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Scarica appunti appunti appunti appunti appunti appunti e più Appunti in PDF di Geologia solo su Docsity! F. Vogel, 1959 Farmacogenetica: Scienza che si occupa delle basi genetiche della risposta ai farmaci. Studio degli effetti delle variazioni genetiche sulla risposta individuale ai farmaci, includendo in ciò la sicurezza, l’efficacia e le interazioni tra farmaci. La farmacogenetica è finalizzata allo sviluppo di terapie personalizzate. Limitata ad un numero definito di geni noti. Farmacogenomica: una evoluzione operativa della farmacogenetica determinata dai progressi realizzati col sequenziamento del DNA. Trasferire le nuove conoscenze sul genoma umano alla ricerca sia per la scoperta e sviluppo di nuovi farmaci che per l’individualizzazione delle terapie. • L’analisi viene estesa all’ intero genoma. • Sistema dinamico formato da una rete di interazioni di funzioni di geni e proteine. • La farmacogenomica consente di realizzare medicinali e trattamenti interamente nuovi, partendo da “costrutti” genici prodotti con tecniche di ingegneria genetica ed inseriti in cellule ospite di microrganismi o animali in coltura in vitro per la sintesi di proteine ad attività farmacologia. • Nasce così una nuova generazione di farmaci ricombinanti. Le sintesi chimiche, inoltre, potranno sempre più essere sostituite da quelle biologiche. Capacità di metabolizzare i farmaci Risposta individuale alla stessa dose di farmaco (differenze interindividuali e interetniche) Fattori fisiologici (età, sesso, etnia) Fattori genetici (deficit genetici, polimorfismi) Fattori ambientali (interazioni tra farmaci o altri composti chimici) Fattori patologici (malattie renali, epatiche) L’intervallo terapeutico di un farmaco è compreso fra la quantità minima efficace e la quantità minima tossica Farmacocinética VÎAS:DE ADMINISTRACION Ò ELIMINACION inbataciàn ) dea at | Meo ELIMINAZIONE ASSORBIMENTO | — DISTRIBUZIONE METABOLISMO —ESCREZIONE Ln Le quattro fasi farmacocinetiche Tutti questi processi hanno una base genetica, che ne determina la quantità e la qualità. GENI CHE INFLUENZANO LA RISPOSTA AL FARMACO • Geni per proteine coinvolte nella biodisponibilità del farmaco (farmacocinetica) ➢ Enzimi del metabolismo • Geni codificanti per il bersaglio terapeutico del farmaco (farmacodinamica) ➢ Recettori, canali ionici, enzimi Questi geni sono caratterizzati dalla presenza di polimorfismi Per esempio, alcune persone trasformano certi farmaci in metaboliti inattivi, altre non hanno questa capacità: le dosi, terapeutiche per le prime, di conseguenza possono essere tossiche per le seconde. La risposta al farmaco dipende anche da fattori ambientali, che possono modificarla in maniera sostanziale nel corso dell’esistenza. Diversa efficacia di un farmaco Stessi sintomi Stessa malattia Stesse manifestazioni Stesso farmaco Diversi effetti ? Differenze genetiche Cause: •Interazioni tra farmaci •Caso •Oppure…………… Farmacocinetica Metabolismo del farmaco Biotrasformazione epatica: il metabolismo ha lo scopo di trasformare i farmaci e le sostanze estranee in composti polari solubili, facilitandone l’escrezione. Inoltre alcune sostanze sono somministrate sotto forma di «profarmaci» e devono andare incontro ad attivazione. Presenti in tutti gli organismi: esistono oltre 4000 isoforme. • Il genoma umano contiene 60 geni CYP che sono stati raggruppati in base alla similarità di sequenza in – 18 famiglie geniche suddivise a loro volta in sottofamiglie. Espressi nel fegato, nel tratto gastrointestinale, nei reni, nei polmoni, nella cute e nel SNC I singoli enzimi vengono identificati con la sigla CYP seguita da un numero arabo indicante la famiglia, una lettera in maiuscolo che definisce la sottofamiglia ed un secondo numero arabo che specifica il singolo gene (es. CYP1A1) Metabolismo xenobiotici: famiglie 1, 2, 3. Enzimi costitutivi, localizzati pricipalmente nei mitocondri: Ossidazione ed eliminazione di sostanze endogene: bilirubina (prodotto del catabolismo dell’emoglobina) Regolazione dei livelli degli ormoni steroidei Biosintesi del colesterolo Metabolismo della vitamina D. Enzimi inducibili, localizzati nel RER: Detossificazione di sostanze esogene: farmaci e inquinanti. Gene CYP2D6, famiglia dei citocromi P450. E’ soggetto a CNV: copy number variation. Le duplicazioni/delezioni riguardano sia copie funzionali che non funzionali del gene La proteina codificata è responsabile del metabolismo del 25-30% dei farmaci La Codeina è un profarmaco oppiaceo che funziona solo quando viene trasformato dal citocromo CYP2D6 nel farmaco attivo Morfina. Nei metabolizzatori lenti, che hanno poche copie funzionanti del gene la trasformazione non avviene e non si ottiene l'effetto terapeutico. Fenotipi possibili e distribuzione etnica UM: metabolizzatori ultrarapidi (copie multiple del gene) EM: metabolizzatori estensivi IM: metabolizzatori intermedi PM: deboli metabolizzatori Effetti tossici della terapia antidolorifica: I soggetti UM convertono più rapidamente l’antidolorifico codeina nel metabolita attivo, la morfina: i livelli sierici di morfina sono elevati. Anche con dosaggio normale possono mostrare sintomi di iperdosaggio, come sonnolenza estrema, confusione mentale, respiro superficiale. Nel prescrivere la codeina bisognerebbe perciò scegliere la dose più bassa per il periodo più breve possibile e informare i pazienti sui rischi ed i segni della overdose di morfina Effetto di un polimorfismo su un farmaco 100 Concentrazione eni 8 tempo norm/norm norm/mut mut/mut 24ore Aumento in circolo della concentrazione del farmaco negli eterozigoti e omozigoti Acetilatori lenti: entrambi gli alleli del gene NAT2 sono varianti inefficienti. Deficienze nel metabolismo, fortemente ridotta o assente capacità d’inattivazione dei farmaci. Accumulano o eliminano più lentamente i farmaci che sono maggiormente metabolizzati dal NAT2. Più frequentemente esposti ad effetti indesiderati se trattati con dosi standard di questi composti. Negli acetilatori lenti l’isoniazide, farmaco antitubercolare, non viene acetilato e il farmaco in eccesso lega la vitamina B portando a una carenza vitaminica che causa lesioni dei nervi (neuropatia). Acetilatori intermedi: portatori in eterozigosi, cioe’ presentano un allele normale del gene NAT2 ed uno non funzionale. Possono richiedere, per conseguire un’azione terapeutica ottimale, un dosaggio farmacologico inferiore alla norma. Acetilatori rapidi: presentano due alleli NAT2 funzionali. Normale metabolismo farmacologico. Possono assumere i farmaci che sono substrati dell’enzima NAT2 ad un dosaggio standard. Influenza del polimorfismo NAT2 nella suscettibilità al cancro della vescica. INTERAZIONE GxE Il polimorfismo da solo non ha effetto sulla suscettibilità al tumore: uguale distribuzione veloci e lenti acetilatori fra sani e malati non fumatori. Solo nei malati fumatori risulta prevalente il fenotipo lento acetilatore. Perché si abbia associazione tra polimorfismo NAT2 e cancro alla vescica ci deve essere sia la componente genetica (G) che quella ambientale (E: environment) La maggiore suscettibilità al cancro della vescica nei fumatori lenti acetilatori è dovuta alle ammine cancerogene presenti nel fumo di sigaretta, che non vengono rapidamente detossificate e si accumulano nella vescica. malati