antipsicotici farmaci e effetti collaterali, Appunti di Farmacologia

Scarica antipsicotici farmaci e effetti collaterali e più Appunti in PDF di Farmacologia solo su Docsity! FARMACI ANTIPSICOTICI La dopamina controlla il movimento, il sonno, la memoria, la prolattina. È prodotta dai neuroni che stanno nella sostanza nera e nell’area segmentale del mesencefalo. Dall’area segmentale del mesencefalo partono i prolungamenti e vanno nella regione prefrontale e nell’amigdala e ippocampo. Nel snc controlla il movimento, la memoria, l’attenzione, il sonno, la vasodilatazione e la motilità gastrointestinale. la capacità motoria dipende dalla dopamina nella sostanza nera. Se quella che viene rilasciata è minore del normale nella via nigrostriatale i movimenti sono lenti. Se è maggiore i movimenti sono anormali e ti vengono i tic. Se la dopamina nella corteccia è minore ho i problemi alla memoria. Per spiegare la schizofrenia si usa l’ipotesi dopaminergica: i sintomi positivi della schizofrenia sono dovuti a un aumento del sistema dopaminergico lungo la via mesolimbica. La via mesolimbica è dal mesencefalo al sistema limbico. I farmaci antidopaminergici funzionano bene come antipsicotici, le amfetamine aumentano il rilascio di neurotrasmettitori dalle vescicole peggiorano i sintomi della schizofrenia. La levo dopa che è precursore della dopamina aumenta la sintomatologia nei pazienti schizofrenici. La dopamina è un neurotrasmettitore che deriva dalla tirosina, è importante in 3 vie di trasmissione: via nigrostriatale (va dalla substanzia nigra al corpo striato) è coinvolta nel morbo di Parkinson (si ha degenerazione dei neuroni dopaminergici lungo la via nigrostriatale); via tuberoipofisaria (serve x controllare il rilascio di prolattina, la dopamina inibisce il rilascio di prolattina); via mesolimbica e mesocorticale (controlla il comportamento e le emozioni. Se aumenta la dopamina nella via mesolimbica provoca la schizofrenia che è disturbo comportamento e emozioni. Se abbiamo una riduzione della dopamina nella via nigrostriatale provoca il morbo di parkinson.) PSICOSI: perdita del contatto con la realtà CLASSIFICAZIONE: schizofrenia, disturbi deliranti, disturbi psicotici acuti, disturbi schizoaffettivi, disturbo affettivo bipolare. SCHIZOFRENIA: è una sindrome psichiatrica che colpisce circa l’1% della popolazione (soprattutto maschile); si manifesta nell’adolescenza e può continuare per tutta la vita dell’individuo come malattia cronica invalidante o con manifestazioni acute di recrudescenza. SINTOMI POSITIVI: allucinazioni, deliri, comportamento bizzarro, disturbi formali del pensiero. Perché si ha iperattività dei recettori D2 nella regione mesolimbica e nelle regioni subcorticali. Dovuti ad aumento di attività dopaminergica a livello mesolimbico. SINTOMI NEGATIVI: avvengono per una alterazione della trasmissione dopaminergica nell’area corticale. Sono dovuti a una alterazione dell’attività dei recettori D3 e D4. appiattimento affettivo, alogia, assenza di volizione e apatia, anedonia, asocialità, compromissione attenzione. Ipotono dopaminergico corticale. Ci possono essere: Anomalie neurobiologiche nelle regioni corticale, talamica e ippocampale, Componente genetica (geni della trasmissione glutammatergica e monoaminergica, sviluppo e plasticità sinaptica), Influenze ambientali in soggetti predisposti geneticamente (infezioni virali materne, consumo di stupefacenti). Evidenze: Antidopaminergici sono antipsicotici, le amfetamine provocano un peggioramento dei sintomi schizofrenici RECETTORI D1-like (D1 e D5): accoppiati a proteine Gs stimolatorie D2-like (D2, D3, D4): accoppiati a proteine Gi inibitorie Sono accoppiati alla via di cAMP. Sono distribuiti nel corpo striato, nella corteccia, nell’ippocampo, nel mesencefalo e nell’ipofisi. controllano umore, emozione, controllo motorio e endocrino. Queste funzione della dopamina sono mediate dall’azione dei recettori di tipo d1 e d2. I recettori D1 e D2 sono coinvolti nella modulazione dei sistemi psicomotori (striato). Nella schizofrenia, l’attivazione di tali recettori nel sistema limbico (D2) determina allucinazioni, delusione, paranoia (sintomi positivi). Recettori D3 e D4: Sono localizzati in aree (corteccia prefrontale) coinvolte nell’origine dei sintomi negativi della schizofrenia (Ipotesi di Sokoloff) EZIOPATOGENESI: Ipotesi interazione glutammato-dopamina: (ridotta trasmissione del glutammato nella regione limbica che abbia come conseguenza alterazione della trasmissione dopaminergica a livello limbico e corticale). Si ritiene che la schizofrenia coinvolga anomalie congiunte della trasmissione del glutammato e della dopamina nella regione limbica e nella corteccia prefrontale, aree deputate alla percezione, cognitività, memoria emotiva e comportamento. La visione attuale è che ci sia una ridotta attività glutamatergica mediata dal recettore NMDA che porta ad una disfunzione dell’attività dopaminergica a livello limbico e corticale. Disfunzione di altri sistemi neurotrasmettitoriali:  a livello del sistema serotoninergico: La serotonina (mediante interazione con i recettori 5-HT1, 5-HT2 e 5-HT3) modula il firing dei neuroni dopaminergici a livello striatale e mesolimbico. Alcuni farmaci agiscono sul sistema serotoninergico e hanno effetti sulle psicosi  Sistema noradrenergico e GABAergico  Cotrasmettitori e neuropepitidi (la colecistochinina è localizzata nei neuroni dopaminergici del sistema mesolimbico)  Psicosi organiche  Psicosi associate a invecchiamento  Sindrome di tourette, huntington  Neuroleptoanalgesia  Emesi, nausea, disturbi motilità  Autismo Amisulpride (Deniban, Solian, Sulamid) Clozapina (Clozapina Chiesi, Clozapina Hexal, Leponex) Quetiapina (Seroquel) Quelli non convenzionali o atpici hanno come effetto collaterale principale l’aumento di peso. Es clozapina o olanzapina. La clozapina può portare anche a granulocitosi. Altro è sindrome maligna da neurolettici che se si verifica comporta la sospensione della terapia. Iperprolattinemia si manifesta di + con quelli convenzionali. I sintomi extrapiramidali anche tipico di quelli convenzionali. Sono somministrati x via orale o intramuscolare. Si comincia con dose acuta e poi si ha terapia di mantenimento che può durare tutta la vita per evitare le recidive. Ci sono delle interazioni che riguardano il metabolismo e ci sono dei polimorfismi nei geni che vanno a metabolizzare alcune isoforme di citocromo che vanno a metabolizzare gli antipsicotici. La presenza di questi polimorfismi può spiegare la resistenza alla terapia che si verifica dopo un certo tempo. Alloperidolo è ancora usato x curare deliri e allucinazioni. Tra i farmaci nuovi come disperidone atipici FARMACI ANTIMANIACALI E STABILIZZANTI DELL’UMORE La mania è caratterizzata da un aumento dell’umore che si manifesta in maniera isolata (mania unipolare) o più comunemente intervallata con episodi di depressione (disturbo bipolare o sindrome maniaco-depressiva). La mania lieve è detta ipomania. Quando gli sbalzi d’umore: ciclotimia. La mania si manifesta gradualmente o improvvisamente con una gravità che varia dall’euforia lieve, all’aumento di attivazione e socialità, fino a idee grandiose e comportamenti imbarazzanti. La mania e il disturbo bipolare hanno una forte componente genetica che causa un’alterata espressione di proteine critiche per la funzione neuronale. Una riduzione del BDNF con alterazione della via di trasduzione del segnale da questo regolate, può essere alla base del disturbo bipolare. Nel disturbo bipolare esiste una aumentata attività dei neurotrasmettitori monoaminici (serotonina e dopamina) e ridotta trasmissione colinergica e GABAergica. I cambiamenti nella regolazione dei neurotrasmettitori causano una disorganizzazione funzionale dei neuroni della corteccia prefrontale, della corteccia visiva associativa e dei circuiti limbici FARMACI STABILIZZANTI UMORE: x mania e x mania lieve. Carbonato di litio, farmaci antipilettici tra cui carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentina e hanno meno effetti collaterali. Alcuni antipsicotici atipici come olanzapina, risperidone, aripiprazolo. LITIO E’ un catione monovalente appartenente al gruppo dei metalli alcalini viene utilizzato in terapia sotto forma di litio carbonato L’esatto meccanismo d’azione del Li+ come stabilizzante dell’umore rimane attualmente sconosciuto, sebbene siano state caratterizzate numerose azioni a livello cellulare. Si hanno effetti elettrofisiologici (catione che passa attraverso le membrane), effetti sulla trasduzione del segnale, effetti neuroprotettivi. L’insieme delle azioni ha l’effetto antimaniacale. C’è sistema di neurotrasmissione alterata ma questo è associato all’attività di fattori neurotrofici. I farmaci funzionano x agire su target specifici che possono essere i recettori e i trasportatori e per gli effetti neuroprotettivi. Tra gli effetti elettrofisiologici abbiamo: Pur essendo in grado di sostituire il Na+ nel sostenere il singolo potenziale d’azione in una cellula nervoso. Il litio entra le depolarizza ma il Li+ non è un substrato ideale per la pompa Na+/K+- ATPasi. Il Li+ tende ad accumularsi nella cellula molto più del Na+. Parziale perdita di K+ intracellulare e depolarizzazione della cellula. Effetti trasduzione del segnale: modula via degli inositoli, agisce sul rilascio di alcuni neurotrasmettitori, minore noradrenalina e dopamina e maggiore serotonina;modula attività di alcune proteine G, Diminuzione della funzionalità di protein chinasi Tra gli effetti neuroprotettivi abbiamo la riduzione dell’apoptosi: si manifesta come aumento della crescita cellulare quindi riduzione di apoptosi e aumenta l’attività del gene BCL2. È un gene che poi porta a un aumento di vitalità cellulare. Effetto neurotrofico e neuroprotettivo; Inibizione della glicogeno sintasi chinasi 3b (GSK-3b) che regola l’attivazione di fattori di trascrizione proapoptotici. Inibisce vie di morte cellulare. USI: Per la maggior parte dei pazienti che soffrono di disturbo bipolare, il trattamento con sali di litio rappresenta la scelta d’elezione. Finestra terapeutica stretta e lunga durata d’azione. Cioè l’indice terapeutico è basso. La dose efficace è 1 mEq/L la tossica è >di 1.5. l’emivita è lunga e si elimina x via renale. Monitorare concentrazione plasmatica perché si accumula in vari tessuti. EFFETTI COLLATERALI dovuti a perdita di Sali e h20  Disturbi di natura neurologica: Debolezza muscolare, atassia, tremore, confusione, scarsa concentrazione  Aumento transitorio di escrezione di idrossicorticosteroidi, sodio, potassio e h20 e provoca aritmie e ipotensione.  Renali come sensibilità ridotta del tubulo distale all’ormone antidiuretico e si ha poliuria e polidipsia.  Disturbi gastrointestinali come nausea, diarrea e dispepsia.  Interferenza con la iodurazione della tirosina a lungo termine come Compromissione della funzione tiroidea FARMACI ANTIEPILETTICI Gli anticonvulsivanti: Facilitano la trasmissione GABAergica, inibiscono la trasmissione Glutamatergica, Attivano geni anti-apoptotici neuroprotettivi, Stimolano la neurogenesi ippocampale. Gli ultimi due sono importanti per stabilizzare l’umore. L’epilessia è dovuta a una alterazione dell’eccitabilità neuronale cioè a un disequilibrio tra eccitazione e inibizione neuronale. Se l’inibizione si riduce si ha questa esagerata attività elettrica. Le vie eccitatorie sono: la via glutammatergica, le vie inibitorie quella gabaergica. O potenziamo la via gabaergica o inibiamo quella glutammatergica. Si può agire con farmaci agonisti del gaba come il fenobarbital, è un barbiturico, potenzia la trasmissione gabaergica. Altri sono gli inibitori della gaba transaminasi che degrada il gaba o la tiagabina che agisce sul trasportatore e aumenta il GABA. Si può agire sul recettore GABA B che è un canale x il cloro. Altra strategia: per ridurre vie eccitatorie blocchiamo i recettori del glutammato e ci sono es topiramato che blocca quel recettore. O blocchiamo i canali del sodio presinaptico, questo blocco riduce la dep della membrana presinaptica e quindi il rilascio del glutammato. Posso aumentare l’attività dei canali del k o blocco i canali del calcio. L’acido valproico è un bloccante dei canali al sodio e calcio T. è un inibitore della GABA transaminasi (diminuisce la degradazione del GABA) La carbamazepina è un bloccante dei canali al sodio. Clopiramato blocca recettore glutammato e sodio. La retigabina è l’unico in grado di attivare una isoforma dei canali del k mo è stato ritirato dal commercio. GABAPENTINA aumenta la sintesi e il rilascio di GABA, è un bloccante dei canali al sodio e al calcio voltaggio dipendenti. Inibisce anche il rilascio di glutammato. Ha effetto neuroprotettivo. Se andiamo a ridurre l’attività dei recettori del glutammato questi sono recettori permeabili al calcio se aumenta il calcio abbestia provoca morte cellulare. Se li andiamo a bloccare non succede. Effetto di stabilizzanti dell’umore è legato anche a meccanismi complessi a lungo termine a livello cellulare: •Modulazione dei meccanismi di trasduzione