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Scarica appunti appunti appunti appunti appunti appunti e più Dispense in PDF di Filosofia solo su Docsity! Green Chemistry nella Sintesi Organica Prof. Francesco Leonetti 30 Giugno 2017 26-30 Giugno 2017 - Aula 6 - Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco Corso di In/Formazione «Studiare e Lavorare in Sicurezza nei Laboratori biologici, chimici e farmaceutici» (S.A. 27/10/2016) Cos’è la “Green Chemistry”? La “green chemistry” si basa essenzialmente sullo studio e sul disegno di prodotti e processi che siano ecosostenibili e poco tossici per l’uomo e per l’ambiente. 2 Le regole della green chemistry attraverso le lenti della chimica organica • Prevenire/minimizzare I materiali di scarto • Usare sostanze poco tossiche • Usare materiali da fonti rinnovabili • Atom economy – Favorire l’uso dei catalizzatori – Evitare l’uso dei guppi proteggenti • Minimizzare – L’uso di solventi – Le purificazioni • Incrementare l’efficienza energetica – Temperatura ambiente – Pressione atmosferica 5 Impatto delle sostanze organiche E’ più inquinante un’attività di raffinazione del petrolio oppure l’attività di un’industria farmaceutica? Un’industria farmaceutica ha un impatto sull’ambiente fino a 100 volte più di una raffineria. ▪ Nella raffinazione del petrolio vengono separate diverse frazioni, in funzione della loro temperatura di ebollizione ed ognuna di essere trova un’applicazione pratica. Le frazioni più pesanti (che non evaporano) costituiscono il bitume, gli oli combustibili sono impiegati come carburanti nelle navi, gasolio, cherosene per gli aerei, benzina e, infine, GPL. Gli scarti sono molto pochi in rapporto alla quantità di prodotti utili che si ottengono. ▪ L’attività di un’industria farmaceutica potrebbe essere paragonata a quella di uno scultore del marmo. Per esempio, da un blocco di 1000 kg si realizza una statua di 10 kg appena. I restanti 999 kg di marmo sono scarti che, in quanto tali, devono essere gestiti nel modo più opportuno. Nel caso dell’industria farmaceutica gli scarti sono rappresentati da solventi, materiali inerti per le purificazioni e sottoprodotti talvolta pericolosi per l’ambiente e/o la salute umana. 6 Impatto delle sostanze organiche Fattore E: è un indicatore che permette di valutare, nell’ambito di un processo chimico, la quantità di scarti che si producono in rapporto alla quantità del prodotto desiderato. Scarti totali (Kg) rapporto in peso (Kg/Kg) tra quantità di sottoprodotti ottenuti in una sintesi rispetto ad Prodotto (Kg) 1 Kg di prodotto desiderato Fattore E = * Dipende da cosa si definisce per scarto: * Se è usato solo nel processo; * Se comprende anche composti necessari per l'abbattimento/trattamento. * E' molto utile per l'industria Ramo Industriale Tonnellate Fattore E ° Raffinerie petrolifere 10° - 108 <0.1 Prodotti chimici grezzi 104 - 10° 1-5 * Il fattore E è spesso suddiviso in sottocategorie Prodotti chimica fini | 107-104 5-50 Farmaci 10 - 103 25 - 100+ * Scarti organici; * Scarti acquosi. * Più il numero è piccolo più ci si avvicina all’obiettivo di scarto zero. Sintesi del sildenafil: Approccio Chimico-Farmaceutico ottimizzato N N HO O PrO2N SOCl2 acetone/NH3(aq)  78% N N H2N O PrO2N SnCl2 EtOH,  94% N N H2N O PrH2N OEt CO2H (COCl)2 CH2Cl2 distillation 89% OEt COCl Et3N, DMAP (cat) CH2Cl2, rt chromatography 40% OEt O N H N N Pr H2NOCNaOH, EtOH, H2O2, CH2Cl2; methanol extraction, chromatography 72% OEt N HN N N Pr O 1. ClSO3H, H2O quench, CH2Cl2 MeOH extraction 2. N-methylpiperazine, EtOH OEt O2S N HN N N Pr O N N SOCl2 (stoichiometric) toluene 50 °C 92% H2, Pd/C, EtOAc 100% SOCl2, DMF(cat) EtOAc 100% pyr, EtOAc 84% KOtBu, t-BuOH,  100% ClSO3H, H2O quench, CH2Cl2 extraction; then, N-methylpiperazine, toluene 71% **35.9% overall yield 10 Sintesi del sildenafil: processo commerciale N N HO O PrO2N SOCl2, DMF (cat) toluene/NH3(aq)  92% N N H2N O PrO2N H2, Pd/C EtOAc 100% N N H2N O PrH2N OEt CO2H OEt O N H N N Pr H2NOC 1. ClSO3H, SOCl2 2. N-methylpiperazine, H2O, rt OEt CO2H O2S N N CDI EtOAc 90% O2S N N KOtBu t-BuOH,  92% OEt O2S N HN N N Pr O N N ** resa totale 75% E-factor= 6 4 L/kg scarto organico 2 L/kg sali 11 Usare reagenti poco tossici • dimetilcarbonato – Vantaggi • DMC non è tossico • Non si formano prodotti di scarto • Non si usano solventi O OMe + O OO K2CO3 O OMe + MeOH + CO2 >160 °C O OMe + O OO K2CO3 O OMe + MeOH 90 °C OMeO 12 Atom economy • “Efficient synthetic methods required to assemble complex molecular arrays include reactions that are both selective (chemo-, regio-, diastereo-, and enantio-) and economical in atom count (maximum number of atoms of reactants appearing in the products). Methods that involve simply combining two or more building blocks with any other reactant needed only catalytically constitute the highest degree of atom economy…” B. M. Trost, Science 1991, 254, 1471. 15 Minimizzare l’uso dei solventi O Cl Cl TiCl4/MeNH2 toluene/hexanes/ THF NMe Cl Cl H2, Pd/C THF NHMe Cl Cl (D)-mandelic acid EtOH NHMe Cl Cl 6:1 cis/trans +TiO2 +MeNH3Cl O Cl Cl MeNH2 EtOH NMe Cl Cl H2, Pd/CaCO3 EtOH NHMe Cl Cl (D)-mandelic acid EtOH NHMe Cl Cl >20:1 cis/trans +H2O 16 Favorire l’uso di solventi “Green” • Solventi da evitare – Solventi clorurati – DMF/DMSO • Caratteristiche da tenere in considerazione – Biodegradabili – Relativamente non tossici; toluene invece del benzene – Poco pericolosi (infiammabili/corrosivi) • Solventi consigliati – Alcoli a basso peso molecolare – Esteri – Eteri 17 Solventi non-tradizionali: Supercritical CO2 • Idrogenazione NHCOMe CO2MeH R + H2 (R,R)-Et-DuPHOS-Rh+ 40 °C, 24 h NHCOMe CO2MeH R HH product scCO2 MeOH hexane NHCOMe CO2Me NHCOMe CO2Me 96.8 81.8 76.2 84.7 62.6 69.5 % ee 20 Solventi non.tradizionali: Supercritical CO2 • Diels-Alder • Epoxidation O O O + AlCl3 scCO2, 77 atm 33 °C O O O H2 + O2 Pd/ TS-1 scCO2, H2O 13 MPa, 45 °C O 7.5% 21 Sintesi organiche «verdi» - Economia atomica ▪ Il concetto di economia atomica è stato sviluppato da Barry Trost(*) per evidenziare e valutare, per un certo processo sintetico, la percentuale degli atomi dei reagenti che sono incorporati nel prodotto desiderato e quella degli atomi che vengono sprecati (cioè incorporati nei prodotti non desiderati). (*B. M. Trost, Science 1991, 254, 1471). “Efficient synthetic methods required to assemble complex molecular arrays include reactions that are both selective (chemo-, regio-, diastereo-, and enantio-) and economical in atom count (maximum number of atoms of reactants appearing in the products). Methods that involve simply combining two or more building blocks with any other reactant needed only catalytically constitute the highest degree of atom economy…” Per lo sviluppo di questo concetto Trost, nel 1998, ricevette il premio del Presidential Green Chemistry Challenge. ▪ Secondo i principi della Green Chemistry l’enonomia atomica è più importante della stessa resa % di una reazione, perché evidenzia quanto dei composti usati in una sintesi sono stati incorporati nel prodotto finale. 22 Sintesi organiche «verdi» 2.Reazione di Darzens del 1-(4-isobutilfenil)etanone con etil cloroacetato per dare l’α,β- epossi estere etil 3-metil-3-(4-isobutilfenil)ossiran-2-carbossilato. 3.Idrolisi acida e decarbossilazione dell’α,β-epossi estere ad aldeide 2-(4- isobutilfenil)propanale. O O Cl O O O etil cloroacetato CH3CH2O -Na+ O 1-(4-isobutilfenil)etanone etil 3-metil-3-(4-isobutilfenil)ossiran- 2-carbossilato O O O O etil 3-metil-3-(4-isobutilfenil)ossiran-2-carbossilato 2-(4-isobutilfenil)propanale H 3 O+ 25 Sintesi organiche «verdi» 4.Reazione dell’aldeide con idrossilammina per dare l’ossima N-idrossi-2-(4- isobutilfenil)propan-1-immina. 5. L’ossima è convertita a nitrile2-(4-isobutilfenil)propanonitrile. N OH O 2-(4-isobutilfenil)propanale NH 2 OH N-idrossi-2-(4-isobutilfenil)propan-1-immina N N OH N-idrossi-2-(4-isobutilfenil)propan-1-immina 2-(4-isobutilfenil)propanonitrile 26 6. Il nitrile è idrolizzato all’acido voluto. Sintesi organiche «verdi» O OH N 2-(4-isobutilfenil)propanonitrile H3O + acido (RS)-2-(4-isobutilfenil)propanoico 27 Sintesi organiche «verdi» - La sintesi «verde» dell’ibuprofene Il brevetto dell'ibuprofene è scaduto a metà degli anni '80. Prima di allora, solo la Boots aveva i diritti per sintetizzare e vendere il farmaco. Alla scadenza del brevetto la BHC, una nuova casa farmaceutica appositamente costituita, ha sviluppato una sintesi "verde". Il materiale di partenza è lo stesso della sintesi originale, ma il processo produttivo avviene in soli 3 passaggi. Si ottiene un'economia atomica di circa il 77% e la sintesi "verde" è più economica e più rispettosa dell'ambiente. 2. Cry CHO, atomi OH LO tot] rta H nessuno —_ > “scarto HF (cat) (cat.) Nickel Raney (cat.) Reagente Usato in Ibuprofene Non usato Formula PMe3g Formula PMo9 Formula PMo9 3. - - co Totale Ibuprofene Prodotti scartati —> Pd (cat. H (eat) CagHt2204 266 CiaH1802 206 C:H40: 60 Evitare le purificazioni • Colonne cromatografiche • Distillazioni: energeticamente poco efficienti • Cristallizzazioni • Filtrazioni – Reagenti supportati – Prodotti secondari • Reazioni bifasiche – Fasi e catalizzatori fluorurati 31