Appunti di chimica farmaceutica I tratti dal libro "farmaci antibatterici" di G. Greco, Appunti di Chimica Farmaceutica

Scarica Appunti di chimica farmaceutica I tratti dal libro "farmaci antibatterici" di G. Greco e più Appunti in PDF di Chimica Farmaceutica solo su Docsity! Chimica farmaceutica | Antibiotici B-lattamici Sono stati i primi antibiotici naturali ad essere messi in commercio e sono quindi stati molto studiati grazie al loro prolungato utilizzo. Hanno una struttura comune costituita da un eterociclo a 4 termini detto B-lattame che può essere condensato a varie strutture formando vari gruppi: Ss Ss Du A SÒ DD D5 n o © o o 0° “soy fanne esaN MENCESEA «rea AUD ANDA - | SUI PEACIUSE (MABPACAEAI MAME RBAANI Tutti questi composti hanno attività battericida in quanto vanno ad inibire la sintesi della membrana plasmatica dei batteri, più precisamente l’anello B-lattamico, emula sia la struttura che la stereochimica del dimero D-ala-D-ala, questo è il substrato della transpeptidasi batterica che ha il compito di creare i legami trasversali tra le catene di peptidoglicano, inibendo questo processo il 8-lattamico porta ad una sintesi incorretta della membrana batterica e quindi alla morte del microrganismo. % da Phat DD AAPWA fenicia D-an D-aa Le transpeptidasi, dette PBP (penicillin binding proteins), vanno a legare l’anello B-lattamico scambiandolo per un dimero di alanina, si ha quindi una prima fase di riconoscimento (l'enzima e la molecola si dispongono in modo da potersi legare tra di loro) ed una fase di legame dove una serina dell’enzima, tentando di catalizzare la molecola, lega il carbonile del B-lattamico covalentemente e ne rimane inibita. Il legame estereo che si forma risulta infatti essere irreversibile a causa dell’assenza di acqua all’interno di tali proteine, questa inibizione viene detta “suicida” in quanto l’antibiotico rimane legato al sito attivo. (ine CuaenTE CI “ DI, 5 Rsa PIE OSL Enl Ma E € o La reattività del lattame è alta in quanto l’azoto legato al carbonile non è ammidico, gli orbitali dell’azoto sono bloccati dal ciclo a 4 termini e quindi non riescono a dare risonanza al carbonile e quindi stabilità al legame. Essendo il ciclo molto teso, rende ancora più reattiva la molecola facendo sì che il legame tra enzima e farmaco sia molto più favorito rispetto a quello enzima-substrato. P de => Resistenza o S fu Il principale meccanismo di resistenza prevede la sintesi, da parte dei batteri, di alcune proteine specifiche dette B-lattamasi, queste N77 one sono delle PBP modificate che vanno selettivamente a catalizzare gli LN nor CÈ sintini i ionici ; sal RISOVAPA antibiotici senza rimanerne inibiti, a differenza delle transpeptidasi infatti, il loro sito attivo è più grande e permette la presenza di acqua. Il legame estereo che si forma dalla reazione tra proteina e farmaco è perciò reversibile STEFANO CONTENA 1 2021 e quindi la proteina può scindere più molecole senza esserne inibita, in un processo difensivo molto efficace. | diversi tipi di batteri hanno escogitato diverse tecniche: i gram + vanno a secernere queste proteine nell'ambiente extracellulare in modo da prevenire l’attacco degli antibiotici, i gram- invece (dotati di una membrana esterna) vanno a secernere queste proteine all’interno dello spazio periplasmatico attuando una tecnica molto più efficace. I. Penicilline Le penicilline sono quel gruppo di B-lattamici che hanno come nucleo centrale il penam o, più precisamente, quello l’acido 6, amino-penicillanico (6-APA). Penicillina G x La penicillina G, o benzilpenicillina, è il capostipite di tutti i B-lattamici, Mede ly s è prodotta a partire da: D-valina, L-cisteina ed acido fenilacetico. Ha STRO azione battericida contro i cocchi gram+ (tetano) e contro pochi gram- (sifilide), ha quindi uno spettro d’azione abbastanza ristretto così come toga una farmacocinetica relativamente sfavorevole, può essere infatti somministrata solamente per via muscolare o parietale (per OS non resiste al pH dello stomaco) e 4 volte al giorno a causa della sua scarsa emivita (30-45 min), nonostante questo, ha un discreto effetto post-antibiotico (1:30 circa) ed è utilizzabile anche in pediatria e dalle donne in gravidanza. Gli effetti avversi vanno dai possibili rush cutanei all’ipersensibilità, fino allo shock anafilattico în pazienti allergici, la prima somministrazione è infatti eseguita in ospedale o comunque in presenza di un medico. Successivamente a tale antibiotico sono stati scoperti e sintetizzati nuovi composti che hanno puntato a migliorare vari aspetti, abbiamo quindi: * Formeritardo Per garantire una biodisponibilità prolungata nel tempo e quindi diminuire ; , ins x 1a , 12 i ses NNT: il numero di somministrazioni giornaliere, si è pensato di salificare la “ QI penicillina G con composti poco solubili che quindi garantissero un rilascio jù lento e graduale del farmaco. Un esempio è la salificazione della benzilpenicillina con benzitina, un composto lipofilo avente due gruppi amminici salificabili (proporzioni 2:1). Questo permette un rilascio graduale del farmaco nel tempo ma anche una diminuzione della concentrazione di farmaco nel sangue, rispetto alle solite somministrazioni. Porta il numero di dosi da 4 al giorno ad una alla settimana garantendo comunque una copertura contro l’infezione (seppur blanda) che la rende utilizzata per infezioni subcliniche ed a livello sistematico. e Somministrabili per OS Per rendere una penicillina resistente al pH acido dello stomaco è necessario un gruppo fortemente elettron attrattore (carica + netta) sul carbonio in a; un esempio è la fenossimetilpenicillina la quale ha un gruppo fenossile con una carica positiva netta e quindi fortemente elettron attrattore, questo gli garantisce resistenza al succo gastrico (resiste 5 ore a pH 2). Oltre a questa caratteristica però non ci sono altre differenze con la penicillina G. vr x. a CÈ. a a rt C'anaapae Au Prateito w è Tx °° Feb > opt colt —> eos, . us AH ef Un Teo fio fino Pen UM A e Resistenti alle B-lattamasi Ommai quasi tutti i ceppi batterici sono resistenti ai 8- lattamici a causa , del loro smodato e prolungato utilizzo, le forme di resistenza vanno a DI pd rompere il lattame, staccare l’ammide laterale, mascherare il sito di no è dé sg legame delle transpeptidasi o mutare direttamente l’enzima; ci sono poi Mea altri batteri, gram-, che possono andare a modificare il numero delle porine in modo da impedire l’entrata dell’antibiotico oppure sintetizzare delle proteine STEFANO CONTENA 2 2021 cefalotina il gruppo estereo veniva attaccato facilmente dalle esterasi e la molecola disattivata, nella cefazolina è stato quindi aggiunto un gruppo isostere che ha la stessa efficacia ma non viene riconosciuto da tali enzimi e quindi è meno facilmente inattivato. 2°.Generazione (’70) Hanno uno spettro più ampio, vanno a colpire anche citrobacter OH H N S. cHy ed Haemophylus influenzae, alcune sono resistenti alle 8- o Fas N lattamasi; solo la cefuroxima axetil è somministrabile per OS. Nel di N COOH Ti caso del cefamandolo l’OH non rischia di causare rottura cefamandolo dell’anello in quanto la molecola non è comunque somministrabile oralmente. 3°. Generazione (’80) Sono meno attive sui stafilococchi ma acquisiscono molta più attvità contro i gram- soprattutto contro Enterobacter cloacae, aerogenes e Ù Pseudomonas aeruginosa (cefaperazone e ceftazidimina); quasi tutte a s. 5 sono resistenti alle B-lattamasi. Per essere resistenti all’idrolisi SI 6 FLO enzimatica c’è bisogno che il carbonio în a al carbonile sia sp?. Hani 4 too cotazioma H30,000H not 4°. Generazione (’90) _0CHa L’unico esponente di questa generazione è la cefepimina, questa N H ha uno spettro più ampio delle migliori cefalosporine di 3° E Ss generazione che comprende anche aeruginosa, enterobacter e YEN o FOO soprattutto conto acinetobacter baumanii il che lo rende molto o CH, utile contro infezioni nosocomiali. coo! HoN cefepima SAR Ampliamento dello spettro y Possiamo dire che, rispetto alle penicilline, questi composti C o siano più complessi e le loro caratteristiche siano date da più CT fattori. L'ampliamento dello spettro ad esempio è anche qui dato dalla presenza di gruppi idrofili polari sulla catena laterale OA carbossiamidica (un esempio è il cefoperazone in foto che ha la, stessa catena laterale della piperacillina ed un OH fenolico come Ò SÒ si l’amoxicillina), questo però non è sempre vero in quanto il T N residuo tetrazolico della cefazolina va a diminuire lo spettro 7 TH n invece che aumentarlo. Resistenza alle B-lattamasi La resistenza alle B-lattamasi è anche qui più complicata rispetto alle penicilline, nel caso delle cefamicine (cefamicina C), la presenza di un gruppo metossi sul carbonio 7-a del lattame conferisce la capacità di cetamicina C attraversare le porine, legare con elevata affinità le PBP e inibisce l’inattivazione da parte delle lattamasi. Allo stesso modo però si è visto che altri composti, quali la cefuroxima, hanno un gruppo alchilossimminico (R-O-N=) che va ad emulare l'ingombro sterico di due sostituenti in orto (come nelle penicilline) ed allo stesso modo impedisce la catalisi da parte delle lattamasi; è infatti importante che il carbonio in a al carbonile sia sp? per bloccare nella giusta conformazione la molecola e che i due gruppi siano abbastanza ingombrati. Come per le penicilline il gruppo HOOC. NH STEFANO CONTENA 2021 alchilossimminico deve essere direttamente legato al carbonile ed il sostituente in basso deve essere sia accettore che donato di legami H. Farmacocinetica e biodisponibilità rt | sostituenti al C3 permettono di modificare 500H I s l’emivita, la tossicità e la biodisponibilità H Lo PA orale del farmaco, questa non è dovuta alla SI Si oto 0° resistenza al pH gastrico (sono tutte più o od LO ie I meno resistenti) bensì all’assorbimento a o He o" cH, C00H livello intestinale, questo è favorito dalla coftibuten lipofilia ma soprattutto dalla carica della molecola che deve essere presente come zwitterione: cefalexina e cefadroxil, nonostante siano idrofile, sono presenti prevalentemente come zwitterioni e quindi sono ben assorbite, al contrario la cefuroxima e la ceftazidimina sono idrofile e non zwitterioni, sono quindi assorbibili solo sotto forma di profarmaci lipofili (cefuroxima axetil). Un eccezione è il ceftibuten, una . molecola idrofila (LogP = -1,6) che non può esistere come zwitterione, il NH: ui suo assorbimento è dato dall’elevata affinità per il sistema di trasporto dei peg di e tripeptidi che ne consente il trasporto attivo. In sintesi, per essere ben ON, assorbito, l’antibiotico deve essere lipofilo, zwitterionico o affine ai coo: carrier. Un’altra caratteristica del sistema cefem è la sua stabilità, il fatto che l’anello B-lattamico è legato ad un ciclo a 6 termini (e non a 5 come nelle penicilline) ne diminuisce la tensione e lo rende più stabile, il doppio legame coniugato all’N inoltre conferisce una ulteriore risonanza. Come già detto in precedenza, il legame amidico delle penicilline non è stabile ed anzi è molto reattivo a causa della disposizione degli orbitali dell’N, questi, nel ciclo del cefem, sono più liberi e quindi permettono di cefalexina Hi $ Hi, S n "o © nuccocetem Stabilizzare il doppio legame, A 8 ie o: i inoltre l'ulteriore risonanza con 1 uu mC il doppio legame del carbonio sii sii c3 permette di dissipare la o — elle nucleo penam carica negativa del carbonile ci Ne Ò wi rendendolo meno basico, non tende quindi a protonarsi. Una classificazione delle cefalosporine viene fatta in base alla loro emivita, troviamo: 1. Cefalosporine ad emivita breve (<2 ore) a causa t" dell’alta affinità con il carrier degli anioni; x 8 2. Cefalosporine ad emivita media (2-4 ore); gn 0 Ha» 3. Cefalosporine ad emivita lunga (>4 ore), possiedono sul Ha ° d0oH C3 un sostituente ingombrante ed anionico a pH fisiologico (ceftriaxone = 8 ore). Ariazone Il gruppo acetossimetilico sul C3 non è più presente nelle ultime generazioni in quanto era un “hot spot” per le esterasi che lo idrolizzavano causandone la ciclizzazione a lattone e l’inattivazione del farmaco, si sono utilizzati quindi degli isosteri. Tossicità Nel caso delle penicilline si può avere ipersensibilità anche grave con possibile shock anafilattico dopo somministrazione parietale (per OS è meno forte), questo è causato dalle proprietà antigeniche del B-lattame che va a legarsi ad alcune proteine sieriche e può dare queste reazioni in alcuni pazienti allergici, visto che tale reazione non è prevedibile la prima somministrazione di penicillina viene eseguita da un dottore specializzato che ha a portata di mano una dose di adrenalina; questi effetti vanno in base al paziente e quindi sé sono successi succederanno e viceversa, se non sono successi, non succederanno mai. | ——_____TT1k11__.._._=I STEFANO CONTENA 6 2021 Nel caso delle cefalosporine l’azione è la stessa ma più leggera, un problema associato invece è la possibile intolleranza all’etanolo (cefamandolo), queste molecole vanno infatti ad inibire l’acetaldeide NA 8 deidrogenasi, l'enzima deputato a smaltire l’alcol, effetto causato St iN dall’idrolisi della molecola in 5-mercaptotetrazolo da parte dei R N-N citocromi. Sintesi del 7-ACA Inizialmente, l'assenza di enzimi specifici portò alla sintesi del 7-ACA tramite metodi chimici a partire dalla cefalosporina C: NOCI Ho AAr VY 9A, LI TOA CHy x Hooc7® N Na, HCI o COOH T cefalosporina C pH 1-2 N 0 y 0 <—— o Hooc N HOoc COOH T o : o 7-ACA Ty TÒ iobaci chimi de $ 4a oa la sintesi chimica prevedeva la rottura della catena latera n S cei trasformando il gruppo carbossilico in un lattone e rompendo Cefalosporina C i id, ’ ; ; il legame ammidico con l’ammina in 7, ma la resa era molto piro ® (30) bassa e nonostante il processo sia stato migliorato più volte, TA. HO, i Ho la vera svolta arrivò grazie ad un brevetto italiano (antibioticos) che appunto mostrava come fosse possibile aa sintetizzare il 7-aca, a partire dalla cefalosporina C, per via O 0A enzimatica. Naturalmente la sintesi enzimatica aveva cinica osi moltissimi aspetti positivi ed una resa molto alta a differenza Ho: — |] di quella chimica. Si utilizzano dei batteri sintetizzanti la coÀ DAO (D-aminoacido ossidasi pH 7) la quale sostituisce al gruppo aminico della catena laterale un gruppo carbonilico ad pre originando un B-chetoacido, questo decarbossila liberando glutanivACA | 7—°* €02 e successivamente, grazie alla GA (glutaril-7-ACA acilasi CEE pH 8) la catena laterale viene rotta a livello del gruppo Mi no | @ .— ammidico formando il 7-ACA con una resa molto vicina al 100%. HN, o | CooH | T+ACA airone” STEFANO CONTENA 7 2021 alcuni inibitori delle 8- o o 1 Ho 1,0 1,0 lattamasi sono: l’acido n JO CHg Sea N clavulanico, il sulbactam ed NI 1a I SN iltazobactam, gli ultimi due o È o È 3 o È \2 sono prodotti di semisintesi COOH COOH COOH del 6-APA mentre il primo è acido clavulanico sulbactam tazobactam sintetizzato da streptomyces clavuligerus; tutti e tre sono assumibili sia per OS che per endovena. Ultimamente sono stati sperimentati dei “profarmaci reciproci” questi sono dati dall'unione di due farmaci simili e somministrati come una sola molecola, NHS* una volta nell’organismo un farmaco fa da profarmaco H all’altro ed entrambi si liberano con azione sinergica. Un OC S cH esempio è la sultamicillina tosilato derivante dall’unione di o Xx * ampicillina e sulbactam legati insieme da una molecola di o anidride formica (somministrabile per OS). ° ko C’è però una specie di batterio detto MRSA (methicillin- o 805 resistant staphylococcus aureus), sul quale tali composti non 9 XK hanno azione, ha infatti subito una mutazione per cui le sue sultamicillina vr PBP sono diventate prive di affinità per l'anello B-lattamico tosilato o risultando în una resistenza totale a tali farmaci. Inibitori del peptidoglicano non B-lattamici I. Fosfomicina Chiamato anche acido (1R,2S)-(-)-1,2-epossipropil-1-fosforico viene 0, _J0H sintetizzato dallo streptomyces fradiae ma generalmente viene prodotto per Hola e x sintesi totale. A pH fisiologico è sempre anionico (pKa1= 2,5, pKa2= 7,5); a HO H discapito delle sue dimensioni è una molecola molto complessa. gi 2EGN oL HO8C-C20H TH, N. 0 CIR + 2 Ho aa CER ——e HCEC-0-07 CI MANS EtaN o 2HCI A | 45°G OH L Hc H* 0,9 Ho a csc; * HaG, R -c-c-AR HH vene at MESE de H° “40 PAC 1. (4)-c-phenyi- L'ambiente acido è conferito dal ethylamine fosfonato stesso (non bisogna EtgN inquinare la reazione con elementi 0. estranei. Il racemo viene separato 2. HoDg *HgN.,, 2CHg grazie ad una base otticamente attiva NagWOg (e (eni | che salifica solo un enantiomero Hale . precipitandolo mentre l’altro resta in n OH soluzione (salifica con Et3N). resa = 98%, molto puro. STEFANO CONTENA 10 2021 Questo antibiotico va ad inibire la sintesi della parete batterica ma non tramite le PBP bensì colpendo l’enolpiruvil transferasi, questo peptide ha il compito di legare l’acetilglucosammina (AG) con l’acido enolpiruvico per permettere la formazione dell’acido acetilmuramico (AMA); una tappa iniziale ed essenziale nella sintesi della parete; come causa si ha l'arresto della riproduzione e della crescita batterica e quindi un’azione battericida. L'azione della fosfomicina è data dalla sua somiglianza con l’acido fosfoenolpiruvico, questo gli permette di interagire con l’enolpiruvil transferasi e legare covalentemente il gruppo tiolico di una cisteina nel suo sito attivo; questa reazione è favorita anche dalla tensione sterica della molecola CH,OH PH enolpiruvil Os 0_ O-UDP CH “Pon trasferasi OH + o Ò - HaPO, HO, Go NH Ho o 2 NH CH Nu x He" % E AMA AG cCocH, Li NO COOH tocH, HE "600 toc o CH; OH reduttasi o_Q-UDP _—- o oe SH CH; Po i L © it 0 —» O fi HO H OH AÀbA; la tossicità della fosfomicina è praticamente 0 in quanto viene assorbita solamente dai batteri tramite le porine (piccola e idrofila) e il carrier dei fosfati organici o î ou attivamente colpendo sia gram- che +. Grazie alla sua alta Ho Sa . ti tollerabilità può essere utilizzata sia in pediatria che in gravidanza, yu OH OH è somministrata sia per via parenterale che per OS: come sale fosfomicina trometamolo sodico la 1° e come sale di trometamolo, la seconda. L’unico limite per la fosfomicina è la capacità di creare farmacoresistenza, causa una mutazione molto veloce dei batteri che la rendono utilizzabile solo come rimedio contro le infezioni urinarie monodose. II. Cicloserina ® ® SP. Il D-4-amminoisossazolidin-3-one o cicloserina, è una pa Nba o NH: molecola sintetizzata dallo streptomyces orchidaceus ma Da, L come per la fosfomicina, prodotto per sintesi totale. È è 06° 8° una molecola polare e di piccole dimensioni, è în grado quindi di attraversare le porine ed essendo cicinsenna giona t-aspanaio strutturalmente simile agli amminoacidi, viene anche internalizzata da delle pompe batteriche specifiche per questi ultimi. La sua ottima biodisponibilità e il suo ampio spettro, insieme alla sua emivita di 12 ore vanno in contrapposizione con i suoi effetti negativi: si scambia alle molecole di glicina e di L-aspartato causando problemi neurologici e psichici (sonnolenza, vertigini, ansia ecc.) e dalla sua scarsa azione, è infatti un blando batteriostatico in quanto il batterio colpito non NHa CH30H NH5HCI può replicarsi ma comunque continua a ——»— crescere. Il meccanismo d’azione coinvolge due Ho 000H Hol Ho 600CH; diverse tappe della sintesi del dimero D-ala-D- D-serina ala inibendo la L-ala racemasi e la D-ala-D-ala |eor sintetasi. La cicloserina viene quindi catalizzata dalla L-ala racemasi (non NHa HONH NH, HCi competitivo) che la lega al piridossal fosfato TÀ 2 2 (cofattore) De pt secondaria (N o on 7 N CI COOCHy che lega covalentemente l'enzima H inattivandolo. cicloserina STEFANO CONTENA 11 2021 NÉ NÉ Cicloserina legata di db n 0 al piridossal- y W fosfato, questa Pe N né ammina secondaria lega ® © “i Hi L-Ala NH, D-Ala-D-Ala Hi e Hic sintetasi NH % Pos covalentemente - # ce © Ala racemasi Hic: x “SL 4 N una serina del 30 ! sito attivo D D-Ala-D-Ala dell’enzima III. Vancomicina e teicoplanina Questi due farmaci fanno parte della categoria degli antibiotici glucopeptidici, sono molecole molto complesse e ad alto peso molecolare sintetizzati da Streptococcus orientalis e Actinoplanes teichomyetius. Entrambe le molecole vanno a legarsi con il frammento acil-D-ala- D-ala del peptidoglicano immaturo, impediscono quindi la catalisi di tale composto da parte degli enzimi batterici che non riescono a produrre un peptidoglicano maturo. L-Ala Le interazioni che la vancomicina sa stabilisce con il dimero D-ala-D-ala sono prettamente legami idrogeno che nell’insieme permettono di tenere adese quanto basta le due molecole; il lesamo % più forte e più importante è il legame H ! £ OH tra NH centrale ed il carbonile; molti si ‘ è n batteri resistenti hanno modificato quel <L tà È, ui sì, legame ammidico con uno estereo o con ne" TE 4 Lesa unaltro gruppo polare rendendo l’attività xx 2 " Dr del farmaco molto più blanda. Essendo % © molecole molto grandi hanno una scarsa Adi biodisponibilità in quanto vengono poco assorbite, l’attività è esclusiva verso i ba - gram+ e possono essere somministrati per ic am OS (infezioni intestinali) e per infusione (sia intravena che intramuscolo) soprattutto in caso di infezioni sistematiche di cocchi multiresistenti. L’emività nella teicoplanina è di 40 ore in quanto questa lega le proteine plasmatiche al 95%, nella vancomicina è di 6 ore (30%). Sono farmaci utilizzati prettamente in ambito ospedaliero a causa dei loro effetti negativi, vengono escreti specialmente nel rene dove possono accumularsi causando nefrotossicità ma anche ototossicità e dolore nel sito di somministrazione. Antibatterici che legano il ribosoma batterico Questi antibiotici vanno a legare il ribosoma batterico alterando la sintesi proteica o inibendola; la loro selettività è data dalle differenze tra ribosomi eucariotici e procariotici. In generale può essere bersaglio sia la parte 50S (macrolidi, amfenicoli ecc.) che la 30S (tetracicline e amminoglucosidi), in entrambi i casi questi devono penetrare nel citoplasma cosa che richiede l’utilizzo delle porine (nel caso di molecole idrofile con spettro più ampio) o la diffusione tramite la membrana (nel caso dei lipofili, solo sui gram+); solo alcuni, come gli amfenicoli, riescono ad attraversare anche la membrana esterna dei gram- avendo spettro d’azione più ampio. STEFANO CONTENA 12 2021 II. Lincosamidi Questo gruppo di composti deriva dallo Streptomyces lincolnensis ed ha SHa CHa . ii . hr . cui Ha HodZH azione molto simile a quella dei macrolidi (anche loro batteriostatici NR nba contro 505, condividono il sito di legame) così come spettro ed emivita. T 0 olo, Questi antibiotici sono però di scelta secondaria in quanto, oltre a non OH 1 presentare migliorie rispetto ai macrolidi, possono causare la colite Lio pseudomembranosa associata ad uno sviluppo eccessivo di Clostridium lincomicina difficile nell'intestino; questo batterio è un commensale dell'intestino che per ragioni non ancora chiarite viene selezionato e reso opportunista dal trattamento orale con lincosamidi. La lincomicina è il capostipite derivato dalla condensazione tra N-metil-y-(n- propil)-L-prolina ed un aminotiozucchero ad otto atomi di carbonio. È un composto di media polarità (LogP=0,2) con pkb=6,4, viene somministrato come cloridrato per via parenterale 4 volte al giorno în quanto ha un’emivita di 5 ore , la sua biodisponibilità è bassa (<30%) ma si distribuisce bene nei tessuti con un legame alle proteine plasmatiche del 20% (subisce bioaccumulo nei lisosomi). È substrato dei CYP450 ma non li inibisce, viene eliminato prevalentemente per metabolismo ed in generale non ha un grande utilizzo rispetto al suo derivato, la clindamicina. Questa molecola CHa ha un gruppo CI al posto dell’idrossile in 7 (con inversione di conf. SN2); grazie a questa modifica è molto più lipofila (LogP=2.2) e lega le proteine plasmatiche al 95% con una biodisponibilità del 90%, è Y più attiva della lincomicina, soprattutto contro alcuni protozoi ma come lei ha un’emivita di 5 ore e viene eliminata tramite metabolismo (non inibisce CYP); può essere somministrata come cloridrato per OS o fosfato per via parenterale (3-4 volte al giorno). III. Amfenicoli Il capostipite è il cloramfenicolo (CAF) isolato dallo streptomyces venezuelae ma oggi prodotto per sintesi totale. È poco solubile in acqua ed è sempre in forma neutra; dei 4 isomeri possibili _ .___OH clindamicina Qu CI solo l’1R,2R è quello attivo. In oH 4 GI _ Nba generale la biodisponibilità è Ha uDG i 0 c00H molto buona (90%) grazie alle i 3 > ON 0,0; sue piccole dimensioni ed alla ON Non 2A, lipofilia (LogP=1,1) chegli , OH garantiscono un ampio spettro O°-alucuronide del cloramfenicolo contro gram+, gram-, aerobi e non, spirochete, micoplasmi ecc. e la sua eliminazione avviene prevalentemente dopo coniugazione con l’acido glucuronico sull’O? (subisce ricircolo entero-epatico). Essendo stato îl secondo antibiotico scoperto dopo la penicillina, il suo lungo impiego ne hanno causato una farmacoresistenza quasi totale, essendo una piccola molecola può essere infatti facilmente disattivata dai batteri (acetilazione degli idrossili), inoltre possono avvenire mutazioni nel sito bersaglio o possono essere sintetizzate pompe di reflusso attivo. Adesso è utilizzato solo topicamente în colliri e pomate e rimane un farmaco di seconda scelta contro infezioni sistematiche gravi quali tifo, salmonellosi e meningiti, soprattutto în soggetti allergici ai B- lattamici, a causa del gruppo nitrico però è abbastanza tossico e causa anemia aplastica, tale gruppo infatti forma uno ione nitrenio a seguito di riduzione ed il quale causa danni epatici e mutageni. Il cloramfenicolo è presente anche come profarmaco: si ha l’emisuccinato sedico, un composto molto solubile utilizzato nelle somministrazioni parenterali (estere 0*-succinico) e îl paliitato che, al contrario, non è affatto solubile e quindi può essere assunto per OS (sciroppo) evitando il tipico sapore amaro di tale antibiotico. Nella molecola, i gruppi OH e quello ammidico non sono modificabili a differenza del diclorometile, sostituito da un gruppo azidometile (azidamfenicolo) e del gruppo nitro sostituito da gruppi bioesterici nel tiamfenicolo e nel cetofenicolo i quali non causano anemia aplastica. cloramfenicolo STEFANO CONTENA 15 2021 tiamfenicolo Cloramfenicolo: sintesi OH H N = ri, -_ D OH azidamfenicolo cetofenicolo N CI Ra È o Si sr e DE IR Ho {Pisazione di Msenwein- Ponndorf- Verley) ANOCH(CHa)zla HO-CHICHa]p OH ON o Ho D.L4hreo IV. Streptogramine H;C,,,20H: 205; E Ta n ° ri NH NN 9, pristinamicina la (HEHO)n —— e = Oa D,Lhreo DH H Gi IIT o Da HO pristinamicina Ila cy e LI OH acido OH HEI o A_.NH) D-canforsolfonico 2 A NH — ——_—_— ON Ho' ON Ho ci CH, D-(-}throo Le streptogramine sono una famiglia di composti macrolattonici isolati dallo streptomyces pristinaespiralis; questi vengono divisi in due gruppi: macrolattoni peptidici (gruppo A) di cui fa parte la pristinamicina la e i macrolattoni olefinici (gruppo B) di cui fa parte la pristinamicina Ila. | macrolattoni risultano STEFANO CONTENA 2021 essere batteriostatici sui batteri gram+, si è notato però che somministrano un mix di due strptogamine, una del gruppo A ed una del gruppo B si ottiene un’azione sinergica battericida, grazie a tale effetto sono anche chiamate siergistine. La pristinamicina Ila si lega sulla subunità 50S dei ribosomi (come macrolidi) e facilita allostericamente il legame della pristinamicina Ila formando quindi un complesso ternario molto stabile che blocca la sintesi proteica. Quest’azione sinergica garantisce sia un ottimo effetto post-antibiotico che una farmacoresistenza molto più rara ma comunque non impossibile, alcuni ceppi infatti hanno sviluppato pompe apposite per l’effluso della Ila, la metilazione del sito di legame per la la, l’acetilazione dell’idrossile nella la l’idrolisi della funzione lattonica della Ila. | due farmaci, a causa della scarsa solubilità, venivano prima somministrati per via orale producendo una scarsa biodisponibilità che non consentiva il trattamento di infezioni gravi. Modifiche alle due molecole hanno portato alla formazione della quinupristina e della dalfopristina rispettivamente; queste sono entrambi più solubili in acqua grazie ad un azoto amminico terziario che fornisce basicità e le rende protonate a pH fisiologico e salificabili (sali di mesilato). La somministrazione avviene in miscela di 3 parti di quinupristina e 7 di dalfopristina per via endovenosa 3-4 volte al giorno; l'eliminazione è prevalentemente epato-biliare a causa delle grandi dimensioni (80%) mentre le emivite sono di 3 e 2 ore rispettivamente. Sono utilizzate per infezioni gravi da parte di gram+ multiresistenti anche se gli HO. yCHa effetti indesiderati sono molteplici quali: flebite, disturbi gastrici ecc. per Ha ts diminuire il rischio di x N a. . È. Le H CH flebite si creano delle o "Gi . iiioi, ; is NT 0 cH, N diluizioni al5% con d i destrosio a seguito di H una somministrazione molto lenta della durata dalfopristina minima di 1 ora. Sono inibitori dei CYP450. Ad o NH, 0 NN I quinupristina V. Tetracicline Sono composti sintetizzati da diversi ceppi di streptomyces (tramite acido acetico e malonico) composti da un sistema tetraciclico detto ottaidronaftacene. Il capostipite è la clorotetraciclina: una molecola idrofila (LogP0=-0,6) molto poco solubile in acqua (solo per OS) a causa dell’alta energia reticolare, le molecole sono infatti polari e planari e vanno a H compattarsi impedendo la dissoluzione. Avendo 3 gruppi acidi OH 0 OH 0 Ò ed un gruppo basico, la molecola, è anfotera e quindi in forma prevalentemente zwitterionica a pH fisiologico; l’acidità degli enoli è data dalla possibile delocalizzazione delle cariche sui vari atomi di ossigeno. molecola causa l'impossibilità di somministrazione in concomitanza con un’elevata concentrazione di sali alcalini, questa infatti va a chelare i cationi bi e tri valenti (attraverso gli ossigeni 11-12) precipitando, soprattutto a pH =7 dove gli O sono ionizzati. La somministrazione per via endovenosa, per questi motivi, è da evitare così come quella intramuscolare (dolorosa e causa flogosi); la somministrazione per OS è l’unica percorribile (fotosensibile e lega i denti scurendoli). La distribuzione è molto rapida nonostante siano polari in quanto a livello intestinale si pensa che venga internalizzata da dei carrier; allo stesso modo nei batteri, riesce a penetrare tramite le porine avendo quindi uno spettro abbastanza ampio: gram+ (cocchi), gram- (Helicobacter pylori), parassiti obbligati (clamidie) e protozoi quali il Plasmodium della malaria e le amebe. Il loro meccanismo gli permette di legarsi alle subunità 305 dei ribosomi provocando distorsioni conformazionale che impediscono l’accesso del tRNA al sito, con azione | ——_____TT1k11__.._._=I STEFANO CONTENA 17 2021 clortetraciclina Antibatterici vari I. Acido fusidico È un antibiotico steroideo prodotto dal Fusidium coccideum; è composto da 4 cicli fusi in una struttura detta ciclopentanoperidrofenantrene con configurazione trans-sin-trans-anti-trans (non interferisce con gli ormoni umani in quanto hanno una stereochimica diversa). È utilizzato come sale sodico in quando, essendo molto lipofilo, non è molto solubile in acqua (aumenta a pH alti); a pH fisiologico è presente come anione ed ha azione batteriostatica su batteri gram+ ed alcuni gram-. Va a legarsi ad un fattore di allungamento GTP-dipendente (EF-G), a essenziale per la sintesi proteica in quanto fornisce al acido fusidico ribosoma l’energia per far scorrere l'mRNA (consumo di GTP). Andando a legare questo fattore impedisce il rilascio di GDP ed interrompe la sintesi; la sua distribuzione è molto buona in quanto lega molto le albumine plasmatica e, grazie alla sua lipofilia, anche la sua diffusione è abbastanza rapida (F=90%) con un’emivita di 5-6 ore data dall’eliminazione per via del metabolismo. La sua somministrazione può essere sia sistemica che topica; data la facilità con cui seleziona ceppi resistenti è utilizzata in miscele e può dare disturbi gastrointestinali con itero colecistico. Il. Antibiotici polipeptidici Sono composti a struttura ciclopeptidica, solubili in acqua ma non assorbiti: vengono 2 e x ra PED infatti utilizzati come compresse contro RT "CX »as: infezioni intestinali o prevalentemente per N FIATO via topica (sistemicamente sono nefro- e s neuro- tossici). La bacitracina è una miscela de di composti sintetizzata dal Bacillus subtilis il DL si cui maggior componente è la bacitracina A, questa è attiva prevalentemente sui gram+ în quanto non attraversa la membrana esterna dei gram-. Le polimixine invece sono prodotte dal Bacillus polymyxa agendo sui gram- in quanto hanno azione diretta sulla membrana esterna. Entrambi questi composti vanno a colpire la membrana dei batteri: la bacitracina interferisce con la defosforilazione del bactoprenolo-difosfato (carrier dell’AMA) inattivandolo e bloccando la sintesi del peptidoglicano; le polimixine invece, essendo dei tensioattivi cationici, vanno a legare la membrana esterna dei gram- alternandone l’organizzazione e quindi la funzione. Entrambi derivano dalla polimerizzazione di più amminoacidi ed entrambe, oltre ad essere cariche ma comunque neutre a pH fisiologico, hanno azione battericida. III. Ansamicine bacitracina A Sono antibiotici sintetizzati dagli actinomiceti (a partire da unità di acetato o propionato) composti da una catena alifatica legata în due punti distanti di un anello naftalenico o benzenico il quale da la colorazione rosso arancio al composto. Il capostipite è la rifamicina B la quale inibisce la RNA polimerasi DNA dipendente batterica con un’alta selettività data dalla scarsa affinità con quella eucariotica. La sintesi proteica viene quindi impedita in partenza bloccando direttamente la trascrizione dell’mRNA, la potenza però non è molto alta. Tale molecola ,avendo valori di MIC bassissimi, era inutilizzabile, si è visto però in vitro rifamicina B STEFANO CONTENA 20 2021 che la sua efficacia nel tempo aumentava nonostante tutto, questo effetto fu poi attribuito ad un’ossidazione della stessa molecola in un derivato chinonico più attivo, la rifamicina S. la riduzione della rifamicina S dava a sua volta un idrochinone comunque potente ma più maneggevole (chinoni tossici) chiamata rifamicina SV la quale fu la prima ansamicina ad utilizzo clinico. Questa ha azione battericida sui gram+ e sui micobatteri (grazie alla sua lipofilia è assorbita per diffusione) ma può essere somministrata solo parenteralmente (non assorbita OS) ed è rapidamente escreta nella bile; importante è l’effetto post-antibiotico molto forte che può durare fino a 60 ore. La resistenza batterica in questo caso punta alla formazione di proteine che metabolizzino il composto (struttura fragile anche una semplice modifica inattiva) e alla modifica del bersagli, anche se essendo il sito di legame un sito allosterico, questo processo è più lento. Si vide poi che la struttura poteva essere scarsamente modificata, sia il ciclo che l’ansa dovevano rimanere intonsi per non diminuire o addirittura abolire completamente l’azione; l’unica modifica utile risultava nella formilazione della posizione în 3 a dare la 3-formilrifamicina SV; questa fece da stampo a molti altri derivati idrazonici più promettenti quali il più noto, la rifampicina: questo ha una struttura idrazonica legata ad un anello piperazinico. La rifampicina è assorbita molto bene a livello orale e diffonde facilmente nelle cellule rifampicina (spettro gram+, gram-, micobatteri), questa è inoltre anfotera: l’idrossile risulta anionico a pH>1,7 mentre l’azoto è protonato fino a pH=8 rendendo la molecola zwitterionica (80%) a pH fisiologico, questo, insieme alla lipofilia (LogP=1,8) spiegano la migliore farmacocinetica rispetto alla rifamicina SV e lo spettro più ampio. La biodisponibilità è del 95% con un’emivita di 3-5 ore data dal fatto che subisce ricircolo entero-epatico ed una eliminazione prevalentemente metabolica. Un effetto indesiderato di questo composto è l’induzione enzimatica, è infatti un induttore di numerosi enzimi, compresi quelli metabolizzanti sé stessa, che quindi causano problemi in caso di cosomministrazioni ma anche nel trattamento stesso con sola rifampicina (le dosi vanno via via aumentate). La somministrazione avviene una volta al giorno ed il farmaco, ben tollerato, è utilizzato per il trattamento della tubercolosi in associazione con altri farmaci in una terapia che continua per mesi. Dopo la rifampicina troviamo la rifapentina: la quale presenta maggiore lipofilia e un’attività maggiore sui micobatteri con un’emivita di 14 ore (una somministrazione alla settimana per OS) ed un’induzione enzimatica meno marcata; e la rifabutina la quale ha emivita più lunga 35-45 ore ed un’induzione enzimatica molto minore. Infine la rifaximina è utilizzata come antisettico intestinale in quanto assunto per OS e non assorbito dall’intestino. rifamicina SV rifaximina n n CHa rifabutina ‘o rifapentina STEFANO CONTENA 21 2021 Chemioterapici sintetici I. Sulfamidici I sulfamidici sono stati i primi antibatterici di Han NHa HaN NHz . ili Lente sintesi (prima anche delle penicilline) NH; impiegati per via sistemica. Il primo n commercializzato fu la sulfamidocrisoidina azo-riduzione NH: sotto il nome di prontosil rubrum, e successivamente dei studi dimostravano che tale molecola era în realtà un profarmaco che, nell’organismo, veniva attivato per 50,-NHz 50,NH. fissione-riduttiva (scissione) in sulfanilamide sulfamidocrisoidina sulfanilamide effettivamente reattiva ed un triaminobenzene inerte. Il meccanismo d’azione porta all’inibizione dell'enzima diidropteroato sintetasi (DHPS) che catalizza la condensazione della 7,8-diidropterinapirofosfato con il PABA a formare acido diidropteroico necessario nella sintesi dell’acido tetraidrofolico (non avviene nelle nostre cellule) la quale viene appunto inibita con azione batteriostatica. Più precisamente la sulfanilamide si sostituisce al PABA dando un prodotto di reazione spurio incapace di fungere da NH; NH, PABA sulfanilamide NH; si o o e N Cee yYod -0-P-OH ; "IX Sco OH OH diidropteroato sun N sintetasi (DHPS) “ H 7 balordi aglio acido 7,8-diidropteroico substrato per le reazioni successive. La sua azione è data dalla somiglianza con il PABA, questo è presente come anione mentre la sulfanilamide a pH fisiologico è neutra, la geometria è per entrambi coplanare tranne per lo zolfo della sulfanilamide il quale è tetraedrico. Infine, sia il PABA che la sulfanilamide sono in grado di donare ed accettare legami idrogeno con i gruppi NH2 e COO-/SO?. Si è poi notato che NH «> NHa l’unico gruppo modificabile della struttura è l’azoto solfonamidico, questo, in base alla capacità di elettron-attrattore del gruppo legato, determina l’acidità dell’H solfonamidico. L’NH deve infatti do poter essere sia in forma neutra che in forma anionica în quanto: la ( ) ( } prima è quella che permette l’entrata nel citoplasma batterico SA dA mentre la seconda è la forma attiva che quindi interagisce con l’enzima batterico (il PABA è anionico). L'unica molecola modificata a livello dell’N* è il succinilsulfatiazolo, un profarmaco del sulfatiazolo presente sia come anione che di-anione a pH fisiologico, questo è usato come antisettico intestinale in quanto scarsamente assorbito e con una bassa azione. Lo spettro di azione è abbastanza ampio e va dai gram+ (cocchi, Clostridium ecc.) ad alcuni gram- (escherichia coli, vibrio colerae ecc.) contando anche qualche protozoo come il { involucro batterico plasmodio della malaria. Nel tempo però molti ceppi hanno citoplasma betterco —SViluppato resistenza mutando il DHPS, producendo elevate Na NH, tO © e OZFeNIER +H° o=SeN-R quantità di PABA e sviluppando pompe di efflusso. In generale sono = è (=) bene assorbiti anche per OS (tranne gli antisettici intestinali), e garantiscono una buona biodisponibilità (legano l’albumina). STEFANO CONTENA 22 2021 3. Terza generazione Nell’ultima generazione abbiamo ad esempio la trovaflossacina; lo spettro è ancora ampliato e l’utilizzo è sistemico dove la piperazina è sostituita dalla pirrolidina per problemi di stabilità. Le sintesi principali sono due in base alla sostituzione dell’N, la prima si utilizza per chinoloni sostituiti in N con gruppi semplici: BIO COOEt COOEt o poi (EMME) DA, A, difeniletere - Fo cooEt ci NH (reazione di (cielizzazione ai l e I Gould-Jacobs) di Lappin) H connessione C4-C4a Eil, base R {reazione Sy2) N C) o 1.0H ,H30 2.H° o F. coo4 N E COOH | FT (TN "N HI ci N Et È NI o F. = CODEt LÌ Gi N R° Et mentre la seconda è utilizzata per chinoloni sostituiti con gruppi complessi: e o 9 Ot COOEI T NY oe CIT ci ci =" al ye NH; o connessione NI-C8a Questi farmaci vanno ad agire sulla DNA girasi batterica e le topoisomerasi IV inibendo trascrizione e duplicazione del DNA con azione battericida. Tali topoisomerasi sono però simili a quelle umane ed infatti i chinoloni risultano citotossici, il fluoro viene aggiunto proprio per aumentarne a selettività (vengono utilizzati anche come antitumorali). Gli effetti avversi principali riguardano la fototossicità (non bisogna esporsi al sole), per il resto possono causare STEFANO CONTENA 25 2021 fastidi a livello gastrointestinale e dell’SNC con effetti concentrazione dipendenti ma comunque non gravi. In generale l’utilizzo è di prima scelta contro malattie sessualmente trasmissibili quali la gonorrea oppure contro infezioni alle vie urinarie e respiratorie (soprattutto croniche) portate avanti da batteri farmacoresistenti. IV. Metronidazolo e linezolid Questi prodotti sono nitroimidazoli derivati dall’azomicina di cui il più on dv importante è il metronidazolo. Questo è molto attivo sui microrganismi CH3 anaerobi e microaerofili, soprattutto protozoi (trichomonas vaginalis, OH Clostridium tetani, Clostridium difficile ecc.), è una molecola molto piccola e gialla, moderatamente solubile in acqua in quanto poco polare (LogP=0) e neutro (pkb=11,4), è protonata solo nel succo gastrico. Il meccanismo di azione va a colpire le ferrodossine, delle proteine contenenti un Fe(Il) utilizzate dai batteri anaerobi per la respirazione ossidativa; gli ioni ferro sono legati a delle cisteine. Il metronidazolo (profarmaco) raggiunge le ferrodossine ossidando il Fe(II) a Fe(III) e passando a radicale attivo, è questo il vero farmaco che va a legare le proteine metronidazolo reazioni con biomacromolecole <a Ai se I A Fe(l) + ON = A_ 7 + “Sn CH, ns ChycHzon CH; CH OH inattivandole e causando danni da stress ossidativo alla cellula. La farmacoresistenza peculiare di alcuni microrganismi li ha portati a sopportare ambienti poco più ossigenati, l'ossigeno maggiormente presente va infatti a bloccare il radicale anionico formando prima lo ione superossido e poi acqua ossigenata, si creano comunque danni ossidativi ma il metronidazolo non riesce ad inibire le ferrodossine non uccidendo il microrganismo. Gli effetti indesiderati sono prevalentemente gastrici e a livello del SNC, è un forte inibitore del CYP2C9 e dell’aldeide deidrogenasi, è risultato N A inoltre mutageno in vitro quindi è sconsigliata l'assunzione Q_ N N se alle donne in gravidanza; nonostante i suoi effetti Ha indesiderati è molto efficace contro l’Helicobacter pylori e quindi è molto utilizzato. Il linezolid è l’unico esponente . . della classe degli ossazolidinoni utilizzato clinicamente: è linezolid Sintesi del Linezolid una molecola di media polarità (LogP=0) e prevalentemente neutra (il C5 ha configurazione 5). il suo meccanismo d’azione va a bloccare l’unità 50S dei ribosomi batterici in modo da impedire il legame con l’altra subunità e bloccare la sintesi proteica (batteriostatica o battericida), l'attacco avviene în un sito diverso da quello dei soliti antibatterici con questo bersaglio con cui quindi non da resistenza crociata. Lo spettro d’azione è ristretto, solo gram+, ma è anche attivo contro il Mycobacterium tubercolosis, si utilizza quindi per infezioni polmonari complicate; la somministrazione è sia ANCO, parenterale che per OS, ha una Linezolid o buona biodisponibilità e Zyvox | —————____VV=|YTOTONTt STEFANO CONTENA 26 2021 1 POOH 2. Cb2CI, NaHCO, Me.CO, HO K Pialimide: A6D, pyridine l’eliminazione è prevalentemente metabolica (apertura dell’anello morfolinico) con un’emivita di 5 ore. Teoricamente, originando ammine (metaboliti), il linezolid è inibitore delle MAO e quindi va evitata la cosomministrazione di farmaci adrenergici o cibi ricchi di tiramina. V. Antibatterici ad azione duale F Questi composti sono dati dall’unione di ni Sk a cH, due antibatterici tramite un legame covalente, sono classificati come a To T 3g deo i IL profarmaci in quanto hanno una azione N° singola ma, se metabolizzati dal batterio, si separano e agiscono insieme. Un esempio è Ro 23-9424, questo è dato dal legame tra una cefalosporina ed un fluorochinolone, la molecola intera si comporta da | cefalosporina ma successivamente alla rottura del legame la specie si inattiva e EN .CHi rilascia il fluorochinolone. L’azione non è * a ° . 7 supera Han- < XY di A però molto vantaggiosa rispetto all'utilizzo Ho 1 Enz-0H Ro 23-9424 Prodrug attivo, si comporta come una cefalosporina pon s L dei due farmaci separatamente ed în n MRO generale questo tipo di composti hanno peso molecolare abbastanza elevato e Fioroxacin paga bun cpalior (specie inattiva) (Farmaco attivo, si comporta —Quindi scarsa biodisponibilità, scarso ‘come un fiuorochinolone) assorbimento e spettro ristretto. Antimicobatterici di sintesi lipoarabinomannano I micobatteri, quali il Mycobacterium leprae o Pod micolici tubercolosis, non sono classificabili né come gram+ né come gram-: oltre alla membrana plasmatica ed uno strato di peptidoglicano, sono circondati da una membrana lipopolisaccaridica che li rende più resistenti alla penetrazione rispetto gli altri batteri; fatto dato anche dalle porine le quali risultano essere molto più selettive. Per questo motivo, il trattamento di infezioni portate avanti da questi microrganismi, cioè lebbra e tubercolosi, è molto lungo ed utilizza un mix di 3-4 farmaci, almeno inizialmente, di cui 2 devono essere efficaci contro il micobatterio e due possono essere degli antimicrobici più generici: nel caso della tubercolosi si utilizza principalmente isoniazide + rifampicina (rifabutina in caso di AIDS) + pirazinamide ed etambutolo (ma possono essere utilizzati anche alcuni antibiotici ad ampio spettro come i fluorochinoloni) una-due volte al giorno per circa 6 mesi (2+4); mentre il trattamento della lebbra è molto più lungo, qualche anno, ed è basato soprattutto sull’utilizzo di dapsone + un’ansamicina. La scelta di questi farmaci non è affatto semplice in quanto non devono assolutamente dare interazioni tra di loro. I. Isoniazide L’isoniazide è il capostipite degli antimicobatterici, scoperta per screening degli H intermedi di un tiosemicarbazone negli anni 50, è ancora oggi un farmaco di o NoiHy scelta primaria nella terapia della tubercolosi. La molecola ha piccole dimensioni ed è idrofila (LogP=-0, 7), è presente in forma neutra a pH fisiologico e risulta = attiva contro la forma quiescente del farmaco e battericida în caso di ! £ replicazione; il suo meccanismo gli permette infatti di entrare nel citoplasma N attraverso le porine, qui una perossidasi riduce il profarmaco a radicale acile INI effettivamente attivo, che va a legarsi al fattore NADH di un’enoil-reduttasi, — arabinogalattano peptidoglicano membrana citoplasmatica STEFANO CONTENA 27 2021 IV. Pirazinamide È l’amide dell’acido pirazinoico, ha basso peso molecolare, è idrofila (LogP=-0,6) ed è neutra a pH fisiologico. La biodisponibilità orale è molto alta (95%) ed ha una buona distribuzione tissutale con un’eliminazione prevalentemente metabolica ed urinaria; gli effetti sono più gravi rispetto ai farmaci precedenti ed anche questa può causare neuriti periferiche oltre all’artralgia. Riesce a penetrare nei batteri per trasporto attivo in quanto è identificata come molecola utile e nel citoplasma viene idrolizzata ad acido pirazinoico dalla pirazinamidasi; è questo il farmaco veramente attivo in quanto, dissociandosi, l’acido rilascia ioni H* abbassando il pH cellulare e alterando il funzionamento della membrana tra cui i sistemi di captazione dei nutrienti causando quindi la morte del microrganismo “per fame”. In generale si possono utilizzare anche semplici esteri dell'acido pirazinoico che possono essere attivate dall’idrolasi in modo da evitare la resistenza batterica; questa punta a ridurre il numero di pirazinamidasi o a creare pompe per l’efflusso diretto del farmaco O N NH; pirazinamidasi oH 9 —- nei N pirazinamide acido pirazinoico acido pirazinoico ridotta captazione «— riduzione di nutrienti del pH V. acido p-aminosalicilico Sintesi del PAS L’acido p-aminosalicilico è un farmaco inventato grazie all'osservazione in vitro Na ai fe de dell’M tubercolosis, si è visto infatti che Ò Ho, Ò Ba cat , KOH Ò questo batterio assorbiva bene sia il PABA ‘SO3H ‘S03H cx che l’acido aminosalicilico e quindi le due molecole sono state “fuse” insieme a formare il PAS. Questa è una molecola di Na;C04 piccole dimensioni e lipofila (LogP=1,3), Na NH, Na anfotera, ma prevalentemente anionica a Horo. Ho: pH fisiologico. L’azione è simile a quella ch * oh * 0 dei sulfamidici e punta ad inibire la sintesi don dos dell’acido tetraidrofolico inibendo la DHPS; ormai è obsoleto a causa della sua scarsa maneggevolezza, la sua blanda azione infatti causava somministrazioni di 10-15 g/die e quindi effetti tossici considerevoli quali irritazione gastrointestinale e allergie. acida p-aminosalicilico (PAS | ——_____TT1k11__.._._=I STEFANO CONTENA 30 2021 VI. Bedaquilina La bedaquilina è il primo farmaco approvato contro la MDR-TB (multi drug resistant tuberculosis) e l’unico farmaco innovativo degli ultimi 40 anni. La messa i commercio di tale composto è stata addirittura velocizzata proprio per la sua efficacia contro la tubercolosi, non solo in caso di resistenza ma anche in pazienti immunodepressi; la sua azione è battericida sia sui microrganismi dormienti bedaquilina che su quelli in fase di replicazione grazie ad un nuovo meccanismo di attacco. Questa molecola va ad inibire l’ATP sintetasi del micobatterio selettivamente con una potenza tale da eguagliare il mix isoniazide, rifampicina, pirazinamide ed ha per questo permesso di abbreviare la terapia da 6 a 4 mesi con una somministrazione (400mg) al giorno nelle prime settimane e poi 3 alla settimana (200mg) per le successive 22. Nonostante il suo potente effetto causa problemi a livello cardiocircolatorio, si è visto infatti che va ad allungare il QTc e può causare quindi aritmie e danni al cuore; inoltre provoca vertigini alterazione del metabolismo ed un aumento delle transaminasi, va quindi utilizzato con attenzione. Sintesi della bedaquilina Q! og Si mr Br ere à DMF n°So H Macra o ‘ 1 i I LDA, THF, -78 °C OMe VII. Dapsone i dapsone trattamento della lebbra, si trova neutra Il dapsone (DDS) è un chemioterapico utilizzato nel 9 HyCOCHN S NHCOCHz o STEFANO CONTENA 31 2021 ad un ampio intervallo di pH, è lipofila (LogP=1) ed è poco solubile in acqua. È un vinilogo della sulfanilamide, infatti ha azione molto simile in quanto inibente del DHPS ma spettro molto AICI o Qua e = 0 ristretto che appunto comprende solo il M. leprae. Gli effetti indesiderati sono disturbi gastrointestinali, vertigini, cefalea e neuriti periferiche, l'eliminazione è prevalentemente metabolica con formazione di N-acetil ed N-glucuronil derivati inattivi a carico delle NAT2; anche in questo caso, a seconda della quantità di NAT2 avremo un’emivita che varia dalle 10 alle 50 ore. Il problema principale di questo farmaco è il fatto che le persone malate di lebbra sono spesso estremamente povere e preferiscono vendere il farmaco piuttosto che curarsi, adesso quindi il farmaco viene direttamente iniettato per via intramuscolare sotto forma di acedapsone, una forma ritardo che libera dapsone molto lentamente permettendo una somministrazione ogni due-tre mesi (225mg) per circa tre anni. Farmaci antifungini Le infezioni fungine sono un problema sempre crescente a causa del fatto che non sempre state prese poco în considerazione permettendone la dispersione ed il miglioramento; insieme alle solite infezioni lievi si hanno adesso anche infezioni sistemiche e più gravi che colpiscono zone del corpo abbastanza nascoste dal punto di vista dei farmaci in quanto poco vascolarizzate. La lotta contro questi microrganismi è allo stesso modo difficoltosa in quanto è molto difficile trovare farmaci selettivi contro questo tipo di colture eucariotiche e quindi molto simili a noi. Sono molti i fattori che favoriscono la comparsa di un’infezione fungina, a partire dall'essere immunodepressi fino a terapia di lunga durata, procedure mediche invasive o all’insorgenza di ceppi resistenti. | più comuni agenti fungini patogeni sono: candida albicans o spp, aspergillus, pneumocystis jirovecii e histoplasma capsulatum, mentre i principali bersagli degli antimicotici sono: Parete cellulare = composta di chitina, viene inibita la sintesi; Membrana cellulare = viene inibita la sintesi dell’ergosterolo o le sue funzioni; Citoscheletro = viene inibita l'aggregazione durante la mitosi; Sintesi degli acidi nucleici = viene inibita. I. Macrolidopolieni Gli antifungini macrolidopolienici sono costituiti da un macrolattone di 38 termini con una serie di doppi legami coniugati (4-7) ed una micosammina (zucchero) legatovi. Contengono sia un gruppo carbossilico sul macrociclo che un gruppo amminico sullo zucchero e sono quindi anfoteri Amfotericina B OH (amfotericina B) ed inoltre presentano caratteristiche da tensioattivi, la parte inferiore è apolare mentre la parte superiore è ricca di idrossili. Questi composti hanno azione contro membrane ricche di steroli, soprattutto STEFANO CONTENA 32 2021 ltraconazolo È un composto triazolico strutturalmente simile al chetoconazolo x ma con efficacia maggiore in quanto non presenta effetti dl ve collaterali; per le sue ottime caratteristiche trova largo impiego DS a sia ad uso topico che orale (compresse). NA elO Fluconazolo TE Il fluconazolo è un derivato triazolico fluorurato, presenta un sy rn ampio spettro di azione soprattutto contro candidosi vaginali e nelle infezioni su pazienti immunodepressi; grazie alla sua polarità e alle modifiche è molto meno tossico rispetto agli altri ed inoltre può essere somministrato una volta al giorno sia oralmente che per via parenterale. Ha inoltre un’ottima biodisponibilità e viene eliminato prevalentemente intatto tramite le urine, può essere sintetizzato tramite due tecniche molto rapide ed inoltre è achirale. Il fatto di possedere due triazoli e quindi due azoti N° dovrebbe potenziare l’attività, si è visto invece che solamente uno è attivo; inoltre la sua scarsa solubilità causa il bisogno di utilizzare molta acqua (250ml per ogni somministrazione) e quindi problemi în caso di scarsa funzionalità renale; può essere quindi utilizzato il fosfofluconazolo sotto forma i sale sodico: un profarmaco con una solubilità 40 volte maggiore e che viene rapidamente convertito in fluconazolo dalle fosfatasi dell'organismo. Sono stati sviluppati anche altri prodotti derivati dal fluconazolo ma con spettro e solubilità maggiori quali il voriconazolo, attivo contro molte specie di aspergillus e tutte le specie di candida. ie, OH a OH fe OÙ 9 s 2 En SA ny? o F lay F È a Aa RO TT F Fluconazolo NA Mb lay o o ta Cai * ai NA N + nÉ CN e Ln ni e merito "ail F Fosfluconazolo NaH È È III. Allilamine Le allilamine, di cui capostipite la naftifina, sono composti caratterizzati dalla presenza di due anelli benzenici legati CHa insieme e coniugati ad un’ammina terziaria che fa da ponte ad un sistema m. Hanno uno spettro più ristretto rispetto agli azolici e sono attivi soprattutto contro infezioni da dermatofiti in pelle ed unghie; anche qui il meccanismo di attacco va a colpire la sintesi dell’ergosterolo bloccando l’epossidazione (squalene epossidasi) dello squalene (1° reazione); questo porta al blocco della sintesi e ad un accumulo di tale sostanza che risulta tossica per il microrganismo e lo porta quindi alla morte. La selettività è Nattifina data dal fatto che la squalene epossidasi mana è molto meno affine a tali molecole. STEFANO CONTENA 35 2021 IV. Echinocandine MENTA pH q, a Micafungina Ho CsatizohgOis CastratibiNaOysS Le echinocandine sono composti naturali o semisintetici ad alto peso molecolare costituiti da 6 aa formanti un macrociclo da cui si diparte una catena lipofila responsabile dell’azione antimicotica. Questi sono metaboliti secondari dei funghi e vanno ad inibire la sintesi del B-1,3- D-glucano, molto importante per la parete cellulare, con conseguente deplezione di tale prodotto, questo flusso di materiale causa instabilità osmotica che non viene sopportata dalla membrana (a causa del danneggiamento della parete) e quindi porta a lisi. Questi farmaci, tra cui la caspofungina e la micafungina, sono stabili ed idrosolubili: somministrabili quindi parenteralmente e utilizzati soprattutto contro infezioni invasive da candida e aspergillosi; sono risultate molto attive nei pazienti immunodepressi e anche molto tollerate dando effetti avversi molto lievi quali febbre, cefalea e nausea. V. Flucitosina NH: La flucitosina (5-fluorocitosina) è stato un profarmaco del 5-fluorouracile, F idrolizzato da una citosina deaminasi presente solo nelle cellule fungine e N quindi selettivamente. Adesso non è più utilizzata in quanto poco efficace | contro i funghi e abbastanza tossica (alcuni batteri della flora intestinale riuscivano a liberare 5-FU), inoltre provoca la rapida selezione di ceppi o I resistenti ed era utilizzata in cosomministrazione con amfotericina B; è stato sostituito dal fluconazolo. cet Flucitosina VI. Griseofulvina SCHIO ocz La griseofulvina è un antibiotico naturale strutturalmente molto curioso il quale ha trovato impiego per via orale nel trattamento DÒ () o di micosi superficiali. Il suo meccanismo lo porta ad interferire con la tubulina fungina impedendo la corretta costruzione del H00 o fuso mitotico e risultando quindi în un effetto fungino statico; cal adesso è stato gradualmente sostituito da altri farmaci più Grissofulvina efficaci. Farmaci antiprotozoari Le principali malattie di origine protozoaria sono: la malaria, infezione rara in ambienti non endemici ma difficile da contrastare (contaminazione dagli insetti); amebiasi e tripanosomiasi, infezioni contratte solo în posti endemici, contaminazione dall’acqua; leishmaniosi, infezione comune e trasmissibile dagli animali, soprattutto cani, a causa della puntura di insetti. La malaria è considerata al 4° posto tra le malattie infettive più diffuse, questo è dovuto al fatto che la trasmissione è molto veloce e casuale in quanto mediata dalle zanzare con una mortalità I STEFANO CONTENA 36 2021 elevatissima soprattutto nei bambini <5 anni. Soprattutto a causa dell'aumento demografico e degli spostamenti, i casi di malaria stanno aumentando espandendo i loro confini, contando anche che il riscaldamento globale potrebbe portare zanzare del tipo Anopheles (le uniche în grado di trasmettere la malattia) a migrare e che lo sviluppo di ceppi resistenti rende sempre più necessario lo sviluppo di nuovi farmaci. Tale malattia è causata dai Plasmodium, di cui il peggiore e più diffuso è il P. falciparum, e trasmessi dalle zanzare Anopheles femmine; ogni diverso tipo di protozoo causa un diverso tipo di malattia, si ha quindi malaria: quartana, accessi di febbre ripetuti ogni 4 giorni; terzana benigna, con ricadute di febbre ogni 3 giorni ed infine terzana maligna (quella causata dal falciparum) molto più grave e mortale. Il ciclo di tale patogeno è complesso e si divide in sessuato nell’insetto e asessuato nell'uomo: l'infezione parte dal pizzico della zanzare la quale rilascia il plasmodio sotto forma di sporozoiti; questi raggiungono il fegato diventando schizonti esoeritrocitari o tissulari. Grazie alla loro elevata velocità di replicazione, dopo dieci giorni si originano circa 10000 nuovi parassiti da ogni schizonte i quali vengono chiamati merozoiti; questi vanno quindi a spargersi nel sangue invadendo gli eritrociti (si nutrono di emoglobina) ed iniziando un nuovo ciclo riproduttivo: negli eritrociti, i merozoiti diventano schizonti eritrocitari e si replicano rilasciando circa 20 merozoiti figli che rompono l’eritrocita e si liberano nel sangue infettando altri globuli rossi. È proprio questa lisi (che nel caso del falciparum dura 48 ore) che causa gli accessi di febbre. Durante questo ciclo asessuato però, una piccola parte di merozoîti va a formare gametociti, maschili o femminili, quiescenti nel circolo sanguigno; quando il sangue viene succhiato dalla zanzara i due gametociti sessuati si incontrano ed iniziano il ciclo sessuato (nell’intestino dell’insetto, è il momento în cui avvengono le mutazioni) formando lo zigote e l’ovocisti. Questa si posiziona nel pungiglione dell’insetto il quale è costretto a sputarla nel circolo sanguigno dell'organismo prima di poter assorbire il sangue, ricominciando quindi il ciclo ed infettando un nuovo corpo. ZANZARA ANOPHELES FARMACI SPORONTICIE GAMETQCIDI ovocisii sporozoiti ; schizonti esoeritrocitari sti ssutali N FARMACI SCHIZONTICIDI TISSUTALI FARMACI - SCHIZONTICID 7 UOMO Farmaci antimalarici I farmaci antimalarici possono essere quindi di vario tipo in base alla fase del processo che vanno a colpire: ci sono farmaci schizonticidi agiscono appunto sui schizonti evitando che questi infettino i globuli rossi causando la febbre (il paziente rimane infetto ma guarisce clinicamente); i farmaci sporonticidi vanno a distruggere i sametociti per evitare che il paziente possa STEFANO CONTENA 37 2021 Il. Antimetaboliti Il limite maggiore del plasmodio, e forse l’unico, è l'incapacità di integrare dalla cellula ospite le basi pirimidiniche che quindi è costretto a sintetizzare; è proprio questo deficit che viene sfruttato dai farmaci antimetaboliti per andare a colpire la cellula. Questi interferiscono con il ciclo dell’acido folico impedendo il trasporto di unità monocarboniose, essenziali per la sintesi delle basi nucleiche: questi antifolici sono quindi divisi in due tipi: Antifolici di tipo 1 Includono sulfamidici e solfoni (sulfametossazzolo, dapsone...) si sostituiscono al PABA bloccando la diidrofolato sintetasi, hanno azione blanda e non vengono mai utilizzati da soli. Antifolici di tipo 2 Inibiscono la diidrofolato reduttasi (cicloguanil, pirimetamina...), quindi la formazione dell'acido tetraidrofolico, sostituendosi all’acido diidrofolico; sono utilizzati anche questi in un mix composto da antifolici di entrambi i tipi ma sono comunque più attivi. Il proguanil è un derivato biguanidico attivo contro schizonti e H H H ASTE gametociti ma utilizzato solamente per i secondi in quanto ha un NH ci NH tempo di azione di 2 settimane. Può essere proguanil somministrato insieme all’atovaquone Ho HH È (miscela malarone) in modo da avere ASTRT $ effetto profilattico contro l’infezione del ci NH NH sz o Ò ©! plasmodio, previene l'infezione o proguanil cd comunque ne causa un decorso meno grave. O Questo composto risulta essere un Il I 9 profarmaco del cicloguanil, in vivo infatti atovaquone la catena laterale viene ossidata e ciclizza delta: in una sorta di triazolo emulando una SL pirimidina ed appunto conferendo l’azione antifolica di tipo 2. ta Successivamente a questa scoperta si è andati ad utilizzare prima cicloguanil direttamente il cicloguanil (poco attivo) e poi un suo derivato semisintetico, la pirimetamina: questa possiede un vero anello imidazolico I ed un etile al posto del dimetile (il clorobenzene non può essere cambiato HaNi N NH in quanto indirizza la molecola). Questo composto è un potente inibente I Da della DHFR ed ha azione sia profilattica che soppressiva (sia schizonticida ci che gametocida, utilizzato come tale), è spesso associato con sulfadossina e chinina (Fansidar, economico) per il trattamento di plasmodio resistente. pirimetamina sintesi del proguanil NH HaN=C=NHCN H_RA, ——_e di NZM=N=C=N=CN INaNO; Ag HCl 40 STEFANO CONTENA 2021 sintesi della pirimetamina ci CHICH:COSE quo so = CHCI CH:CN NC-CH o°-CaH5 I N ci Hi INH5 N ha, Nec N Han, _ CI se Î << CHO GaHg CaHs pirimetamina III. Derivati dell’artemisinina Le artemisinine sono lattoni sesquiterpenici derivati dalla pianta Artemisia annua (assenzio); sono attivi contro le due forme maggiori di Plasmodium: falciparum e vivax e la loro azione schizonticida (eritrocitari) garantisce la guarigione clinica. All’interno dell’eritrocita il ponte perossidico della molecola va a reagire con l’EME dando residui radicalici e ROS che uccidono i protozoi infettanti. Questi farmaci danno però elevata recrudescenza (ripresentarsi rapido della malattia) in quanto hanno scarsa emivita, inoltre sono poco solubili e poco biodisponibili oralmente. Sono stati quindi formulati dei derivati semisintetici eterei ed esterei (artemetere, arteetere e sodio artesunato) con proprietà migliori soprattutto in caso di cosomministrazioni, esiste infatti una terapia: (artemisin-based combination therapy) con un’efficacia >90% ed usata quindi come ultima risorsa. Parte di questi farmaci sono però stati rubati e venduti sul mercato nero prima dei test clinici e quindi hanno accelerato gravemente lo sviluppo di farmacoresistenza. IV. Antibiotici Prima dello sviluppo di farmaci adeguati gli antibiotici erano largamente utilizzati per combattere tale malattia; CHy OH N{CHa)a adesso, con la z : z comparsa di ceppi clorochina-resistenti, l’utilizzo di questi composti si è riacceso e due dei composti più utilizzati sono: la dossiciclina dossiciclina, una tetraciclina; e l’azitromicina, un’azalide con proprietà anche migliori. artemisinina sodio artesunato NICHala azitromicina STEFANO CONTENA 41 2021 Farmaci antivirali Combattere i virus, a differenza dei batteri o degli altri patogeni visti finora è quasi impossibile; queste strutture sono infatti parassiti obbligati ed hanno bisogno di una cellula ospite per poter svolgere le funzioni riproduttive, ecco che andare a colpire il virus significa andare a colpire le nostre cellule. La selettività degli antivirali deve essere infatti altissima andando a colpire solo le componenti virali, oppure, solo le cellule contenenti le componenti virali, da qui il basso numero di composti efficaci. La tecnica più utile ed utilizzata contro i virus è il vaccino, il nostro sistema immunitario è infatti molto più bravo e molto più specifico di qualsiasi eventuale farmaco; non sempre però questa profilassi è possibile o attuabile, i rinovirus ad esempio hanno una molteplicità di sierotipi talmente alta che è impossibile trovare un vaccino per ciascuno di essi, allo stesso modo, anche la variabilità del virus, come nel caso dell’HIV, porta a modificazioni talmente rapide da rendere inefficace qualsiasi tentativo. L'aumento degli allevamenti poi porta anche ad un aumento di zoonosi, molti virus possono “accumularsi” negli animali molto ricettivi, come suini e pollame, ed ibridarsi creando strutture più potenti o comunque nuovi sierotipi. ADENOVIRIS i Ciloplasma ADENABIMENTO NUSET, 10 4 RILASCIO PENETRAZIONE DD A u 2) (ae DINA virata — 2) i ssiumanan rr / PERDITA Proteine precoci \ DEL RIVESTIMENTO SU mA NA virale pani @ capside vira L-DINA virale | = Proteina virale î "nel nudleo | Es } G _Ribesomi A, 7" Traslarimanio di proteine a ciel capside al nucleo i CONDENSAZIONE Sintesi di proteine TRASCRIZIONE Net i Sintesi dalla prima capsice) ei ta veni @ Ste gi priva Sintesi di DMA DI," mn SL rmanizioni + ranviizione RITARDATA PRECOCE OA — & sivresi ona — EmANA I farmaci antivirali vanno quindi a colpire le fasi fondamentali del ciclo virale: possono inibire l’adesione; alcuni enzimi virali; la trascrizione; l'integrazione del DNA o la traduzione; interferire con l'assemblaggio oppure impedire il rilascio dei virioni dalla cellula. In generale si hanno quindi farmaci per quei virus, che come detto prima, non possono avere un vaccino: anti- HIV, antierpetici, contro l’epatite virale ed infine farmaci antinfluenzali. STEFANO CONTENA 42 2021 L’efavirenz viene sintetizzato in racemo degli enantiomeri R ed S, solo quello S è attivo e viene separato per derivatizzazione e successiva cristallizazione, la sintesi dei composti di 2° generazione è stata semplificata per eliminare questi problemi. _ . , 2. GN Sintesi dell'etravirina NH CINI SI Howo Me Me So 3 NC Y3 OH M_ _ A ile Br A NG Ne Br NsH ° L ° CN CN ue Ma NH H Me he N! où —_ e N STI So NC N25 NC di Nella terapia anti-AIDS, l’efavirenz, è un buon farmaco: consente un’unica somministrazione (25mg) giornaliera e diminuisce quindi gli effetti collaterali tipici potendo quindi essere somministrato anche în pediatria, può sostituire l’indinavir nella terapia HAART. Nella 2° gen invece l’etravirina è inibitore di moltissimi CYP e quindi da molte interazioni farmaco-farmaco, la somministrazione è di 200mg due volte/die. La rilpivirina invece è substrato del CYP3A4 ma non lo inibisce, è inoltre più potente degli altri non nucleosidici e con una singola somministrazione/die di 25 mg ha anche meno effetti collaterali dell’efavirenz. Questo composto è utilizzato in terapia con emtricitbina e tenofovir (Complera) da assumere una volta al giorno durante i pasti. Ill. Inibitori dell’integrasi È un enzima fondamentale per il ciclo virale in quanto N-N permette di integrare il DNA del virus con quello della Ho i iI fo cellula, di conseguenza la sua inibizione causa un’arresto OH, CH nella replicazione virale. Il capostipide di questa classe è il raltegravir: è somministrato una volta al giorno per OS come sale di potassio, grazie alla sua spiccata efficacia è di seconda scelta in quanto si tende a limitarne l’uso per evitare farmacoresistenza; la sua azione gli permette di chelare il magnesio fondamentale per l’integrasi che viene inibita. IV. Inibitori delle proteasi Blige I LL ; Sono enzimi fondamentali per la maturazione del LO Pa virione in quanto vanno a modificare le proteine < seta strutturali per permettere il distacco della SnteT i struttura, bloccare questo processo porta ad una raltegravir n ch particella virale meno infettiva in quanto non o. i LO ton OL RCA, LT completa. Il sito attivo di questi enzimi è STI & Si costituito da due aspartato che catalizzano e né ipranavie STEFANO CONTENA 45 2021 l’idrolisi dei legami peptidici tra residui di fenilalanina o prolina Y delle proteine strutturali, l’azione di questi farmaci fx 2 4 o (saquinavir, indinavir, ampenavir) è proprio quella di emulare ° il legame peptidico non essendo però idrolizzabili, vanno quindi peptide peptidomimetico a legarsi agli aspartato covalentemente inibendo per inibizione suicida la proteina. In generale tutti i farmaci di questa classe hanno stesso meccanismo e stessa efficacia, le differenze principali sono a livello di farmacocinetica (molto limitata), farmacoresistenza (rapida) e interazioni con gli altri farmaci (molte in quanto sono sia substrati che inibitori dei CYP). Anche questi composti prendono parte alla terapia HAART composta da 2 inibitori nucleosidici (NRTI) ed 1 delle proteasi (PI) oppure 2 NRTI + 1 NNRTI o ancora 2 NNRTI+ 1 PI; grazie a questa terapia l'AIDS è diventata più o meno gestibile consentendo alle persone sieropositive di avere un vita il più possibile normale. Farmaci antierpetici La famiglia degli Herpesvirus comprende vari agenti quali: Herpes simplex 1 e 2; Herpes zoster, Varicella zoster ed altri. Questi sono responsabili di un ampio spettro di malattie comuni per l’uomo e più o meno gravi, i primi sono più comuni ed infettano più comunemente bocca e genitali, il simplex di tipo 1 può inoltre essere latente sedimentandosi nei gangli spinali e ricomparendo in caso di abbassamento delle difese immunitarie, a partire dallo zoster però le malattie iniziano ad aggravarsi fino all’herpesvirus umano 6 e 7 che causano la mononucleosi. Questi virus sono più evoluti e più complessi degli altri, too dh o o sono infatti virus a DNA ed hanno quindi strutture N N 2 è lei iN cirnili Da HN t HN x diverse dagli altri ed ancora più simili alle nostre; i IL A IL farmaci in questo caso vanno a colpire principalmente la HeN N FENT ONT ON DNA polimerasi virale. Il capostipite di questi farmi è 0] HeN 25] l’aciclovir, ma in generale questi composti sono tutti È antimetaboliti che, come nel caso degli inibitori della solai aciclovit valaciclowir RT, sono profarmaci e devono essere attivati tramite fosforilazione, in questa forma vengono scambiati come falsi substrati e portano alla formazione di un DNA errato oppure, a concentrazioni maggiori, andare ad inibire direttamente la DNA polimerasi. La selettività di questo composto è data dal fatto che le cellule infette sono molto meno selettive di quelle sane, vanno quindi ad utilizzare l’aciclovir senza notare che si tratta di un isostere di una piridina (nelle cellule sane questo non viene fosforilato e quindi non si attiva). In sintesi: l’aciclovir entra în tutte le cellule ma solo quelle infette vanno a convertirlo, grazie alla timidina chinasi virale, in monofosfato; a questo punto le chinasi della cellula infetta convertono il monofosfato a trifosfato, il vero farmaco attivo che va ad integrarsi con il DNA virale agendo da chain terminator (o inibendo la DNA polimerasi) e bloccando la replicazione del patogeno. L’aciclovir trova quindi larga applicazione in quanto disponibile sia per OS che topicamente che Sintesi dell’ aciclovir per via o o o sisi a na sla parenterale A Te AID anche se per la 2. EN eta e) CHIOH pay Sy oH sua . ate) bo og somministrazione 3 aciciir per OS è preferibile utilizzare un suo profarmaco, il o o 05 SO Hr valaciclovir - iL —- sulu n sn _ sana pg (aciclovir + " Arca o Ò o . " Ho" CH, 01 valina) più i -HN--SUCH: odi ci cened Mizar \_/ biodisponibile. STEFANO CONTENA 46 2021 Farmaci contro l’epatite virale NH, II ho n to o Look x Y rimanere latente; la B è invece la o adefovir dipivoxil Lo Lon peggiore in quanto può risultare anche L fatale e richiede vari cicli di terapia, o formaldeide N Le epatiti sono patologie sistematiche NH, a fegato specifiche di varia gravità, la A è asensi | Sy N o_on | la più subdola in quanto il virus (HAV) può OP infine la C è la più comune, è un'infezione post-trasfusionale ma che în dr asoniato di generale non causa gravi danni. | farmaci bi n o 0 0 — bl nd o utilizzati sono pochi e non molto ob chinasi \o E soddisfacenti, per l’HCV si utilizza un dI dif dit ©H antierpetico, la ribavirina mentre per adefovir fosfato adefovir l’HBc si utilizza l’adefovir dipivoxil, un profarmaco per OS a cui viene aggiunto un gruppo difosfato dalle adenilato chinasi delle cellule infette e passa quindi a trifosfato attivo; è un antimetabolita. Farmaci antinfluenzali Le infezioni influenzali sono molto variabili, di anno in anno e l’unica vera prassi efficace è la vaccinazione anche se da effettuare ogni anno, questi però non sempre offrono copertura totale e molto spesso impiegano del tempo prima di essere generati, quindi i chemioterapici rappresentano una risorsa non dà poco. Queste infezioni sono portate avanti dai virus della famiglia Orthomyxoviridae i quali si dividono in tre tipi: A, B e C a seconda delle proteine nucleari. Quelli del tipo A sono a loro volta divisi in sottotipi in base alla struttura antigenica delle glicoproteine di membrana: l’emagglutinina (H) e la neuramidasi (N), influenza aviaria = HiMs. Attualmente si hanno due tipi di antinfluenzali: I. Inibitori dei canali ionici M_ Questi canali permettono l’entrata di ioni H* dal citoplasma al HsC NH2 NH. ? capside causandone l’apertura (uncoating), i farmaci bloccanti legano tali proteine quando i virioni sono fuori dalla cellula per impedirne l’entrata ed inoltre legano gli stessi canali sui virioni all’interno della cellula per impedire l’uncoating e quindi la amantadina liberazione del genoma virale. Il capostipite di questa classe è rimantadina l’amantadina, una molecola che andava a “tappare” tali canali, esseno molto lipofila andava a legarsi al SNC con effetti tossici, ora non è più utilizzata come tale ma contro il Parkinson. È stata poi sintetizzata la rimantadina, molto simile all’amantadina ma meno tossica. II. Inibitori delle neuramidasi Questi farmaci: zanamivir (spray nasale) e oseltamivir (profarmaco per OS), hanno il vantaggio di essere attivi su un’ampia gamma di virus influenzali e vanno somministrati entro due giorni dalla comparsa dei sintomi; si ha poi il Chi peramivir (parenterale) molto efficace ed La c0on zanamivie Relenza®) utilizzabile sia per adulti che in pediatria sia în o Lf > cHicona” dh casi leggeri che gravi. La loro struttura li rende î simili all’acido sialico, lo vanno quindi ad ° iui ses, , s acido sialico Hjco” n, 30 emulare inibendo competitivamente l’enzima ì neuraminidasi, inibisce il rilascio dei virioni da Mio GHyCGI HN dentro alla cellula infetta. T laninamivir ottanoato (Inavir®) STEFANO CONTENA 47 2021 III. Antagonisti pirimidinici Sono antimetaboliti nucleosidici con struttura pirimidinica i quali subiscono bioattivazione in vivo, sono infatti profarmaci fosforilabili. Il capostipite è il | 5FU, 5-fluorouracile, questo in vivo viene convertito in 3 forme attive: wo e 5-fluoro-2-desossiuridina monofosfato: mima la deossiuridina monofosfato inibendo il TS; * 5-fluoro-2-desossiuridina trifosfato: viene incorporato nel DNA 5-FIU alterando la sequenza; e 5-fluorouridina: allo stesso modo, viene integrata nell’RNA alterando la sequenza. L’inibizione della TS (timidino sintetasi) avviene grazie al fluoro in 5, quando l’enzima lega la molecola per aggiungervi il gruppo metilico, scambiandola per dUMP, il gruppo alogeno da una reazione di eliminazione con la serina del sito attivo causando un legame covalente con il residuo catalitico e inibendo irreversibilmente l'enzima. H To TL T Cd. | Tre Ar HN— Ai OH a , 2 (A To) K o 49 x HM HM Hi A A A | of N sEnzima o N of HS— Enzima | | | n—_& Desossiribosio & Desossiribosio ® Desossiribosio (E) 7 X=F; Meccanismo di reazione bloccato ® fosfato i diTMF + FH, Nonostante la sua eccezionale zione multipla non è un farmaco da prendere alla leggera, l’emivita è di 15 minuti e quindi la somministrazione, parenterale, deve essere lenta (per OS da forti problemi gastrici) e in cosomministrazione con la leucovorina, una sostanza che stabilizza la forma attiva del farmaco. Gli effetti, che vanno da persona a persona, possono risultare anche molto gravi (oltre ai tipici danni): vomito, diarrea e nausea continui che vanno avanti per tutto il tempo della terapia la quale è composta da cicli di 1 settimana, certe volte lo stato d'animo del paziente è così turbato da avere sintomi avversi già prima del trattamento che possono spingerlo all'annullamento della terapia. Questo farmaco è infine utilizzato contro i tumori solidi del tratto gastrointestinale, della mammella e dell’utero. In generale tutti gli antimetaboliti hanno tossicità sulle cellule che, come quelle tumorali, hanno un turn-over molto alto A causa di queste razioni avverse sono stati studiati dei derivati desossiribonucleotidici quali: citarabina, gemcitabina e capecitabina, questi vengono convertiti în vivo nei corrispondenti trifosfati, tranne la capecitabina che è direttamente convertita in 5-FU. NH, La citarabina (Ara-C) è molto importante nel trattamento della leucemia mieloide acuta, viene somministrato per via endovenosa ma, sotto forma di ua citarabina ottilfosfato (profarmaco e forma ritardo), può essere anche assunto CR per OS; i maggiori effetti tossici si manifestano a carico del tratto gastroenterico ed inoltre è un forte mielosopressore (soppressione del midollo osseo). Grarabina n) STEFANO CONTENA 50 2021 La gemcitabina ha azione genotossica causata dai rispettivi di e tri fosfati che NH5 porta all’inibizione della sintesi del DNA; il difosfato inibisce la NDPR mentre îl SN trifosfato viene incorporata nella sequenza genomica al posto della citosina (la / È cui concentrazione viene diminuita dall’inibizione della NDPR), questo Ho: o composto è infatti un terminatore di catena fittizio, dopo di lui può essere F aggiunto un solo nucleoside prima che la sequenza si blocchi e successivamente a tale legame il frammento non può essere rimosso (non può essere riparato); è HO F risultata infine anche più attiva del 5-FU contro il cancro al pancreas. Gemcitabina (8) o La capecitabina è una fluoro-pirimidina legata ad un carbammato e somministrabile oralmente; la i i nm ; la presenza del fluoro e il legame con il carbammato al posto del ribosio, la rendono un perfetto mascheramento Î ©N per il 5-FU che viene liberato una volta entrata nell'organismo. L’ottimo no assorbimento orale, con il graduale rilascio di 5-FU (rilasciato Hi o, selettivamente con la diminuzione di concentrazione) che viene va via convertito in nucleoside attivo rendono la capecitabina non solo più nò ba efficace dell’effettivo farmaco ma anche più gradita ai pazienti, l’utilizzo Capocitabina (8) è uguale a quello del 5-FU a trova maggiore applicazione contro cancro mammario e del colon-retto. IV. Antagonisti purinici s ; ; cri cri sirdì SX y S Questi sono antimetaboliti molto efficaci e quindi A Ni HN N moto utili (mercaptopurina e tioguanina), potrebbero HaNON _H L [> essere somministrati per OS, ma a causa della loro Tioguanina (13) scarsa biodisponibilità è preferibile utilizzare la via parenterale e Mercaptopurina (12) Comunque sempre în cosomministrazione con altri farmaci. L'efficacia è data dal fatto che le molecole hanno già azione bloccante prima di essere attive, la loro attivazione a trifosfati è infatti più lenta rispetto ai pirimidinici, questo causa un accumulo di purine monofosfato nelle cellule infette con conseguente sovraccarico di basi puriniche interpretato dalla NH; cellula come un segnale di CT sx \ MOL; N 23 stop della sintesi. Attivate Ad n ai ? «CY $ a invece, sotto forma di HO NN trifosfato, vanno ad integrarsi nono Q, o, Ho q, nel DNA: un esempio è la on e OH OH OH OH cladibrina: questa viene convertita in trifosfato e Fiudarabina fosfato (14) Ctadribina (15) i lena) Ciotarabina (17) successivamente, grazie al sostituente alogeno causa ingombro nella sequenza e quindi errori nella trascrizione (inoltre il Cl la protegge dalla deaminazione). La fludarabina invece va ad inibire la NDPR, avendo stereochimica invertita infatti (gli idrossili non sono in sin) l'enzima non riesce ad ossidarlo a deossinucleotide. La pentostatina è invece un composto naturale isolato da una coltura di streptomyces antibioticus, ha azione talmente forte che la sua Ki (conc. inibente) è dell’ordine forma Enzima del picomolare; è attiva Base: =y 6, contro l’ADA in quanto ne Hro-! ul emula lo stato di NHa g (n e transizione con un’affinità 107 volte maggiore rispetto al substrato (favorisce gli altri farmaci che non vengono disattivati dalla deaminazione). cain 0 Sy rta SR HO. STEFANO CONTENA 51 2021 La clofarabina è un antimetabolita recente utilizzato per endovena in pazienti pediatrici (1-21) affetti da leucemia recidiva o refrattaria. La presenza del fluoro in 2 sullo zucchero ne inibisce la rottura per metabolismo e gli garantisce una maggiore emivita (>24 ore); viene attivata come trifosfato ed è attiva sia contro la NDPR che contro la DNA polimerasi. V. Farmaci ad elevata reattività chimica ci c® Questi sono un gruppo di composti molto reattivi che Fanali MCH, legano covalentemente i centri nucleofili presenti nei SE una Chi materiali biologici danneggiandoli, sono quindi molto ‘mi o tossici. Delle mostarde azotate; il primo di questo sematra aciricire gruppo è la mecloretamina (o clormetina) e successivamente nitromin, melfalan, ciclofosfamide ed altri più complessi. in generale il meccanismo è E ù sempre lo stesso, questi composti sono agenti Pe, ge alchilanti che, in vivo, si attivano molto rapidamente, l’azoto spiazza una molecola di cloro formando un 109001 _ CHX 0l ciclo a tre termini molto carico (ione aziridinio) che n prevalentemente va a legare insieme le due eliche di DNA, all'altezza dell’azoto în 7 O G della guanina; a questo danneggiamento corrisponde una depurinazione \IT delle basi che, e ripetuta, porta alla rottura della catena. L’idea della Ha” clormetina deriva dai gas tossici utilizzati nella prima guerra mondiale bt (il metile era sostituito da un S molto più aggressivo) ed infatti la nitromin selettività pressoché nulla di questi composti ha portato allo studio di altre molecole SO clormetina era somministrata per via parenterale in quanto per OS distruggeva le proteine della bocca e comunque, causava vescicolazione nella zona di somministrazione) più precise e più lente ad a attivarsi, un esempio è il nitromin (profarmaco della clormetina) e il melfalan, anch’esso un profarmaco aromatico che emula la fenilalanina e quindi riesce ad accumularsi selettivamente nelle cellule tumorali, è meno melfalan reattiva e quindi meno tossica, usata con successo nel trattamento post chirurgico del cancro alla mammella e somministrabile anche per OS. Sì puocone OH © CH:0C0NH; Hal Hall Dalle mostarde azotate si passa alle N aziridine di cui fanno parte la Haî HD N NH tiotepa, il più importante, che lega il OH C7 della guanina e la mitomicina C, naturale, che nell’organismo viene ridotta a diidrochinone e, successivamente all'apertura dell’anello aziridinico lega i siti nucleofili della stessa o di due basi 0 ® Hol Ho Ha Hat |. ona del DNA, preferibilmente di C e G. br DNA Ho Ni Ha 7 OH Na N NHL \ [nep- mitomicina € vii STEFANO CONTENA 52 2021 possono utilizzare analoghi del testosterone o derivati non steroidei che vanno a bloccare competitivamente il sito di legame o attaccano il Fe del gruppo EME del CYP disattivandolo; alcuni di questi farmaci sono il fadrazolo, il letrazolo e l’exemestano; di questi solo l’exemestano agisce per competizione (gli altri legano il ferro) ma comunque la reazione endocrina è minima, è un inibitore suicida in quanto si fa catalizzare dall’aromatasi ma essendo un accettore di Michael genera risonanza e lega covalentemente l’enzima. IX. Enzimi Di questa classe, il più studiato è l’L-asparaginasi, questo farmaco va a degradare la L- asparagina in acido aspartico ed ammoniaca; le cellule tumorali non hanno la capacità di sintetizzare tale amminoacido (a differenza di quelle sane) e quindi entrano in apoptosi. Farmaci antitumorali di nuova generazione I. Cis-platino Il cis-platino è uno dei farmaci più recenti e forse il più utilizzato; questo composto agisce a livello del DNA causando alterazioni ed impedendone la riparazione. Può essere utilizzato da solo o, più spesso, in associazione (con oncostatici) e risulta attivo contro vari tipi di cancro: polmonare, dello stomaco, delle ovaie ecc. La molecola è costituita da un atomo centrale di Pt complessato con due clori e due molecole di ammoniaca, la sua selettività deriva dal fatto che le cellule tumorali hanno una concentrazione inferiore di ioni cloro e quindi il composto viene internalizzato più facilmente in queste e attivato: a causa della bassa concentrazione dello ione la molecola idrolizza rilasciando i due alogeni e formando due cariche sul platino molto reattive che prima vengono tamponate da delle molecole di acqua e poi agiscono da agente metallante contro il DNA che viene legato covalentemente. Il legame avviene nelle unità adiacenti di guanina nella stessa ansa o tra i due strand, il risultato è comunque lo svolgimento dell’elica e l’inibizione della trascrizione. CI NH H,O Hy30.__NH, | HO. NH, | 2} DNA DNA. _NHg Pil — a Pi + pt — a Pii cI NHa ci NHy NHa H;0 NHa DNA Il. Derivati della camptotecina L’irinotecan e il topotecan sono inibitori della topoisomerasi-l deputata al mantenimento della struttura del DNA durante i processi metabolici di trascrizione e mitosi. L’irinotecan è un profarmaco (in vivo subisce idrolisi del carbammato) utilizzato per il trattamento del cancro colon- rettale (provoca gravi forme di diarrea); il topotecan invece è in forma attiva ed utilizzato nel carcinoma ovarico e polmonare ma può provocare neuropatia. III. Chemioterapici di sintesi Sono una famiglia di composti piccoli ed organici originate dalla sintesi e scoperte per screening; queste sono costruite ad-hoc e quindi hanno una citotossicità bassa in quanto molto selettivi. Sono attivi contro le chinasi tumorali (tirosina, serina e treonina chinasi) in quanto legano il sito di legame per l’ATP impedendone la funzione; inibendo questi composti bloccano vari metabolismi quali l’angiogenesi e la proliferazione delle cellule. Sono generalmente ben tollerati e ) somministrabili per OS, l’unico problema è che sono substrati dei N CYP3A4 e quindi danno interazioni con altri farmaci. Questi composti n possono essere: di tipo I, se vanno a mimare L’ATP spiazzandolo dal Imagini Lipscgieati erre sito attivo dell'enzima; quelli di tipo Il invece bloccano l’enzima nello e leucemia misicide cronica. stato inattivo e non hanno bisogno di legare il sito attivo. STEFANO CONTENA 2021 In generale hanno azione molto ampia e possono quindi essere utilizzati contro tutti i tipi di tumori ma hanno tutti un bersaglio più specifico. Nel caso dell’imatinib, utilizzato soprattutto contro i tumori del tratto gastroesofageo e contro la leucemia mieloide, è stato modificato più volte partendo da una piccola molecola inattiva fino al farmaco, una mossa ingegnosa è stata l’aggiunta del metile al carbonile, l'ingombro di questo gruppo fa infatti da bloccante conformazionale bloccando la molecola nella sua conformazione più attiva. Sviluppo dell'imatinib N An _h “= n_R H {UT Y = N N LA HN__.0 F I In i bloccante contorrazionale 2N A n_ù T i O aN CÌ Cn Iv CGP 59716 sere (Cso 54M) (ICso 0.1 20M) gruppo basico ig) mo N imatinib Sintesi dell’ imatinib MAr “o dA Oro og È Imatinib F Quero STEFANO CONTENA 56 2021 cn Farmaci del tratto gastroenterico Le malattie gastrointestinali, oltre ad essere molto varie, sono molto comuni e possono sfociare in prognosi anche gravi. In genere per patologie del tratto gastroenterico si intendono tutte quelle che colpiscono esofago, stomaco, intestino e fegato alcune delle quali sono: malattie da reflusso, infezioni da Helicobacter, ulcere ed infiammazioni croniche. Noi prenderemo in considerazione sono le patologie più comuni: * Patologie legate all’acidità = l'acidità è fondamentale per il nostro stomaco în quanto ne permette la funzione e non è un problema in quanto, grazie al muco, l’organo è protetto. Eventuali irregolarità al muco o alterazioni nella secrezione della gastrina possono provocare indebolimento di questa protezione con conseguente gastrite (infiammazione della mucosa) che può portare ad ulcera che può essere gastrica (iperacidità), duodenale (ipersecrezione) o esofagea (reflusso cronico). e Nauseae vomito = la nausea non è una patologia vera e propria ma può fare da campanello di allarme per molte altre malattie dell'organismo quali: tumori, commozione cerebrale, intossicazione alimentare ecc. il vomito, allo stesso modo, può avere molte cause, spesso anche neurologiche, e altre volte invece non + altro che la risoluzione della nausea. e Costipazione e stipsi = la costipazione è la difficoltà di liberare l'intestino dalle feci, spesso causata da un’eccessiva secchezza delle feci a causa del consumo di poca acqua, facilmente trattabile con una maggiore assunzione di fibre; la stipsi è l’aggravamento della costipazione e può essere risolta grazie ai lassativi. e Diarrea = la diarrea è l’inverso della stipsi, spesso è provocata da infezioni intestinali ma anche dall'assunzione di farmaci e da altre patologie quali celiachia, infiammazione intestinale ecc. Molto spesso è impossibile dichiarare con certezza la causa scatenante di questi disturbi, altre volte invece se ne conosce il motivo e si preferisce prevenire i sintomi somministrando antiacidi o gastroprotettori, come prima di una terapia/operazione o in concomitanza con alcuni farmaci. I. Farmaci impiegati nell’ipersecrezione gastrica Farmaci antiacidi | farmaci antiacidi sono composti ad azione palliativa, vanno quindi a neutralizzare l’iperacidità (HCl) senza bloccarla, una volta terminata l’assunzione infatti (se la malattia non si è risolta) portano ad una ricomparsa degli effetti che a volte può essere anche peggiore (ritorno acido). In generale sono sostanze basiche che infatti possono portare ad alcalosi sistemica in quanto alzano il pH ematico, alcuni vanno a liberale grandi quantità di CO. (NaHCO:) causando gonfiore di stomaco, molto pericoloso in caso di ulcera; in sintesi è sconsigliata l'assunzione di grandi quantità di queste sostanze soprattutto se di uso continuativo. Gli antiacidi sistemici. NaHCO; e CaC03, sono quelli più pericolosi in quanto venduti senza dosaggio e che appunto possono provocare alcalosi sistemica e produzione di CO; i composti non sistemici invece sono più sicuri in quanto sono dosati (non vengono assunti eccessivamente per errore) e non creano anidride carbonica, in quanto idrossidi di Mg, Bi e Al; l’unico problema è che non vengono assorbiti a livello intestinale causando diarrea nel caso del Mg (richiama acqua) e stipsi nel caso dell’Al, generalmente infatti questi due sali vengono | | | venduti in miscela. Di questa classe fa parte . . a . anche il Maalox il quale contiene un particolare Si Si. Si + Sid, il ei ; » sat e le composto, il simeticone (polimetilsilossano), che 1 DO | o va ad assorbire tutti i gas che si producono n evitando il rigonfiamento dello stomaco (agente antischiuma). STEFANO CONTENA 57 2021 Inibitori della pompa protonica (IPP) { Come detto prima, la secrezione dell’acido gastrico a livello F Aprditeil dello stomaco è regolata dalle pompe H'/K* ATPasi e Ò NySsg } solfini mediata da istamina, gastrina e acetilcolina; bloccando reco OL queste pompe direttamente, al contrario di come si fa nel caso degli H, antagonisti, si va ad inibire completamente la timoprazolo secrezione di acido con un’azione molto potente (solo negli animali per ora si è visto che può provocare ipergastrinemia e iperplasia nelle cellule del fondale gastrico). Gli IPP sono inibitori suicidi molto potenti, formano ponti disolfuro con due aa critici dell’enzima che ne causano l’inibizione, la Cys820 e la Cys824. Questi amminoacidi sono circondati da altri residui anioni e, essendo i farmaci prevalentemente cationici, permettono di tenere ferma la molecola in modo che possa legare la cisteina bersaglio con maggiore affinità. Il primo di questi composti ne rappresenta anche la struttura minima, il timoprazolo il quale contiene un (permette il legame ai residui anionici), un gruppo (non ha un vero doppio legame, è una struttura tetraedrica) ed infine un ne Il loro lungo tempo di azione è dato dal fatto che le cellule devono andare a ricostruire le pompe disattivate da questo metodo; questi composti infatti vengono protonati dal pH acido a livello della piridina, attivandosi e formando un gruppo SOH e poi una specie carica che permette allo zolfo della molecola di legare la cisteina enzimatica. Me0 Me Me0 Me M Me, Me. Mi u s 3 ” H 7 H " Ha 0° ou Meo! "a Meg ai Meo! "A Meo! "H Omeprazolo Forma protonata atlivata Intermedio spiro labile /n0 Mel MeD MeO TRO Me. Me. Me 7 Enz-SH 4 “F° "a nia ce dg di, CH Feo cHo HA CH; Len A /00Ha TY DC CL Na xy I a IN N85 LP N. Ss. sf fo Foto 0 ola Lo las F gni omeprazolo lansoprazolo pantoprazalo Questi composti non possono arrivare nello stomaco, l’acido presente andrebbe a farli attivare e a farli reagire non selettivamente contro proteine a caso, quali quelle dell’epitelio gastrico. L’assunzione avviene quindi tramite compresse gastroresistenti che liberano il farmaco solo una volta arrivato nell’intestino dove quindi viene assorbito dal sangue e si propaga a livello sistemico, da qui arriva fino alle cellule parietali gastriche dove, trovando l’ambiente acido, si STEFANO CONTENA 60 2021 attiva e agisce bloccando la pompa attiva selettivamente. L’escrezione di queste molecole è prevalentemente metabolica, sono infatti substrato dei citocromi, i quali ossidano il solfossido a solfone inattivo, queste reazioni avvengono maggiormente per un enantiomero a discapito dell’altro, nel caso del l’omeprazolo, questo è somministrato come S isomero puro in quanto meno metabolizzato dell’R. Generalmente vengono prescritte due dosi giornaliere: una al mattino a stomaco vuoto (quando la maggioranza delle pompe sono attive), mentre la seconda prima di cena, sempre a stomaco vuoto, in modo da emulare il più possibile la situazione della mattina e dare copertura per tutta la notte. | tempi di somministrazione sono molto importanti perché il farmaco colpisce solamente le pompe attive e bisogna sfruttare i momenti di massima per avere il miglior effetto possibile che, sempre per questo motivo, non è mai del 100% (da evitare in quanto causerebbe lo stop dell’assorbimento sia di nutrienti che di farmaci. Tutti i farmaci di questa classe sono egualmente efficaci e l’unica cosa a cambiare è il prezzo; sono utilizzati in terapia insieme ad altri composti oppure da soli come forma di protezione in caso di terapie pesanti o a lungo termine. sintesi dell'omeprazolo OCH3 OH; SIGH, 'eS CH (c4,C0},0 TT Na0H lia CHa “N CHI reazione di NÎ O EH Spf AH À Poloncwski à a | SOC, e, 004, (XY MHz GHa TY SH sog Ho NH, Ho SNO Sei — Ma0H OGHa Dx 0, OCHy H;C_ x LL Hi _A__0H, O LA N = ci N° No-S=o [MCPBA] N38 "NH NH d è % CA N À À cH 0 CH. omeprazolo Di questa classe fanno anche parte gli inibitori competitivi del K°, questi dovrebbero andare ad inibire lo scambio di protoni effettuato dalla pompa per l’intera giornata. Essendo ancora sotto studio, l’effettiva azione è ancora da stabilire ma si pensa che causerebbero gravi stress all’organismo; un esempio è il soraprazan. STEFANO CONTENA 61 2021 Il. Farmaci gastroprotettori Sotto questa classe troviamo vari gruppi di farmaci: Antimuscarinici Essendo l’acidità gastrica stimolata anche dall’acetilcolina, questi farmaci, soprattutto antimuscarinici Mi come la pirenzepina e la telenzepina, sono stati molto utilizzati nell’ulcera peptica. Attualmente sono superati dagli H2 inibitori e dagli IPP. Analoghi della prostaglandina E1 o ' Sono composti ce non hanno un’azione contro la secrezione i neo #F gastrica ma vanno invece ad emulare le prostaglandine stimolando IT QD la formazione di muco, sono quindi utilizzati in caso di ulcera, Ho 0 soprattutto se refrattaria agli H. antagonisti e per proteggere lo OH stomaco dall’azione dei FANS (enprostil). enprostil Derivati a struttura terpenoide CHa CHa CHa o CHi CHi Questi farmaci hanno struttura terpenoide nuoro rai, ma non sono veri e propri multipli gefarnato dell’isoprene, sono infatti si origine naturale ma prodotti sinteticamente. Il capostipite è il sefarnato (geranil-farnesil-acetato) che, come gli altri, stimola la produzione e la secrezione di sostanze importanti per il muco come mucopolisaccaridi solfatati o glicoproteine della mucosa. Complessi di AL(0H3) con zuccheri solfatati Questi composti, come il sucralfato, emulano l’azione di complessi già presenti nel muco, possono quindi essere aggiunti esternamente per OS andando con azione gastro protettiva diretta. III. Farmaci antibatterici A = SOSIAIIONI:] L’Helicobacter pylori è un batterio gram- che vive nel muco dello stomaco creandosi un’ambiente ideale e tamponando l’acido presente grazie a vari enzimi i quali secernono ammoniaca ed altre proteasi che riducono la viscosità del muco indebolendolo. Questa azione causa sia un danno diretto sul muco che indiretto a causa della risposta immunitaria sviluppata, effetti a cui sono particolarmente sensibili i pazienti immunodepressi i quali presentano maggiore probabilità di sviluppare ulcere. Questo batterio in generale rappresenta un commensale per le persone sane ma, in caso di ulcera ne aggrava i sintomi e, a meno che l’infezione non venga eradicata, causa ricadute anche gravi; il trattamento è quindi eseguito con una terapia prima triplice poi quadruplice: e Terapia triplice (7 giorni) = IPP + claritromicina e amoxicillina (o metronidazolo). e Terapia quadruplice (7-10 giorni) = IPP+ bismuto subcitrato + metronidazolo ed una tetraciclina. IV. Farmaci antiemetici Questi farmaci sono utilizzati, oltre che per le solite ragioni (nausea per cinetosi), soprattutto con la nausea o il vomito indotti dalle terapie e dai chemioterapici (CINV), questa è causata dalla stimolazione della (CTZ), una parte del SNC ricca di recettori colinergici per varie molecole. | farmaci antiemetici vanno quindi a colpire tale zona inibendone la stimolazione grazie a vari meccanismi. I STEFANO CONTENA 62 2021 Altri farmaci antiemetici Svariati farmaci antimuscarinici Hi antagonisti sono capaci di attraversare la barriera ematoencefalica, come Ho l’atropina e la prometazina, e trovano quindi impiego Da L soprattutto nel vomito indotto da cinetosi e nell’emesi f T TT gravidica. we atropina prometazina | farmaci antagonisti della dopamina (D. antagonisti), come il domperidone e la metoclopramide. Il domperidone è utile contro emesi post-operatoria, contro il vomito pediatrico e nella nausea che insorge nei malati di Alzheimer a seguito del trattamento con L- DOPA. La metoclopramide invece o x mm , y è un farmaco più complesso în x x i cHo 0 Hi, N) NONH quanto: a basse concentrazioni yr—_N_ Ha — pi le ha azione D. e CTZ antagonista L San & {l mentre a concentrazioni superiori Ad A x . . SA o CI è attivo come antagonista 5-HT3a H livello intestinale; l’utilizzo è “domperidone comunque lo stesso del domperidone. sintesi della metoclopramide COOH COOCHz COOCHy COOCH4 Y i CH3OH “O ago MO (CH30)z503 o Hi Sn x SC NH; NH3 NHCOCHz NHCOCH3 COOCHy 3% HyC0. CH, Wp Hoci X i f 1. AcOH, +PrOH ner NH —- + SSN Ha 2. NaOH n NHCOCHz metoclopramide Perfino alcune benzodiazepine, come HaC @ il diazepam, sono efficaci nel ridurre CH N_ il CINV e prevenire vomito anticipato, A OH #7 | probabilmente per le loro capacità L ] aH o ansiolitiche e sedative. In generale, = ci e = N i . g si H | altri composti stupefacenti quali il H.C- a A a A°-tetraidrocannabinolo, il principio dc o " CHa ii attivo della cannabis, sono utilizzate È . Al grazie alla loro azione A°-THC (racemico) psicostimolante per indurre la fame dronabino! (isopio levoglro) diazepam in soggetti malati di AIDS. Per completezza, ci sono anche farmaci emetici e che quindi vanno ad indurre nausea e vomito, usati nel passato con lo scopo di svuotare lo stomaco dopo l’ingestione da parte del paziente di veleni o altri composti tossici e sostituiti dalla più efficace lavanda gastrica. STEFANO CONTENA 65 2021 V. Farmaci lassativi In generale si dividono in diverse categorie: Formanti massa Sono sostanze di origine vegetale che non vengono assorbite dall’intestino né digerite, sono capaci quindi di rigonfiarsi a contatto con acqua e ioni accrescendo il loro volume e stimolando la peristalsi. un esempio di questi composti è la metilcellulosa, l’agar-agar, o in generale tutte le fibre vegetali. Emollienti fecali CHi Sono sostanze, in genere tensioattive anioniche, che Le ( 7 ; . 7 1 ae AT vanno ad emulsionare con l’acqua il contenuto delle feci A 3 T facilitandone il transito e diminuendone la consistenza. HsC Un esempio sono la paraffina liquida e il docusato sodico. Te Lassativi osmotici o ie Sono zuccheri (lattulosio), polialcoli (mannitolo e sorbitolo), polimeri (PEG) e lassativi salini (idrossido o solfato di magnesio), che non vengono assorbiti docusato sodico diottilsoltosuccinato sodico Menta significativamente dall’intestino e richiamano acqua per osmosi nel lume Do -_on dell'organo, permettono quindi di fluidificare le feci ma alterano l’equilibrio no LA G idrosalino e devono essere utilizzati con attenzione soprattutto in caso di di cardiopatie o problemi renali. Lassativi stimolanti (o irritanti) Non hanno azione meccanica ma vanno invece a stimolare le OH 9000H, terminazioni nervose dell'organismo Li 9 aumentando la peristalsi e inibendo il L ) ne OH O oH riassorbimento di acqua nel colon; vw ria A A A possono quindi provocare alterazioni Rit = DU I DI CL Ta voi elettrolitiche e crampi, con dolori Ra T a vel ne OCOCH, T addominali ed altri problemi gravi in ea bisacodile _ base alla dose assunta. Questi in "gruppo lassativo” Dulcotax fera generale possono essere sia naturali (derivati antrachinonici come la reina) che sintetici (bisacodile), questi ultimi condividono una struttura basilare detta “gruppo lassativo”. sintesi del bisacodile OH N__CHO Ò H.50x Ò AG30 a 2 | T + vr 1. CISO3H, Py 2, NaOH oso,Na 3 ” Ma "% ! PF TO ‘0SO;Na sodio picosolfato STEFANO CONTENA 66 2021