approfondimento corticosteroidi, Schemi e mappe concettuali di Fisiologia

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ASPETTI NEUROENDOCRINI DELL’ASSE DELLO STRESS I - ORMONI SURRENALICI Localizzazione anatomica del surrene nell'uomo Arterte frenichi Arterle surrenal iaI ta Auterie surranali siperlon di destra sshisra = Superon di sin Plano di sezione {Parte b) Ghiandola surrenale Tronco callaco sinistra Ghlandola sUTEnae = Artena sumenae — e 3 | se — media destra f smi i ] "gf: La Interiori di sinistra Vena sUmenale Vena rende destra Vena cava Inferiore Aorta addominale STRUTTURA DEGLI STEROIDI SURRENALICI con c=0 c=o ET Sì FA la a de A Tod di ) { o se o o J Dehydroepiandrosterone Pregnenolone Deoxycorticosterone 17-OH-Progesterone Progesterone 5-Androsten-3B-ol-]7-one 5-Pregnen-3f-01-20-one 4-Pregnen-21-01-3,20-dione 4-Pregnen-1Ta-0l-3,20,dione 4-Pregnen-3,20-dione con GC MC quon Cortisone Androstenedione 4-Androsten-3,17-dione 4-Pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione Cortisol 4-Pregnen-118,170.21-triol-3,20-dione TI In Aldosterone 4-Pregnen-11,21-diol-3,18,20-trione Glucocorticoid receptor {RA tadENST» GromrNA INN [cr ameNA [9 È RECETTORI PER GLUCOCORTICOIDI IL GENE E’ UNICO MA I RECETTORI PER I GC PRODOTTI SONO DI DUE TIPI a E f. Il GR f FUNZIONA COME INIBITORE GR aprotein N GR BProtcin ì NEGATIVO DI GRa GR a elicits GR L functions i Î i di as a dominant negative specific biological responses jibilitor oFGE ce recepici Mi I ‘ticoid t ni RECETTORI PER MINERALCORTICOIDI SE a MR mRNA I în] 3 MR mRNA 1] x a Su e IL GENE PER IL RECETTORE PERI MC E’ UNICO, MA VENGONO PRODOTTI DUE TIPI DI MESSAGGERO, LA PROTEINA PRODOTTA E’ UNICA. RECETTORI E SNC * MReGRsono presenti non solo nei tessuti perifericima anche nel SNC * | recettori sono presenti non solo a livello ipotalamico (PVN), ma anche in molte altre regioni * Gli enzimi per inattivare MC e GC sono presenti nel SNC Modulazione dell’azione dei GC trends in Endocrinology and Met Figure 1. Alternative mechanisms for the modulation of slucocorticoid action. The four princi- pal mechanisms are: (1) metabolism of the lisand; (2) export of the lisand out of the target cell; {3} receptor modification; and (4) protein-receptor interaction. Abbreviations: ABC, ATP-binding cassette protein; IP, interacting protein; R, receptor. AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA €) Cortisol NUCLEUS Gytoriass Inflammatory response (INFa, IL-1p, IL-6, IL-8, MCSF) CELL MEMBRANE Il legame del cortisolo con il suo recettore libera Heat Shock Protein che sono legate al recettore. Nel nucleo GR può legarsi al fattore NFKB che è un induttore dell’infiammazione. Inoltre GR induce la formazione di una proteina inibitrice di NFKB (IKB) che lega il fattore e blocca l'infiammazione. Infine sul DNA compete per stessi siti di NFKB e quindi ne blocca l’azione SVILUPPO E RECETTORE DEI GLUCOCORTICOIDI (GR) : Foe Io A- Nucleo Paraventricolare Brain/CNS: Depression res Effetti dei glucocorticoidi Eye: Glaucoma Endocrine system: Y LH, FSH release Y TSH release Y GH secretion GI tract: Peptic ulcerations Carbohydrate/lipid metabolism: ? hepatic glycogen deposition ? peripheral insulin resistance ® gluconeogenesis 1 free fatty acid production Overall diabetogenic effect Adipose tissue distribution: Promotes visceral obesity Cardiovascular/Renal: Salt and water retention Hypertension Skin/muscle/connective tissue: Protein catabolism/collagen breakdown Skin thinning Muscular atrophy Bone and calcium metabolism: Y bone formation + bone mass and osteoporosis Growth and Development: Y linear growth Immune system: Anti-inflammatory action Immunosuppression Attivazione del GR e modulazione del SNC Regulation of eStress response ®Brain aging *Dentate gyrus formation eNeurotrophin expression eSerotonergic system eGABA eNoradrenergic signal transmission *Dopamine *EAA-mediated transmission eLTP eLTD *Neuropeptides *Calcium binding proteins *IEG's *GFAP *Cytokines EFFETTI DEI GLUCOCORTICOIDI * | glucocorticoidi sono potenti stimolatori della neurogenesi e della plasticità sinaptica anche nell'adulto * Possono anche regolare attività come l’apoptosi (morte cellulare programmata) * Possono quindi indurre profondi cambiamenti nelle regioni bersaglio (soprattutto l'ippocampo) EFFETTI ASSOCIATI ALLO STRESS Livelli moderati di stress determinano alterazioni di breve durata degli stati emozionali e motivazionali che possono influenzare apprendimento e memoria Con l'incremento dello stress si osservano cambiamenti temporanei, ma anche permanenti nell’ippocampo come plasticità sinaptica e altri cambiamenti morfologici. Questi potrebbero determinare alterazioni delle capacità di apprendimento Corticosterone or cortisol Stress Adrenal cortex Behavioural activation ACTH + NA Tachycardia, hypertension | {Vascular resistance Adrenal ; ; Adrenaline » medulla Gastric stasis release trends in Pharmacological Sciences Fig. 1. Schematic diagram depicting the classic hormonal and direct neurotransmitter-like functions of corticotropin-releasing factor (CRF) in the CNS and the resulting cascade of endocrine, physiological and functional activation. Stimulation of brain CRF pathways by stressor exposure energizes three distinct efferent systems. These include: the hypophysiotropic pituitary-adrenocortical axis to release adrenocorticotropie hormone (ACTH) and glucocorticoids; sympathomimetic and parasympatholytic effects on peripheral organs mediated by end-target neurotransmitters noradrenaline (NA) and acetyIcholine (ACh); and behavioural activation characterized by increased emotional response and arousal. ASPETTI NEUROENDOCRINI DELL’ASSE DELLO STRESS Il - POTALAMO-IPOFISI RELAZIONI CRF-ACTH-CORTISOLO 8 Plasma ACTH (ng/L) m 5 Zz oo È 2 —________!“l 0 1 Time (h) 600 500 400 300 200 Serum cortisol (nmoYL)@ Risposta di ACTH e cortisolo dopo iniezione di CRF (dati da sei pazienti) HPA * L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) viene attivato da stimoli stressori * Questa attivazione avviene attraverso una serie di circuiti cerebrali specializzati che coinvolgono l'amigdala ed il sistema limbico ;tress involving higher-order. nsory processi TRENDS in Neurosciences CIRCUITI ATTIVATI DALLO STRESS