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Scarica appunti appunti appunti appunti appunti appunti e più Appunti in PDF di Filologia solo su Docsity! Lezione 5 marzo Antibiotici Con il termine antibiotico si intendono delle sostanze ricavate da organismi viventi come batteri e funghi. In genere sono sempre batteri e funghi che stanno nell'ambiente che si devono proteggere. La loro protezione avviene uccidendo altri microrganismi che stanno nell'ambiente. Il termine chemioterapico è utilizzato per indicare quelle sostanze ad attività antibatterica ma anche antimicrobica in genere, ottenute in laboratorio. Dato che oggi la maggior parte di quelli che noi comunemente chiamiamo antibiotici sono ottenuti in laboratorio li dovremmo chiamare chemioterapici. Gli antibiotici vengono classificati in base al meccanismo di azione. Ci sono antibiotici batteriostatici che inibiscono la moltiplicazione di un batterio o battericidi che uccidono i batteri. Tutto dipende dal target del sito di azione di questi antibiotici. Se si mettono i batteri in un fluido, essi tendono ad aumentare. A questo punto quando si somministra un antibiotico, se l'antibiotico è batteriostatico il numero di batteri rimane più o meno costante, non si moltiplicano più. Successivamente sarà il sistema immunitario che li eliminerà. Se si somministra un antibiotico battericida, il numero di batteri nel tempo si riduce sino a praticamente azzerarsi. Fra gli antibiotici battericidi ricordiamo le penicilline, fra i batteriostatici per esempio i Macrolidi come la Claritromicina, Eritromicina. Chiaramente gli antibiotici devono lavorare sempre con il sistema immunitario, che eliminerà i batteri non uccisi da un antibiotico batteriostatico. Quindi ad un paziente immunodepresso è preferibile dare un antibiotico Battericida. Gli antibiotici hanno un'azione selettiva, quindi una tossicità selettiva perchè agiscono su particolari strutture che l’uomo non possiede. Per esempio ci sono antibiotici che bloccano la sintesi proteica dei batteri, interferendo con le loro subunità dei ribosomi, diverse rispetto a quelle dell’uomo. L’azione selettiva è rivolta verso principali strutture biologiche dei batteri. I batteri hanno dei ribosomi compostanti di sedimentazione 70s; le cellule eucariotiche invece hanno dei ribosomi con costante sedimentazione 80s. Inoltre, nei batteri 70s i ribosomi sono costituiti da 2 subunità, una più grande e una più piccola rispettivamente, una 50s ed una 30s. Negli eucarioti invece 80s con 60s e 40s. Un antibiotico che agisce sui ribosomi dei batteri, differenti da quelli eucariotici, non agisce sui ribosomi dell’uomo quindi non blocca le nostre sintesi proteiche. È grazie alla scoperta degli antibiotici, antibatterici, antivirali, antiprotozoari, in particolar modo la pietra miliare si è aggiunta negli anni 40 con la scoperta della penicillina e la successiva introduzione di nuovi farmaci, se le malattie infettive non hanno provocato più morti. Si aggiungono malattie parassitarie quindi Clorochina per la malaria, Aciclovir per i virus. Lo scopritore degli antibiotici è stato Fleming, il quale in maniera casuale aveva in laboratorio una coltura di Stafilococcus Aureus, quindi delle colonie di Stafilococco Aureus. Le lasciò sul bancone e andò via per qualche giorno, tornò e sulla piastra vide che c'era una muffa e attorno alla muffa le colonie dello Stafilococcus Aureus erano scomparse. Evidentemente questa muffa (Penicillium Notatum) aveva prodotto una sostanza che aveva ucciso le colonie di stafilococco. Questa muffa la identificò ed era una muffa appartenente al genere Penicillium, per cui l'antibiotico scoperto da Fleming fu chiamato Penicillina. Fleming vinse il premio Nobel per la medicina nel 1945. Successivamente altri la purificarono, la misero in commercio. La penicillina salvò tantissime vite specialmente durante la Seconda Guerra Mondiale, non sole vittime di ferite da arma da fuoco ma anche soggetti che avevano contratto la sifilide. Alcuni antibiotici sono prodotti o da muffe come le Cefalosporine che sono prodotte dal Cephalosporium Acremonium, oppure la penicillina è ottenuta dal Penicillium. Oggigiorno, per ottenere la penicillina, che praticamente è l’unico antibiotico in senso stretto, si utilizza il Penicillium Chrysogenum, perchè questo ha una resa maggiore. Possono essere ottenuti anche dai batteri appartenenti al genere Streptomyces, come per esempio la Streptomicina. Possono essere prodotti anche da batteri appartenenti al genere Bacillus come le Polimixine. NB. La parola ‘mices’ ricorda i miceti. Questo perché sono batteri che si riuniscono a catene e danno l'impressione di formare un micete. La muffa Penicillium è un’ifa conidiofora. Poi ci sono delle fialidi, delle specie di rigonfiamenti e ognuno di questi porta i conidi, cioè le spore, e questo ha ricordato a chi li ha viste per la prima volta un pennello, donde il nome di Penicillium a questa muffa. Anche Ehrlich fu un precursore della chemioterapia anche se lui non aveva scoperto la penicillina. Questo microbiologo tedesco diceva sempre una frase: ‘frapper fort et frapper vite’ ovvero colpisci forte e colpisci in fretta per indicare che cosa quando si deve curare un'infezione grave in ambiente ospedaliero, si deve usare subito l'antibiotico, prima lo usi e meno muore il paziente, e poi forte, nel senso che si devono utilizzare anche combinazioni di antibiotico per eliminare il batterio che ha causato l'infezione. In genere quando si parla di antibiotico si ricorda anche il termine di MIC ovvero minima concentrazione inibente, che è la più piccola concentrazione di antibiotico capace di inibire la moltiplicazione di un batterio o di ucciderlo. Viene espressa in microgrammi su millilitro anche se oggi sui lavori si trova sempre milligrammi per litro. Gli antibiotici possono essere classificati in famiglie. Per esempio si parla della famiglia dei Betalattamici, la famiglia delle cefalosporine, delle penicilline, dei macrolidi eccetera. enterobatteri. O ancora l'insensibilità dei batteri Gram - verso i glicopeptidi. I glicopeptidi sono delle grosse molecole che non riescono a superare la parete cellulare dei Gram -. Resistenza acquisita Ad un certo punto in una popolazione sensibile a un antibiotico può comparire un mutante resistente che prenderà il sopravvento. Quindi, resistenza acquisita, può essere acquisita o in seguito ad una mutazione oppure come accade spesso oggigiorno in seguito all'acquisizione di plasmidi che portano i geni per la resistenza e quindi può essere cromosomica quando compare una mutazione oppure extracromosomica quando i geni di resistenza sono portati da un da un plasmide. I geni di resistenza possono essere trasferiti con processi di trasferimento di materiale genetico da un batterio all'altro, trasferimento che avviene tramite processi di trasformazione. Un batterio va incontro a lisi, viene liberato del DNA che può portare i geni e che viene acquisito da un altro batterio che prima era sensibile ad un antibiotico dopodiché diventa resistente. Fenomeno di Griffith che fa aprire la porta alla scorta del DNA. Oppure un batterio possiede dei plasmidi, cioè geni di resistenza. Se questo plasmide viene trasferito tramite la coniugazione ad un altro batterio che non ce l'ha, quest’ultimo batterio acquisisce i geni di resistenza. Oppure grazie al processo di trasformazione mediato dai batteriofagi che portano da un loro DNA, geni per la resistenza che si sono presi da un altro batterio. Non è molto conveniente per un batterio sviluppare resistenza perchè in genere ceppi resistenti crescono più lentamente. Se la resistenza implica un'implicazione nella sintesi proteica, questi batteri avranno una ridotta sintesi proteica. Quindi non è possibile che un ceppo resistente diventi sensibile ad un antibiotico. In un ambiente nosocomiale si possono ridurre i ceppi resistenti non utilizzando per un certo periodo di tempo un determinato antibiotico e favorendo il ripristino di una popolazione più sensibile. Un grave problema è che alcuni batteri posseggono meccanismi multipli di resistenza agli antibiotici; per esempio, agli antibiotici Betalattamici, alle penicilline. Questa resistenza multipla può avvenire con diversi meccanismi. Oggigiorno si parla tanto di uso prudente degli antibiotici. L'uso massivo e incongruo degli antibiotici porta all'aumento di ceppi resistenti. Questo vale sia per l’uomo che per gli animali. Negli animali, in quelli degli allevamenti anche intensivi, si devono dare gli antibiotici altrimenti si prendono le malattie. Si somministrano tuttavia anche antibiotici come promotori della crescita, cioè danno l'antibiotico in modo che l'animale cresca meglio e più grosso e quindi si possa ricavare un maggior reddito. Questo avviene perchè eliminando la flora microbica intestinale, tutte le sostanze che si danno da mangiare agli animali sono utilizzate, assorbite, dall'animale per crescere meglio e di più. Quindi quest'uso massivo e incongruo di antibiotici determina una forte pressione selettiva. Strategie chiave per affrontare il problema della resistenza agli antibiotici Prevenire le infezioni con l’immunoprofilassi (vaccino), lavarsi continuamente le mani e prevenire la diffusione della resistenza e prevenire l'uso incongruo degli antibiotici; monitorare i germi resistenti, quindi ci sono dei ceppi, delle specie batteriche che vengono tenute sotto controllo a livello locale, a livello nazionale e anche europeo; Ad esempio in Europa c'è il cosiddetto ECDC (European Center Of Disease Control – Centro Europeo per il Controllo delle Malattie Infettive) che raccoglie dati da tutta Europa, sia sull'andamento delle malattie infettive, sia sull'andamento delle resistenze nei vari paesi della Comunità Europea. Quindi migliorare l'uso degli antibiotici disponibili, promuovere lo sviluppo di nuovi antibiotici e di nuovi test diagnostici per valutare la resistenza nei batteri. Oggigiorno si parla di antibiotic stewardship ovvero tutte quelle pratiche che hanno come scopo di ridurre la resistenza agli antibiotici, ridurre i costi, incrementare la sopravvivenza, la guarigione e quindi la dimissione dei pazienti. I motivi dell'incremento delle resistenze sono stati usare gli antibiotici in un'infezione virale. Per l'influenza NON si devono assumere antibiotico. È chiaro che gli antibiotici non agiscono sui virus ma solo sui batteri. Si ricorre molto spesso ad antibiotici ad ampio spettro che quindi uccidono tutti i batteri. Spesso gli antibiotici vengono somministrati a dosi subottimali, e questo è diciamo una responsabilità del medico. Invece la responsabilità del paziente è quella della scarsa adesione alla terapia antibiotica. Supponiamo che un soggetto abbia un'infezione alle vie urinarie. Il medico gli dice prendi per 5 giorni due volte al giorno questo antibiotico. Il soggetto lo prende il primo giorno perchè sta malissimo, lo prende il secondo giorno e sta benissimo, dopo di che si dimentica; comincia a non prendere la seconda dose del secondo giorno e tantomeno le dosi del 3 e del 4 giorno. Chiaramente questo comporta la selezione dei ceppi resistenti; La resistenza antibiotica è di grande impatto sulla mortalità del paziente, sui costi del trattamento e della degenza in ospedale, quindi un aumento dei costi; quindi bisogna far sì che venga promosso un uso razionale degli antibiotici, che ci sia la sorveglianza dei ceppi resistenti, che ci sia nei vari reparti un controllo delle infezioni. In ogni ospedale dovrebbe funzionare il CIO, cioè il Comitato per la lotta alle infezioni ospedaliere, implementare la diagnostica di laboratorio, implementare l'uso dei vaccini e la scoperta di nuovi antibiotici. Per quanto riguarda gli animali, ad essi vengono somministrati gli antibiotici. Poi questi antibiotici vengono eliminati e di conseguenza vengono eliminati i ceppi resistenti, dall’animale all'ambiente, quindi nel terreno; dal terreno vanno a finire nelle acque. L'uomo mangia gli alimenti contaminati da battei resistenti e contrae questi batteri, se l'alimento non è stato cotto in maniera adeguata. Meccanismi dell'antibiotico resistenza Sono diversi. 1. Ridotta permeabilità cellulare (l’antibiotico non entra). 2. Aumentato efflusso, cioè l'antibiotico entra ma ci sono delle pompe efflusso che lo buttano fuori quindi è come se non fosse entrato. 3. Oppure un batterio diventa resistente perchè subisce una mutazione altera il bersaglio, il target di quell'antibiotico oppure un batterio diventa resistente ad un antibiotico perchè acquisisce dei geni che codificano per enzimi che inattivano quell'antibiotico. ESCAPE è una sigla che indica i batteri per i quali bisogna controllare, seguire la loro resistenza. In passato era ESKAPE con la K. E sta per Enterococcus, soprattutto la specie Faecium; S sta per Stafilococcus Aureus; K una volta stava per Klebsiella, ora è C che sta per Clostridium Difficile; A sta per Acinetobacter; P sta per Pseudomonas Aeruginoso; E sta per Enterobatteriacee, quindi Klebsiella, Coli … Tutti questi batteri sono resistenti. La parola ‘pipeline’ si riferisce ad antibiotici che sono in fase di studio prima di essere messi in commercio. Molti per i Gram +, meno Gram-. L'antimicrobial stewardship programma una serie di interventi diretti per monitorare l'utilizzo degli antibiotici in ospedale al fine di usare in maniera giudiziosa i farmaci. Al fine appunto di migliorare la storia clinica del paziente, ridurre gli effetti collaterali, promuovere il concetto del costo- efficacia, cioè ottenere il massimo rendimento con il minimo costo, ridurre o stabilizzare i livelli di resistenza. Antibiotici Betalattamici Per antibiotico Betalattamici si intendono penicilline, Cefalosporine, Carbapenemi, Monobattamici e Inibitori delle Betalattamasi. Le penicilline e le cefalosporine sono caratterizzate dalla presenza di una struttura ad anello, quindi da questo anello Betalattamico; a questo anello Betalattamico è attaccato un composto a 5 atomi di carbonio nelle penicilline, a 6 atomi di carbonio nelle cefalosporine (non tutti gli atomi sono di carbonio). Mentre nei Monobattamici non è attaccato nessun ulteriore anello. Le Betalattamasi sono enzimi capaci di degradare gli antibiotici Betalattamici idrolizzando l'anello Betalattamico in particolar modo a livello del legame tra carbonio e azoto. Le Betalattamasi svolgono la loro funzione all'esterno della membrana plasmatica e a seconda della specificità del substrato si possono distinguere le penicillinasi, cioè enzimi che degradano soprattutto le penicilline, o cefalosporinasi cioè enzimi che degradano soprattutto le cefalosporine. La Penicillina, quando si rompe l'anello Betalattamico, si trasforma nella penicillina inattiva. questa cosa avviene grazie alle Betalattamasi. Esiste una similitudine tra un peptide che sta nel peptidoglicano che è la D-alanina e la Penicillina. Questi sono strutturalmente simili. Gli antibiotici Betalattamici interagiscono, si legano a delle proteine enzimatiche responsabili del processo terminale della sintesi del peptidoglicano. Questi enzimi, queste meticillina. Questa volta la resistenza non era dovuta a Betalattamasi ma ad una mutazione che ha favorito la produzione da parte di questi stafilococchi di una PBP alterata detta BPB2a che non si legava alla Oxacillina. Per cui il batterio continuava a sintetizzare la parete. Oltre alla Meticillina molto simile è la Oxacillina, che tra l'altro è quella che poi in laboratorio viene utilizzata per valutare se un ceppo di Stafilococcus Aureus è resistente alla Meticillina. Dato che la Meticillina è poco stabile in laboratorio si usa utilizza la Oxacillina. Inoltre è più resistente all’ambiente gastrico. Ricordiamo la Ampicillina che viene somministrata per os, attiva sia sui Gram+ che -, ma molte Enterobatteriacee sono resistenti, sensibili alle Betalattamasi. Successivamente fu messa in commercio l’Amoxicillina usata tutt'oggi in associazione con l'Acido Clavulanico. Le aminopenicilline associate a inibitori delle Betalattamasi, acido clavulanico, il Sulbactam, hanno uno spettro più ampio che copre anche altri batteri capaci di produrre Betalattamasi. Poi hanno commercializzato le Carbossipenicilline, di cui ricordiamo solo la Carbenicillina e la Ticarcillina, lo spettro di azione risulta sempre maggiore, anche verso i Gram -, purché non producano Betalattamasi. Oggigiorno molto utilizzata è l'associazione tra Ticarcillina + un inibitore delle Betalattamasi come l'Acido Clavulanico. Ancora, oltre alle Carbenicilline si ricordano le Carbossipenicilline come la Piperacillina. La Carbenicillina, ha uno spettro ampio. È sempre attiva nei confronti dei Gram -. La Ticarcillina è attiva nei confronti dei Gram - e anche contro lo Pseudomonas. Successivamente ci sono le Ureidopenicilline come la Piperacillina attiva sullo Pseudomonas. Principali effetti collaterali delle penicilline: - intolleranza locale, la puntura fa male quando vengono somministrate per via parenterale - neurotossicità - reazioni allergiche crociate, chi è allergico alle Penicilline è allergico anche alle Cefalosporine, e sono reazioni allergiche o di ipersensibilità di tutti i tipi, di 1°, 2°, 3° e 4° tipo; le più gravi sono di 1° perchè possono portare a shock anafilattico e anche a morte. Quando si usano le Penicilline Oggigiorno non si usano molto perchè bisogna fare lunga terapia, fare le punture. Oggi si cerca di dare farmaci attivi soprattutto anche per os, così il soggetto li prende più facilmente. Indicazioni cliniche: l'angina streptococcica, cioè le tonsilliti da streptococco di tipo A, anche se oggigiorno si possono usare delle cefalosporine orali oppure l'eritromicina. Si somministrano per la polmonite (anche se non si usano più) però si deve tener conto delle loro MIC, anche per le infezioni otorinolaringoiatriche. Amoxi + acido clavulanico ovvero l'Augmentin. Oppure per un mal di gola Klacid, Eritromicina. Meningiti. Infezioni urinarie se c'è lo Pseudomonas, Carbossipenicillina, Ureidopenicillina cioè la Piperacillina. Sono comunque malattie ormai rare perchè esistono i vaccini. Tuttavia se un soggetto dovesse avere difterite e tetano, prima di tutto bisogna somministrare un siero contenente grandi quantità di anticorpi e poi si somministra sempre una copertura antibiotica dopo aver dato un siero immune. Cefalosporine. Ottenute da un fungo, Cephalosporium Acremonium, una muffa. Sembra che sia stato isolato in Sardegna per la prima volta. Le cefalosporine possono essere prodotte anche da altri funghi come il Paecilomyces che assomiglia un po' al Penicillium. Le cefalosporine possono essere classificate in base alla suddivisione in generazioni, quindi in base all’introduzione in commercio, via di somministrazione: per os o parenterale; la resistenza alle Betalattamasi. Quindi si hanno cefalosporine di 1°, 2°, 3° e 4° generazione. Anche se adesso si è aggiunta la 5° generazione. Cefalosporine di 1° generazione, suddivise a seconda se si somministrano per os o per via parenterale. Ricordiamo la Cefalexine e la Cefalotina, attive anche nei confronti dei Gram -, possibilmente non produttori di Betalattamasi. Cefalosporine di 2° generazione: Cefoxitina, Cefamadolo, Cefoperazone. Sono sempre più stabili all'idrolisi delle Betalattamasi. Ad ampio spettro, Gram + e Gram -. Cefalosporine di 3° generazione: Cefixime, quelle somministrate per via parenterale come Cefotaxime, Ceftaxidime, Ceftaxione. Spettro antibatterico sempre più ampio, attive anche nei confronti di molti batteri Gram -. Cefalosporine di 4° generazione di cui si ricorda il capostipite che è il Cefepim. Spettro di azione più ampio e più resistente alle Betalattamasi. Tossicità ed effetti collaterali: Sono molto simili a quelle delle penicilline, quindi intolleranza locale, la puntura è dolorosa, reazioni allergiche. Indicazioni cliniche: oggi sono ampiamente utilizzate nelle infezioni gravi, sepsi, setticemia, un'endocardite, una meningite da Gram -. Infezioni delle vie urinarie soprattutto da Gram – resistenti come il Ceftazidime. Infezioni respiratorie nosocomiali gravi in cui si somministra un aminoglicoside più una cefalosporina. Il ceftriaxone viene utilizzato per la terapia delle meningiti soprattutto in età pediatrica. Meccanismi di resistenza ai Betalattamici Esiste la resistenza ai Betalattamici che può essere dovuta o all'azione enzimatica dell'antibiotico, (molti batteri hanno imparato a produrre le Betalattamasi), oppure alcuni batteri possono modificare il bersaglio, la resistenza alla meticillina fa produrre una PBP alterata con scarsa affinità per la meticillina o Oxacillina. Inoltre il farmaco non riesce ad entrare bene nella cellula per alterazione delle porine. Con l’uso scriteriato delle cefalosporine sono incominciati a comparire ceppi di Gram - resistenti anche alle cefalosporine di 2,3,4, generazione, cioè quelle prodotte e che dovevano essere resistenti alle Betalattamasi. Questi enzimi capaci di degradare le cefalosporine sono chiamati ESBL che è la sigla inglese che vuol dire extended spectrum betalactamases, cioè Betalattamasi. Queste ESBL sono state descritte inizialmente in Escherichia Coli e Klebsiella Pneumoniae, soprattutto ceppi nosocomiali, cioè in ceppi responsabili di infezioni ospedaliere. Ma siccome i geni che codificano per queste ESBL sono localizzati su plasmidi, questi geni vengono facilmente trasmessi ad altre specie e infatti queste ESBL sono state descritte anche addirittura nelle salmonelle. I Ceppi produttori di ESBL sono resistenti a penicilline e cefalosporine anche sino alla 4 generazione e anche all’Aztreonam che è il capostipite dei Monobattamici. Mentre non sono sensibili all'attività degli ESBL alcune cefalosporine come le Cefamicine tipo la Cefoxitina. Sono resistenti alle ESBL un nuovo gruppo di farmaci che sono i Carbapenemi, quindi Cefamicine tipo Cefoxitina e Carbapenemi che non vengono idrolizzati dalle ESBL. Inoltre esistono i cosiddetti inibitori delle Betalattamasi che sono il Clavulanato, Sulbactam, Tazobactam, che inibiscono l'azione delle ESBL. Cefalosporine di 5 generazione: Ceftobiprole, nome commerciale Zeftera, sono cefalosporine parenterali, quindi non per bocca. Hanno una notevole attività contro le PBP2a, cioè quelle alterate dello Stafilococcus Aureus, il che vuol dire che hanno uno spettro di azione molto ampio e attivo anche sugli MRSA, che vuol dire Meticillino resistenti Stafilococcus Aureus, quelli che avevano la PBP2a alterata che sono resistenti non solo alla meticillina ma anche a tutte le penicilline e cefalosporine. È attivo anche su pseudomonas. Uso terapeutico: quando un nuovo antibiotico viene commercializzato lo si consiglia solo per le infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, poi pian piano viene usato anche in altri casi; però quando viene licenziato è consigliato solo per infezioni da MRSA. Questo Ceftobiprole è sensibile alle ESBL, quindi non si può usare per i batteri produttori di ESBL. Il Ceftobiprole inizialmente consigliato per la cura delle infezioni della cute e dei