DEGLI AUTOSOMI  TRISOMIA 21: SINDROME DI DOWN (47, XX, +21)  TRISOMIA 18: SINDROME DI EDWARDS (47, XX, +18)  TRISOMIA 13: SINDROME DI PATAU (47, XX, +13) SINDROME DI DOWN E’ l’unica trisomia autosomica che consente di arrivare all’età adulta. Cariotipo 47, XX, +21 o 47, XY, +21 (92%) Il genotipo è variabile:  La trisomia libera riguarda circa il 75% dei casi;  Nel 15-20% dei casi, la trisomia 13 si associa alla traslocazione Robertsoniana nella quale il cromosoma soprannumerario 13 è attaccato a un altro cromosoma acrocentrico (cromosoma 13, 14, 15, 21 o 22);  In circa il 5-10% dei casi la trisomia 13 si presenta a mosaico ed il quadro clinico può variare da fenotipo lieve a quello della trisomia 13 classica, in rapporto al numero delle cellule trisomiche presenti nei tessuti. ANEUPLOIDIE A LIVELLO DEI CROMOSOMI SESSUALI Più comuni delle aneuploidie autosomiche. La monosomia del cromosoma X compatibile è con la vita. (La monosomia autosomica invece è letale La monosomia del cromosoma Y è letale  SINDROME DI TURNER: 45, X  SINDROME DELLA TRIPLA X: 47, XXX  SINDROME DI KLINEFELTER: 47, XXY  SINDROME DI JACOBS: 47, XYY L’età materna è il principale fattore di rischio per trisomia. Es. trisomia 21: a 20 anni il rischio è 0.05%; a 35 anni il rischio è 0.9%; a 45 anni il rischio è del 3%. SINDROME DI TURNER Cariotipo 45, X (50%)  Frequenza 1/5.000-10.000 nati. Il 95-99% degli embrioni 45, X muore prima della nascita. I segni e i sintomi più comuni:  Collo corto;  Attaccatura delle orecchie bassa;  Bassa attaccatura dei capelli nella parte posteriore del collo;  Bassa statura  Mani e piedi gonfi (linfedema)  In genere le donne con la sindrome non hanno il ciclo mestruale, non sviluppano il seno e non sono in grado di avere figli;  Frequentemente si verificano difetti cardiaci anche severi;  La maggior parte delle persone affette dalla condizione hanno un quoziente di intelligenza normale. Cause principali della sindrome di Turner Il genotipo è variabile:  50% cariotipo 45, X  monosomia pura. La variante 45, X può derivare sia dalla perdita durante la gametogenesi (non-disgiunzione meiotica, ritardo all’anafase paterna), sia da un errore mitotico. Il 95-99% degli embrioni 45, X muore prima della nascita. Si ritiene che gli zigoti che riescono a sopravvivere siano quelli con mosaicismo 45, X/46, XX o 45, X/47, XXX fenotipi variabili;  50% Anomalia strutturale di un cromosoma X (cromosoma X con delezione parziale del braccio corto 46, X, del (Xp) o lungo 46, X, del (Xq), cromosoma ad anello. SINDROME DI KLINEFELTER Cariotipo 47, XXY (80%)  Incidenza alla nascita 1/1000;  Maschi con ridotto sviluppo sessuale (ipogonadismo) e scarsa/assente fertilità;  Nel 40% dei casi è presente ginecomastia;  Terapia ormonale con testosterone in adolescenza per migliorare le caratteristiche sessuali secondarie;  In un certo numero di individui affetti vi è QI ridotto. Cause principali della sindrome di Klinefelter  Il cromosoma X sovrannumerato è generalmente dovuto ad una non-disgiunzione meiotica della gametogenesi femminile o maschile o da non-disgiunzione postzigotica;  Maschi con sindrome di Klinefelter mostrano un corpo di Barr, altrimenti assente nei maschi;  La non disgiunzione materna è presente nel 65% dei casi, la paterna in circa il 35%, errori mitotici post-zigotici nel 5% circa dei casi;  Circa l'80% dei soggetti con Klinefelter possiede un cariotipo 47, XXY. Nel rimanente 20% si riscontrano mosaici 47, XXY/46, XY. SINDROME DI JACOBS Cariotipo 47, XYY  Incidenza di 1/1000 nati, si stima che solo il 15-20% dei bambini con 47, XYY ricevono una diagnosi;  Altezza superiore alla norma;  Lieve ritardo nello sviluppo psicomotorio;  Difficoltà di apprendimento;  Fertilità ridotta in rarissimi casi disturbi della personalità. SINDROME DELLA TRIPLA X Cariotipo 47, XXX  I geni del segmento duplicato possono trovarsi in ordine inverso rispetto all'originale (in questo caso con disposizione ABBA) in quella che viene chiamata duplicazione tandem inversa;  I geni del segmento duplicato possono trovarsi disposti in tandem ad una delle estremità del cromosoma; si parla in questo caso di duplicazione tandem terminale.  Conseguenze duplicazioni:  Possono portare a fenotipo patologico;  Uno dei meccanismi con cui si sono evoluti gli animali (es. catene della globina). SINDROME DI CRI-DU-CHAT Delezione del braccio corto del cromosoma 5  Frequenza 1:100.000;  Ritardo mentale;  Dismorfismi facciali;  Anomalie delle strutture laringee (pianto simile a miagolio del gatto + voce stridula) SINDROMI DA DUPLICAZIONE E DELEZIONE  Ritardo mentale;  Malformazioni cranio-facciali;  Coinvolgimento multisistemico variabile da lieve a severo (cutaneo, scheletrico, articolare cardiovascolare , uroginecologico, gastrointestinale neurologico etc.). SINDROME DI TURNER 50% dei casi: anomalia strutturale di un cromosoma X (cromosoma X con delezione parziale del braccio corto 46, X, del (Xp11). INVERSIONI Le inversioni sono mutazioni cromosomiche che modificano l’ordine dei geni sul cromosoma. Tale mutazione consiste nella rottura del DNA in due punti, il frammento così ottenuto viene reincorporato, grazie alla riparazione di enzimi specifici (come la DNA ligasi), nel cromosoma, ma viene invertito di orientamento. Effetto di posizione: pur non essendo cambiamenti quantitativi, il fatto che alcuni geni possano cambiare di posizione può portare a variazioni nel fenotipo. Inversione in meiosi: Mettendo il caso di un’inversione in stato di eterozigosi, ovvero nel caso in cui uno solo dei cromosomi omologhi abbia subito tale mutazione, le sequenze omologhe tendono ad appaiarsi per procedere al crossing-over; anche la regione invertita tende ad allinearsi a quella normale sull'altro cromosoma, dovendo così fare un'ansa. Ora si hanno tre possibili scenari: 1. Se il crossing-over avviene in regioni che non comprendono l'ansa, oppure non avviene del tutto, avremo metà delle cellule aploidi “affette” da inversione e metà normali. Il che non produrrà alcun effetto sulla salute di un eventuale nuovo individuo; 2. Se l'inversione è paracentrica e il crossing-over avviene proprio all'interno di quest'ansa, risulteranno due cromosomi, uno senza centromero (acentrico) e uno con due centromeri (dicentrico). Questa anomalia cromosomica è di una tale gravità che i gameti che la portano non sopravvivono, o al più non sopravvive lo zigote appena fecondato. Ciò significa che non vi è rischio di malattie congenite per gli eventuali figli nati che, evidentemente, portano il cromosoma omologo non invertito; 3. Se l'inversione è pericentrica, cioè comprendente il centromero, e il crossing over avviene nella regione ad ansa, si avranno due cromosomi con delezioni e duplicazioni di geni opposte. A seconda dei geni coinvolti, gli embrioni potranno morire precocemente oppure arrivare alla nascita ma presentando malattie genetiche congenite più o meno gravi. affetti dalla sindrome di Down, mentre quelli portatori di traslocazione 13;14 hanno un rischio elevato di generare figli affetti da Sindrome di Patau.  L’individuo portatore risulta avere 45 cromosomi e non ha alcuna anomalia fenotipica, in quanto i bracci corti dei cromosomi acrocentrici contengono solo geni ripetuti per l’rRNA, presenti anche su altri cromosomi acrocentrici;  Rischio riproduttivo. Produce 6 tipi di gameti: - 3 daranno zigoti non vitali; - 1 un individuo con Sindrome di Down; - 1 portatore di traslocazione; - 1 normale. + Trisomia secondaria, non originata da un evento di non-disgiunzione, ma dovuta a una situazione preesistente in un genitore. TRASLOCAZIONE RECIPROCA Una traslocazione reciproca consiste nello scambio reciproco di segmenti cromosomici tra due cromosomi non omologhi. Questo tipo di traslocazioni avvengono con una frequenza di circa 1 su 600 nati. La segregazione può essere di 3 tipi, a seconda della segregazione dei centromeri:  Segregazione alternata: in cui i centromeri migrano allo stesso polo (N1 e N2; T1 e T2). Una cellula figlia riceve due cromosomi normali e l’altra due cromosomi traslocati. I 4 gameti prodotti dopo la II divisione meiotica, 2 normali e 2 con traslocazione reciproca bilanciata, sono in genere vitali  Segregazione adiacente 1: in cui i centromeri adiacente di cromosomi non omologhi migrano allo stesso polo (N1 e T2; N2 e T1). In questo caso una cellula figlia riceve un cromosoma normale e uno traslocato. I 4 gameti prodotti sono tutti sbilanciati, con delezioni e duplicazioni generalmente non vitali  Segregazione adiacente 2: in cui i centromeri adiacenti di cromosomi omologhi migrano allo stesso polo (N1 e T1; N2 e T2). In questa situazione la cellula figlia riceve entrambe le copie del centromero dello stesso cromosoma omologo (normale e traslocato) ed i gameti sono tutti sbilanciati, con delezioni e duplicazioni di regioni cromosomiche e non sono mai vitali. CROMOSOMI AD ANELLO Il ring 18 si forma quando si perdono sia la punta del ramo lungo (q) che quella del ramo corto (p) di una copia del cromosoma 18, e le nuove estremità si riuniscono a formare un anello. Dato che la struttura ad anello comporta la perdita sia della parte lunga del cromosoma 18 (18q-) che di quella corta (18p-), le persone affette da ring 18 possono presentare sintomi sia della 18p- che della 18q-. Il cromosoma 18 ad anello comporta severi problemi di sviluppo, ritardo mentale e coinvolgimento multisistemico di grado variabile.